Риск повторного инсульта у пациентов, выживших после первого события или перенесших транзиторную ишемическую атаку (ТИА), находится на уровне 5-15% в год, причем самый высокий риск отмечается в ближайший период после острого события [1, 2]. Снижение артериального давления (АД), уровня холестерина и отказ от курения уменьшают риск повторных сосудистых событий. Антитромбоцитарные препараты [3] и антикоагулянты [4] уменьшают вероятность инсульта у пациентов с высоким риском, перенесших инсульт или страдающих мерцательной аритмией.
Аспирин (ацетилсалициловая кислота, АСК) и дипиридамол (ДП), действуя различными путями, подавляют агрегацию тромбоцитов, демонстрируя в комбинации более высокую эффективность, чем монотерапия каждым из препаратов. Ранние небольшие исследования с дипиридамолом немедленного высвобождения были непоказательны. Позже исследования ESPS-2 (European Stroke Prevention Study) и ESPRIТ (European/Australian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia) показали, что комбинация АСК и дипиридамола модифицированного высвобождения (ДП-МВ) более эффективна, чем только АСК, в предупреждении повторного инсульта без значимого увеличения риска кровотечения [8, 9].
Клопидогрель – тиенопиридиновый препарат, селективно и необратимо ингибирует связывание аденозиндифосфата с его тромбоцитарным рецептором. В исследовании CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events) клопидогрель был несколько более эффективен, чем АСК (8,7%; 95% доверительный интервал 0,3-16,5) у пациентов с инсультом, инфарктом миокарда (ИМ) или патологией периферических артерий, в том числе в подгруппе пациентов только с инсультом (снижение относительного риска комбинированного события на 7,8%; 95% ДИ – 5,7-18,7) [10]. При назначении комбинации клопидогреля с АСК у симптомных и асимптомных пациентов и высоким сосудистым риском в исследовании MATCH (Management of Atherosclerosis with Clopidogrel in High-Risk Patients with Recent Transient Ischemic Attack or Ischemic Stroke) и исследовании Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance было выявлено лишь незначительное дополнительное преимущество по сравнению с монотерапией клопидогрелем или АСК при одновременном увеличении риска кровотечения [11, 12]. Непрямое сравнение эффектов клопидогреля во вторичной профилактике инсульта (CAPRIE) с фиксированной комбинацией АСК и ДП-МВ (ESPS-2) позволяет говорить о преимуществах последней [13]. Тем не менее, для получения достоверной оценки эффективности этих двух режимов терапии в профилактике инсульта необходимо проведение прямого сравнительного исследования.
Комбинация АСК и ДП-МВ зарегистрирована во многих странах мира для вторичной профилактики ишемического инсульта. Клопидогрель в ряде стран утвержден для применения с целью снижения комбинированной частоты событий, включающих повторный ишемический инсульт или ИМ, а также сосудистую смерть, у пациентов с недавно перенесенным ИМ, инсультом или с патологией периферических артерий. В то время как клопидогрель не показал специфического снижения риска повторного инсульта у пациентов, перенесших инсульт, препарат широко применяется при данных показаниях. Следовательно, прямое сравнение утвержденных режимов терапии в определенной популяции пациентов, имеющих четкие показания, можно провести в группе больных с анамнезом ишемического инсульта, особое внимание уделив предупреждению повторного инсульта. Проведение такого исследования обосновано, так как было доказано, что пациенты с инсультом имеют наибольший риск развития именно инсульта, а не ИМ или другого сосудистого события [14].
Результаты недавних исследований показали, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) могут снижать частоту сосудистых событий через механизмы, не зависящие от снижения артериального давления [15-17]. По другим данным, эти два класса препаратов могут демонстрировать аддитивный эффект, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью. Несмотря на многообещающие результаты исследований двух ингибиторов АПФ [15, 16] и двух БРА [17, 18], эти классы препаратов используют меньше половины пациентов, которые перенесли цереброваскулярное событие. Роль БРА в дополнение к обычному лечению, которое может включать другие антигипертензивные препараты, в том числе ингибиторы АПФ, и антитромбоцитарную терапию, остается не ясной.
Чтобы ответить на эти два важных вопроса относительно предупреждения повторного инсульта, было спланировано исследование PRoFESS (The Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes Trial)

