Рассеянный склероз (РС) – одно из распространенных заболеваний головного и спинного мозга, которое проявляется демиелинизацией проводящих систем с последующим склерозированием очагов распада миелина и образованием склеротических бляшек. Заболевание имеет хроническое прогрессирующее течение с периодами полных или частичных ремиссий и обострений.

Реммитирующий рассеянный склероз (РРС) возникает в относительно раннем возрасте, поэтому информация относительно эффективности и безопасности препаратов для лечения этой патологии является чрезвычайно актуальной.
В настоящее время в мире рассеянным склерозом страдает около 1 млн людей. При этом в разных регионах земного шара РС распространен неравномерно, вдвое чаще от этой патологии страдают женщины. Хроническое прогрессирующее течение РС, невозможность достижения полного излечения пациента, как следствие, его инвалидизация и необходимость постоянного ухода обусловливают большие затраты как для больного и его семьи, так и для общества в целом.

Цель исследования
Провести систематическое долгосрочное наблюдение (Long-Term Follow-Up, LTFU) за пациентами из исследования PRISM (Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis), что позволит подтвердить 8-летнюю безопасность и эффективность ИФН β-1а (Ребиф), вводимого подкожно, при рецидивирующе-ремиттирующем РС.

Дизайн исследования
Пациенты (n=560), включенные в исследование PRISMS, участвовали в LTFU, за исключением досрочно выведенных из исследования. Оригинальное исследование PRISMS имело дизайн рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования сравнения ИФН β-1а в дозировке 22 и 44 мкг 3 раза в неделю и плацебо на протяжении 2 лет. Исследование было продлено до 4 лет, в течение которых пациенты, изначально распределенные в группу плацебо, были заново рандомизированы в группы лечения одной из дозировок ИФН β-1а для подкожного введения. Пациенты, закончившие четырехлетнюю фазу исследования, получили возможность продолжить участие в испытании еще на 2 года (до 6 лет). С момента окончания шестилетнего периода наблюдения до проведения LTFU пациенты могли принимать любое лечение от РС. 
В исследовании PRISMS визиты проводились каждые 3 месяца с 1-го по 3-й годы наблюдения, а затем раз в полгода до 6-го года исследования. LTFU состояло из одного визита, запланированного на 7-й или 8-й год от дня включения пациента в исследование PRISMS. При LTFU пациенты проходили осмотр невропатолога, который включал оценку текущих рецидивов, определение статуса по шкале EDSS (Expanded Disability Status Scale), ретроспективную оценку неврологического статуса (исследование PRISMS-4), краниальное Т2-взвешенное МРТ. 
Появление связывающих антител определялось в ходе ферментного иммуносорбентного исследования, а уровень нейтрализующих антител (НАТ) к ИФН β-1а – с помощью цитопатических исследований. Титр НАТ >20 NU/мл расценивался как позитивный. Пациенты считались НАТ-позитивными, если хотя бы один раз на протяжении исследования или LTFU был получен положительный титр НАТ.