Дизайн исследования

Лечение и конечные точки
Исследование PRoFESS использует факториальный дизайн 2х2 (рис.), который позволяет сравнить фиксированную комбинацию низкой дозы АСК (аспирин 25 мг) и дипиридамола модифицированного высвобождения (ДП-МВ 200 мг) 2 раза в день с клопидогрелем 75 мг 1 раз в день, а также телмисартан 80 мг в день с плацебо у пациентов с недавно перенесенным ишемическим инсультом. Изначально исследование было спланировано для сравнения терапии клопидогрелем + АСК и комбинации ДП-МВ + АСК; после того, как стали доступны результаты исследования MATCH (на этот момент было включено 1920 пациентов), дизайн PRoFESS изменили. Исследование MATCH показало, что добавление АСК к клопидогрелю у пациентов с ТИА или легким инсультом имеет лишь незначительные преимущества, но при этом повышает риск кровотечения [11]. Основной конечной точкой обеих ветвей исследования PRoFESS является повторный инсульт любого типа. Важнейшей вторичной конечной точкой принята комбинация сосудистых событий (инсульт, ИМ или смерть сосудистого генеза).

Критерии включения
Пациенты любого пола в возрасте не менее 55 лет, перенесшие ишемический инсульт в пределах 90 дней до включения в исследование; а также пациенты в возрасте 50-54 лет и/или перенесшие ишемический инсульт в пределах 90-120 дней до включения в исследование при условии наличия двух из следующих дополнительных факторов риска:
– сахарный диабет;
– гипертензия;
– курение на момент ишемического инсульта;
– ожирение (ИМТ > 30);
– сосудистая патология в анамнезе (инсульт, ИМ или патология периферических артерий);
– поражение органов-мишеней (ретинопатия, гипертрофия левого желудочка или микроальбуминурия);
– гиперлипидемия.
Инсульт определяется как новый фокальный неврологический дефицит сосудистого происхождения, продолжающийся более 24 ч, или при наличии доказательств нового инфаркта по данным визуализации головного мозга; КТ или МРТ головного мозга должны исключать геморрагический инсульт, однако эти исследования не обязательны для подтверждения инфаркта мозга при условии, что клинической симптоматики достаточно для такого диагноза.

Исключались из исследования пациенты, которые имели следующие состояния
• Пациенты, не способные дать информированное согласие.
• Пациенты с первым инсультом геморрагического генеза (интрацеребральное или субарахноидальное кровоизлияние); геморрагический инсульт должен быть исключен с помощью КТ или МРТ головного мозга.
• Пациенты, не способные принимать внутрь все исследуемые лекарственные препараты.
• Подтвержденная опухоль мозга.
• Доинсультный анамнез деменции, требующей стационарного лечения.
• Оценка по модифицированной шкале Rankin >4 балла на момент включения.
• Низкая вероятность того, что пациента выпишут из больницы после ишемического инсульта как критерия включения; наличие тяжелой нетрудоспособности после инсульта, вследствие которой, скорее всего, пациент останется прикованным к постели или с тяжелой деменцией; несосудистое заболевание или состояние, из-за которого пациент вряд ли доживет до окончания исследования.
• Пациенты, у которых ишемический инсульт как критерий включения был вызван хирургическим или кардиоваскулярным вмешательством (каротидная эндартерэктомия, ангиография, вмешательство на сердце).
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к ДП, клопидогрелю, АСК или телмисартану.
• Неконтролированная гипертензия, достигающая или превышающая систолическое АД в положении сидя 180 мм рт. ст. либо диастолическое АД в положении сидя 110 мм рт. ст. (все пациенты с артериальной гипертензией получали соответствующее лечение, и целевое АД было значительно ниже 180/110 мм рт. ст.).
• Систолическое АД в положении сидя ≤ 120 мм рт. ст. для пациентов, которые все еще находятся в больнице после инсульта как критерия включения.
• Пациенты, на момент включения получающие ингибитор АПФ (или блокатор рецепторов ангиотензина II), не способные или не желающие прекратить лечение препаратом указанных групп.
• Пациенты, которым необходимо или планируется продолжительное лечение антитромботическими препаратами или антикоагулянтами, включая гепарин или варфарин, или антитромбоцитарными препаратами, не использующимися в исследовании.
• Подтвержденная тяжелая почечная недостаточность, определенная как стеноз почечной артерии или клиренс креатинина <0,6 мл/с, или креатинин сыворотки >265 мкмоль/л (>3,0 мг/дл).
• Подтвержденная тяжелая дисфункция печени, определенная по следующим лабораторным параметрам: АЛТ или АСТ в 4 и более раза превышает верхнюю границу нормы, или общий билирубин >20 мкмоль/л.
• Гиперкалиемия, определенная как калий >5,5 ммоль/л.
• Невосполненное истощение объема или натрия плазмы; пациенты должны быть адекватно гидратированы.
• Подтвержденная настоящая пептическая язва.
• Пациенты с синдромом астмы, ринита и назальных полипов (все три присутствуют).
• Подтвержденная тяжелая ишемическая болезнь сердца, включая нестабильную стенокардию или ИМ в пределах предыдущих 3 мес.
• Пациенты, расцененные исследователем как ненадежные в плане следования требованиям исследования и приверженности к лечению на протяжении исследования.
• Подтвержденное настоящее или в анамнезе расстройство гемостаза или системное кровотечение.
• Анамнез тромбоцитопении (тромбоциты <100х10⁹/л) или нейтропении (нейтрофилы <1,2х10⁹/л).
• Женщины, кормящие грудным молоком, беременные или могущие забеременеть, которые не используют приемлемые с медицинской точки зрения методы контрацепции (хирургическая стерилизация, оральные контрацептивы, импланты, специальные инъекции или внутриматочные устройства).
• Пациенты, которые подвергались воздействию испытуемого препарата или устройства за предшествующие 30 дней или участвуют в таком исследовании на момент включения.
• Пациенты, которым запланировано большое хирургическое вмешательство, каротидная эндартерэктомия или каротидная ангиопластика; такие пациенты могут быть включены в исследование через 4 нед после вмешательства при условии соответствия всем критериям включения.
• Пациенты, подвергшиеся рандомизации, соответствовали всем критериям включения.
Подавляющее большинство исследователей – неврологи, но также принимали участие врачи других специальностей (врачи общей практики, семейные врачи и терапевты).

Рандомизация и схема лечения
Пациентов, согласных принять участие в исследовании PRoFESS и соответствующих критериям включения, рандомизировали двойным слепым методом для получения АСК + ДП-МВ (25 мг/200 мг два раза в день) или клопидогреля (75 мг один раз в день), а также либо телмисартана (80 мг один раз в день), либо плацебо. Каждый пациент получал два препарата (активные вещества или соответствующее плацебо, идентичное по внешнему виду лекарственному препарату). Пациентов рандомизировали с помощью централизированной телефонной системы рандомизации.
Препараты были упакованы в наборы, рассчитанные на 90-дневный прием. Ветвь исследования, в которой использовали АСК и плацебо клопидогреля, вышла из исследования после получения результатов MATCH (13 мая 2004 г.). В дальнейшем все пациенты получали активное антитромбоцитарное лечение – АСК + ДП-МВ или клопидогрель. Половина пациентов получали телмисартан, половина – соответствующее плацебо, но все пациенты при необходимости получали антигипертензивную терапию с использованием стандартного препарата с открытой этикеткой, разрешенного протоколом исследования. Артериальное давление измеряли стандартным методом с помощью электронного устройства.

Сопутствующая терапия
Лечащий врач должен был контролировать артериальное давление пациента, назначая антигипертензивные препараты, не используемые в исследовании, на основании настоящих руководств по контролю АД, а также контролировать другие факторы риска. Первым рекомендованным препаратом для снижения АД был диуретик, затем следовал β-блокатор или антагонист кальция. Разрешалось добавление ингибитора АПФ, но не БРА. Не позволялось назначение антикоагулянтов (кроме краткосрочного применения), АСК-содержащих препаратов, других ингибиторов тромбоцитов, тромболитиков и ингибиторов гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов IIb/IIIa. Разрешалось назначение анальгетиков.