Обсуждение результатов
Исследование PRISMS позволило получить результаты долгосрочного клинического и инструментального наблюдения за пациентами с РРС, находящимися на терапии ИФН β-1а. За первые 4 года исследования 21% пациентов в силу различных причин были выведены из исследования. Следует отметить, что по окончании начальной стадии PRISMS большинство пациентов продолжали принимать ИФН β-1а.
LTFU выполнено у 68,2% начальной когорты пациентов исследования PRISMS (382 из 560). 72% пациентов (275 из 382), продолжавших участие в исследовании, принимали подкожный ИФН β-1а с высокой степенью приверженности к лечению до 8 лет, причем более половины из них, изначально рандомизированные в группу, принимающую 44 мкг ИФН β-1а подкожно 3 раза в неделю, оставались на этой же терапии во время LTFU.
В целом, около 60% пациентов имели подтвержденную прогрессию на 1 балл по шкале EDSS с момента включения в исследование до 8-го года участия в нем. В группе пациентов, начавших участие в исследовании PRISMS и принимающих 44 мкг ИФН β-1а подкожно 3 раза в неделю, развитие начальных признаков нетрудоспособности наступало приблизительно на 3 года позже, чем у больных, изначально рандомизированных в группу плацебо.
Относительно шкалы EDSS следует отметить, по меньшей мере, две наиболее клинически значимые позиции: от EDSS 4,0 происходил достаточно быстрый переход к EDSS 6,0, при показателе EDSS 6,0 пациент при ходьбе нуждался в трости или посторонней помощи. В этом исследовании переход от EDSS <3,0 к 4,0 наиболее редко встречался у пациентов, рандомизированных в группу лечения 44 мкг подкожного ИФН β-1а 3 раза в неделю. Время перехода к показателям EDSS 6,0 также было большим у пациентов, изначально рандомизированных в группу с высокими дозами ИФН β-1а для подкожного введения. Это очень важный результат, поскольку потребность в трости или посторонней помощи при ходьбе является основным фактором прогрессирования РС и менее подвержена любым другим ложноположительным колебаниям EDSS. 
При проведении анализа в период позднего наблюдения было отмечено, что у пациентов, принимающих 44 мкг ИФН β-1а подкожно 3 раза в неделю, почти в 2 раза реже встречались рецидивы по сравнению с теми, кто получал ИФН β-1а в дозировке 22 мкг. Частота рецидивов за год у пациентов из группы назначения 44 мкг ИФН β-1а подкожного введения 3 раза в неделю отражает эффект длительного лечения и снижение частоты рецидивов в зависимости от продолжения терапии.
В ходе исследования PRISMS терапия подкожным ИФН β-1а с наибольшей эффективностью уменьшала изменения, определяемые с помощью МРТ Т2 в течение первых 2 лет. У группы плацебо был выявлен аналогичный эффект при переводе на терапию исследуемым препаратом. Разница между обеими группами, образовавшаяся за эти 2 года, осталась, а дозозависимый эффект на аккумулирование изменений, определяемых с помощью МРТ Т2, свидетельствовал в пользу более раннего назначения препарата в более высоких дозировках и был подтвержден восьмилетними наблюдениями. 
В течение первых 24 мес исследования наиболее значимый эффект определялся у пациентов в группе назначения 44 мкг ИФН β-1а подкожно 3 раза в неделю по сравнению с другими группами. Сходное снижение ОПМ отмечалось у пациентов, перешедших на терапию 44 мкг ИФН β-1а подкожно 3 раза в неделю на 24-м месяце. Однако разница в ОПМ в различных группах к моменту LTFU конвергировала. Очевидно, начальное снижение ОПМ после назначения ИФН β-1а в высоких дозах с большой частотой приема вызвано снижением воспалительного отека. Препараты с более выраженными противовоспалительными свойствами могут оказывать более сильное влияние на изменение объема мозга. Эта псевдоатрофия может маскировать прогрессирование истинной атрофии в короткий промежуток времени, поэтому без группы плацебо трудно определить влияние терапии вне этого периода.
Хотя ОПМ является потенциальным биомаркером хронической потери ткани (аксоны, нейроны, миелин), доказано, что он также зависит от физиологических изменений содержания воды и побочных действий лечения. Уменьшение объема мозга, часто расцениваемое как атрофия, на самом деле может быть вызвано изменением содержания свободной воды (псевдоатрофия), потерей тканей (патологическая атрофия) и терапевтическим воздействием на оба эти фактора. 
Следует отметить, что уменьшение ОПМ было более выражено у пациентов с прогрессирующей нетрудоспособностью по сравнению с теми, у кого ее не было. Очевидно, только этой связью можно объяснить вариабельность по шкале EDSS. Исследование предоставило четкие доказательства того, что своевременное лечение оказывает значительный эффект на прогрессирование заболевания по сравнению с плацебо.
Исследование PRISMS также предоставило данные длительного наблюдения за возникновением ИФН β-1а НАТ и серореверсией. Согласно результатам исследования увеличение титра НАТ, как правило, происходит в самом начале курса лечения. Подробный анализ влияния НАТ на эффективность лечения не проводился вследствие сложности его оценки (всего лишь несколько пациентов имели позитивный статус). В течение первых 4 лет исследования PRISMS было показано, что появление НАТ приводит к уменьшению эффективности предотвращения рецидивов и снижению показателей МРТ, причем эти показатели у НАТ-позитивных и НАТ-негативных пациентов совпадали.
Лечение переносилось пациентами хорошо, и никаких новых сомнений о безопасности терапии ИФН β-1а в ходе исследования не возникло. 

Выводы
Исследование PRISMS предоставило исчерпывающие данные о пациентах с РРС, принимающих ИФН β-1а. Результаты исследования свидетельствуют о том, что пациенты с РРС могут на протяжении многих лет получать пользу от терапии подкожными инъекциями ИФН β-1а 3 раза в неделю. Этот эффект более выражен у пациентов, получающих высокие дозы препарата, что подтверждено данными о снижении прогрессирования нетрудоспособности, количестве рецидивов и изменений, определяемых с помощью МРТ. Сходные результаты также были получены в исследовании PRISMS-4, в котором было показано, что пациенты, начавшие терапию ИФН β-1а для подкожного введения 44 мкг 3 раза в неделю, имеют больший терапевтический эффект, чем пациенты, изначально на протяжении 2 лет принимавшие плацебо. На фоне проводимого лечения у 80% пациентов удалось избежать перехода в рецидивирующе-ремиттирующее течение РС. ИФН β-1а показал хорошую переносимость, и большинство пациентов продолжили принимать препарат после окончания исследования. 
Таким образом, полученные результаты указывают на то, что пациенты с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом в течение многих лет (>8) могут сохранять преимущества от ранней терапии Ребифом (интерферон β-1а) подкожно 3 раза в неделю по сравнению с пациентами, у которых лечение назначается отсроченно. Этот благоприятный эффект был больше выражен у пациентов, изначально получавших более высокую дозу интерферона β-1а.
В целом благоприятное соотношение риск/польза ИФН β-1а свидетельствует о целесообразности долгосрочного лечения пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом препаратом Ребиф.

Neurology 2006; 67: 944-953

Перевод Ольги Татаренко

Комментарии к статье