Схема визитов и процедур
От всех пациентов было получено письменное информированное согласие. Рандомизация пациентов осуществлялась в госпитале после инсульта или в период 120 дней после инсульта в зависимости от критериев включения факторов риска. Пациентов еще раз обследовали при выписке из больницы либо на первой неделе (визит 1А), затем через месяц (визит 2) и 6 месяцев (визит 4). После этого пациенты посещали врача каждые 6 мес, с обязательным телефонным контактом между визитами. Если пациент не мог самостоятельно прийти в клинику, визит проводили по телефону. Для поддержания контакта с пациентом и контроля возникновения возможных побочных эффектов были приняты все возможные меры. В случае развития у пациента инсульта проводилась оценка ситуации согласно критериев TOAST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment) [23].Через 3 месяца после повторного инсульта повторяли оценку по модифицированной шкале Rankin и определяли индекс дневной активности Бартела [25].
Все серьезные нежелательные побочные явления регистрировали. События, классифицированные как основные, вторичные или дополнительные конечные точки согласно протоколу, не относили к серьезным нежелательным эффектам. Нетяжелые нежелательные явления, за исключением тех, которые привели к отмене изучаемого лечения, не регистрировали.

Организация исследования, стандартизация и мониторинг качества данных
Пациентов набирали из 695 центров 35 стран со всех континентов. Индивидуальные отчетные формы отсылаются по факсу в главный исследовательский центр в Великобритании. Проведение исследования контролирует Организационный комитет; ежедневный контроль проводят другие комитеты (см. «Приложение» в разделе «Состав комитетов исследования»). Независимый комитет DMC состоит из 5 академиков и независимого статистика. Для обеспечения анализа данных, запрашиваемого DMC, за пределами этого комитета работает еще один независимый статистик. Комитет вынесения решений и оценки независимо от Организационного комитета сверяет все основные и вторичные конечные точки, не имея доступа к рандомизации пациентов для получения лечения. Основано два сертифицированных аудитом Экспертных центра – в Колумбийском университете (США) и Университете Дуйсбурга-Эссена (Германия). Все случаи инсульта, как и другие предусмотренные протоколом исследования события, пересматривают не менее двух экспертов. Другие значимые комитеты включают Комитет публикаций и Комитет подисследований.

Подисследования
В составе PRoFESS запланировано проведение четырех подисследований. Когнитивное подисследование определит, может ли изучаемое лечение влиять на частоту когнитивных растройств среди 580 участников PRoFESS. Гемодинамическое исследование примерно 240 пациентов определит центральные и периферические гемодинамические эффекты препаратов, включая жесткость центральных сосудов, центральное артериальное давление и перфузию миокарда (индекс Buckberg) [26] и различные показатели амбулаторного 24-часового мониторинга АД. МРТ-подисследование установит, имеют ли пациенты с «тихими» инфарктами более высокий риск повторного инсульта, и развивается ли васкулярная деменция чаще у пациентов с очагами в белом веществе в качестве критерия включения. Наконец, подисследование биомаркерного и генетического анализа проведут на образцах крови, забранных в начале исследования и через 2 года у примерно 2000 участников PRoFESS.

Характеристики пациентов в начале исследования
За период с 11 сентября 2003 г. по 14 июля 2006 г. из 695 центров 35 стран набрано 20 333 пациента с инсультом. Средний возраст 66,1±8,6 лет, женщин 36,0%. Среднее время от события-критерия включения до рандомизации составило 15 дней (39,9% пациентов рандомизировали в пределах 10 дней). Согласно критериям TOAST 28,5% инсультов развились из-за патологии крупного сосуда, 52,1% – мелкого сосуда, 1,8% вследствие кардиоэмболии, 2,0% были иной этиологии, 15,5% имели неопределенную этиологию. Пациенты этой популяции, как правило, имели сопутствующую сосудистую патологию и другие факторы риска. Самыми частыми используемыми сопутствующими препаратами на момент рандомизации были статины (47,2%), ингибиторы АПФ (36,8%), антагонисты кальция (24,2%) и β-блокаторы (20,7%). Среднее артериальное давление при рандомизации было 144/84 мм рт. ст., средний индекс массы тела – 26,8. Средняя оценка по шкале MMSE через 30 дней после рандомизации была 28 баллов.

Обсуждение
Масштабы исследования PRoFESS позволяют провести прямое сравнение антитромбоцитарных режимов и идентификацию подгрупп пациентов, которым специфически показан один из этих режимов, и подгруппы, которой показано назначение телмисартана. Так как частота повторного инсульта наиболее высокая в ранний период после первого события [2, 28, 29], пациентов старались включать в исследование как можно раньше. В исследовании MATCH установлено, что у пациентов, рандомизированных в пределах одной недели, возможна потенциально более высокая эффективность режима клопидогрель + АСК по сравнению с монотерапией клопидогрелем [30]. Изучив более 8 тыс. пациентов, включенных в пределах 10 дней в исследование PRoFESS, ожидается получение важных данных относительно эффективности стартовых антитромбоцитарных режимов в раннем периоде после инсульта. PRoFESS – исследование по профилактике инсульта у пациентов, перенесших первое событие, поэтому в нем не оценивают аспекты терапии острого инсульта.
В исследовании PRoFESS также изучают потенциальные преимущества блокатора рецепторов ангиотензина II во вторичной профилактике инсульта и других сосудистых конечных точек. Было решено сравнить добавление телмисартана к существующей антигипертензивной терапии по сравнению с плацебо, и лечащие врачи получили инструкции использовать все доступные методы для снижения артериального давления на основании ранее назначенных препаратов и данных обследования пациента. В ветвях исследования с применением телмисартана будет изучено влияние терапии на частоту сосудистых конечных точек, а также установлено возможное влияние лечения на частоту развития сахарного диабета и нарушения почечной функции [31].
В животных моделях инсульта БРА выявляли нейропротективные свойства [32]. Следовательно, будет изучено, влияет ли телмисартан на тяжесть повторного инсульта. Теоретически телмисартан может снижать риск сосудистой деменции, поэтому в одном из подисследований PRoFESS по данным серии тестирования по шкале MMSE будет оценена когнитивная функция.
PRoFESS – на сегодня крупнейшее исследование по вторичной профилактике инсульта. Популяция исследования включает более 20 тыс. пациентов на 5 континентах и является высокорепрезентативной в плане этнических и расовых характеристик. Это позволит оценить возможное влияние этнического происхождения на эффективность изучаемых режимов терапии.
В качестве основной конечной точки выбран повторный инсульт. В предыдущих исследованиях установлено, что самым частым и затратным событием после первого инсульта является повторный инсульт [8, 10, 33-36], который наиболее часто влияет на качество жизни и функциональный исход. Другие сосудистые события, такие как ИМ и сосудистая смерть, через 3-5 лет после первого ишемического инсульта происходят реже. Комбинация больших сосудистых событий принята как важнейшая вторичная конечная точка.
Дизайн и ход исследования олицетворяют сотрудничество представителей науки и производства. Промежуточный анализ будет проведен независимым статистиком комитета DMC, окончательный анализ – статистиком Организационного комитета. Исследование использует усовершенствованную систему независимого принятия решений по конечным точкам, в которую встроены методы контроля качества. Спонсор также поддерживает инициированные исследователем подисследования, которые прольют свет на природу и механизмы, вовлеченные в профилактику инсульта.
Лучшая идентификация и ведение сосудистых факторов риска после инсульта помогут объяснить снижение частоты инсульта в ветвях плацебо в клинических исследованиях, завершенных в последние 15 лет. Полученные результаты позволят адекватно планировать будущие исследования по вторичной профилактике инсульта, чтобы они имели достаточную статистическую силу. Проспективно наблюдая частоту событий, с увеличением числа пациентов от 15 500 до 20 000 в исследовании PRoFESS стало возможно провести стандартизацию по времени и размеру выборки. Результаты исследования PRoFESS предоставят тактику ведения пациентов в будущем и помогут более точно установить, как лечить разных больных с риском повторного инсульта.

Литература
1. Johnston S.C., Gress D.R., Browner W.S., Sidney S. Short-term prognosis after emergency department diagnosis of TIA. JAMA 2000; 284:2901-2906.
2. Rothwell P.M., Warlow C.P. Timing of TIAs preceding stroke: time window for prevention is very short. Neurology 2005; 64: 817-820.
3. Antithrombotic Trialists' Collaboration: Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 524: 71-86.
4. Hart R., Benavente O., McBride R., Pearce L. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med 1999; 131: 492-501.
5. Acheson J., Danta G., Hutchinson E.C. Controlled trial of dipyridamole in cerebral vascular disease. Br Med J 1969; 1: 614-615.
6. The American-Canadian Co-operative Study Group: Persantin-aspirin in cerebral ischemia. II. Endpoint results. Stroke 1985; 16: 406-415.
7. Bousser M.G., Eschwege E., Haguenau M., Lefaucconier J.M., Thibult N., Touboul D., Touboul P.J. AICLA controlled trial of aspirin and dipyridamole in the secondary prevention of atherothrombotic cerebral ischemia. Stroke 1983; 13: 5-14.
8. Diener H.C., Cuhna L., Forbes C., Sivenius J., Smets P., Lowenthal A. European Stroke Prevention Study 2: dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1996; 143: 1-13.
9. The ESPRIT Study Group: Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial. Lancet 2006; 367: 1665-1673.
10. CAPRIE Steering Committee: A randomised, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348: 1329-1339.
11. Diener H., Bogousslavsky J., Brass L.M., Ciminello C., Csiba L., Kaste M., Leys D., Matias-Guiu J., Rupprecht H.-J., on behalf of the MATCH investigators: Management of atherothrombosis with clopidogrel in high-risk patients with recent transient ischaemic attack or ischaemic stroke (MATCH): study design and baseline data. Cerebrovasc Dis 2004; 17: 253-261.
12. Bhatt D.L., Fox K.A., Hacke W., Berger P.B., Black H.R., Boden W.E., Cacoub P., Cohen E.A., Creager M.A., Easton J.D., Flather M.D., Haffner S.M., Hamm C.W., Hankey G.J., Johnston S.C., Mak K.H., Mas J.L., Montalescot G., Pearson T.A., Steg P.G., Steinhubl S.R., Weber M.A., Brennan D.M., Fabry-Ribaudo L., Booth J., Topol E.J. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 2006; 354: 1706-1717.
13. Albers G.W., Amarenco P., Easton J.D., Sacco R.L., Teal P. Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126 (suppl):483S-512S.
14. Albers G.W. Choice of endpoints in antiplatelet trials: which outcomes are most relevant to stroke patients? Neurology 2000; 54: 1022-1028.
15. Bosch J., Yusuf S., Pogue J., Sleight P., Lonn E., Rangoonwala B., Davies R., Ostergren J., Probstfield J., HOPE investigators: Heart outcomes prevention evaluation - Use of ramipril in preventing stroke: double blind randomised trial. BMJ 2002; 324: 699-702.
16. Progress Collaborative Group: Randomised trial of a perindopril-based blood-pressurelowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358: 1033-1041.
17. Schrader J., Luders S., Kulschewski A., Hammersen F., Plate K., Berger J., Zidek W., Dominiak P., Diener H.C. Morbidity and mortality after stroke, eprosartan compared with nitrendipine for secondary prevention: principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES). Stroke 2005; 36:1218-1226.
18. Schrader J., Luders S., Kulschewski A., Berger J., Zidek W., Treib J., Einhaupl K., Diener H., Dominiak P., for the Acute Candesartan Cilexetil Therapy in Stroke Survivors Study Group: The ACCESS Study: evaluation of acute candesartan cilexetil therapy in stroke survivors. Stroke 2003; 34: 1699-1703.
19. Haybittle J.L. Repeated assessment of results in clinical trials of cancer treatment. Br J Radiol 1971;44:793-797.
20. Morikawa T., Yoshida M. A useful testing strategy in phase III trials: combined test of superiority and test of equivalence. J Biopharmaceut Stat 1995; 5: 297-306.
21. Fisher L.D., Gent M., Buller H.R. Active control trials: how would a new agent compare with placebo? A method illustrated with clopidogrel, aspirin and placebo. Am Heart J 2001; 141: 26-32.
22. Hasselblad V., Kong D.F. Statistical methods for comparison to placebo in active-controlled trials. Drug Inf J 2001; 35: 435-449.
23. Adams H.P. Jr, Bendixen B.H., Kappelle L.J., Biller J., Love B.B., Gordon D.L., Marsh E.E. 3rd: Classification of subtype of acute ischemic stroke: definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST, Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment. Stroke 1993; 24: 35-41.
24. Swieten J.C., Koudstaal P.J., Visser M.C., Schouten H.J., van Gijn J. Interobserver agreement for the assessment of handicap in stroke patients. Stroke 1988; 19: 604-607.
25. Mahoney F.I., Barthel D.W. Functional evaluation: the Barthel Index. Md State Med J 1965; 14: 61-65.
26. Buckberg G.D., Towers B., Paglia D.E., Mulder D.G., Maloney J.V. Subendocardial ischaemia after cardiopulmonary bypass. J Thorac Cardiovasc Surg 1972; 64: 669-684.
27. Folstein M.F., Folstein S.E., McHugh P.R. 'Mini-Mental State': a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res 1975; 12: 189-198.
28. Lovett J.K., Coull A.J., Rothwell P.M. Early risk of recurrence by subtype of ischemic stroke in population-based incidence studies. Neurology 2004; 62: 569-573.
29. Weimar C., Roth M.P., Zillessen G., Glahn J., Wimmer M.L., Busse O., Haberl R.L., Diener H.C., German Stroke Data Bank Collaborators: Complications following acute ischemic stroke. Eur Neurol 2002; 48: 133-140.
30. Diener H., Bogousslavsky J., Brass L., Cimminiello C., Csiba L., Kaste M., Leys D., Matias-Guiu J., Rupprecht H.-J., on behalf of the MATCH investigators: Acetylsalicylic acid on a background of clopidogrel in high-risk patients randomised after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack: the MATCH trial results. Lancet 2004; 364: 331-334.
31. Zanella M.T., Ribeiro A.B. The role of angiotensin II antagonism in type 2 diabetes mellitus: a review of renoprotection studies. Clin Ther 2002; 24: 1019-1034.
32. Thone-Reineke C., Zimmermann M., Neumann C., Krikov M., Li J., Gerova N., Unger T. Are angiotensin receptor blockers neuroprotective? Curr Hypertens Rep 2004; 6: 257-266.
33. Hankey G.J, Sudlow C.L.M., Dunbabin D.W. Thienopyridines or aspirin to prevent stroke and other serious vascular events in patients at high risk of vascular disease? A systematic review of the evidence from randomised trials. Stroke 2000; 31: 1779-1784.
34. Hardie K., Jamrozik K., Hankey G.J., Broadhurst R.J., Anderson C. Trends in five-year survival and risk of recurrent stroke after first-ever stroke in the Perth Community Stroke Study. Cerebrovasc Dis 2005; 19: 179-185.
35. Gent M., Blakely J.A., Easton J.D., Ellis D.J., Hachinski V.C., Harbison J.W., Panak E., Roberts R.S., Sicurella J., Turpie A.G.G. The Canadian American ticlopidine study (CATS) in thromboembolic stroke. Lancet 1989;i:1215-1220.
36. Hass W.K., Easton J.D., Adams H.P., Pryse-Phillips W., Molony B.A., Anderson S., Kamm B. A randomized trial comparing ticlopidine hydrochloride with aspirin for the prevention of stroke. N Engl J Med 1989; 321: 501-507.

Перевел с англ. Алексей Гладкий

Комментарии к статье