Алкогольная зависимость остается одной из наиболее актуальных медико-социальных проблем многих стран современного мира. Весьма актуальна эта проблема и для Украины. Достаточно сказать, что только на диспансерном наркологическом учете в нашей стране на 1.01.2007 г. состояло 628 379 человек, или 1344,15 пациентов на 100 тыс. населения [2], и это при том, что согласно данным ВОЗ к врачам обращается не более одной четверти от общего числа тех, кто действительно нуждается в специализированной наркологической помощи [17].
К сожалению, современные знания о механизмах формирования алкогольной зависимости весьма фрагментарны, что не позволяет разработать исчерпывающе эффективные методы лечения. В связи с этим сегодня алкогольная зависимость протекает как хронически рецидивирующее заболевание.

По мнению экспертов ВОЗ, оптимальным подходом к ведению зависимых от алкоголя больных является непрерывное амбулаторное наблюдение, способное обеспечить соблюдение больным режима поддерживающего лечения и таким образом минимизировать риски рецидивов и связанных с ними неблагоприятных последствий [1, 3].
Основными средствами медикаментозной поддерживающей терапии при алкогольной зависимости остаются препараты аверсивного действия, самым известным из которых является дисульфирам. Этот препарат был синтезирован в 1946 г. J. Hald. Научно обоснованное использование сенсибилизирующих к алкоголю средств для лечения больных алкоголизмом началось с 1947 г., когда датский исследователь О. Martensen-Larsen установил, что тетраэтилтиурамдисульфид, применяемый при вулканизации каучука, обладает способностью сенсибилизировать организм человека по отношению к алкоголю [11]. Им было замечено, что у рабочих цехов, использовавших в производстве это вещество, прием алкогольных напитков вызывал неприятные вегетососудистые реакции. Упомянутый датский исследователь назвал тетраэтилтиурамдисульфид «антабусом» (anti-abuse дословно означает «противостоящий злоупотреблению»). Он полагал, что проблема лечения больных алкоголизмом решена. Действительно, антабус оказался более эффективным, чем многие существовавшие в то время средства.
Решением ВОЗ антабус вошел в Международную фармакопею под названием «дисульфирам».
За более чем полвека клинического применения дисульфирама мировое медицинское сообщество прошло все стадии известной эволюции взглядов на любое новое средство: энтузиазм – разочарование – заслуженное место в повседневной практике. Наиболее наглядное представление об этой эволюции дает динамика численности публикаций, посвященных дисульфираму, в медицинских журналах мира по данным информационной системы Национальной медицинской библиотеки США MedLine (рис. 1). Важно отметить, что большинство исследований и публикаций посвящены препарату Эспераль, которому принадлежит первенство в разработке технологии производства дисульфирама и наибольшая доказательная база по его клиническому применению. Так, пик интереса к дисульфираму наблюдался в конце 1970-х – начале 1980-х гг., затем наступил спад, который продолжался до рубежа тысячелетий и, наконец, в последние годы наблюдается стабилизация с некоторыми признаками нового оживления интереса мировой общественности к данному препарату.
Это оживление связано с новыми данными об относительно более высокой противорецидивной активности дисульфирама по сравнению с другими средствами, предложенными для лечения алкоголизма, а именно – налтрексоном [7] и акампросатом [8]. А если учесть стоимость последних, станет ясно, что во многих случаях дисульфирам, несмотря на свой «почтенный возраст», остается практически безальтернативным.
Следует отметить, что на динамику интереса к дисульфираму существенно влияли колебания интереса к проблемам, связанным с употреблением алкоголя вообще. Данные, представленные на рисунке 2, свидетельствуют о том, что наибольшее количество статей, содержащих в названии дефиниции alcoholism, alcohol dependence и alcohol abuse, было опубликовано в 1988 г. (всего 450 статей за год). В дальнейшем, вплоть до середины 1990-х гг., наблюдалось уменьшение числа подобных публикаций, и лишь в последние годы обозначился новый рост.
Как известно, дисульфирам специфически влияет на обмен алкоголя в организме. Алкоголь подвергается окислительным превращениям, проходя через фазы ацетальдегида и уксусной кислоты.
При участии алкогольдегидрогеназы (АДГ) этанол окисляется до ацетальдегида, а тот, в свою очередь, при участии ацетальдегиддегидрогеназы (АЛДГ) обычно быстро окисляется до ацетата.
По современным данным, дисульфирам (Эспераль) превращается в организме в N,N-диэтилдитиокарбаминовую кислоту (ДЭДКК) и другие метаболиты, блокирующие ионы металлов и сульфгидрильные группы ферментов, участвующих в обезвреживании алкоголя (в первую очередь АЛДГ). Нарушая ферментную биотрансформацию алкоголя, дисульфирам (Эспераль) после приема алкоголя приводит к увеличению концентрации ацетальдегида в крови (рис. 3).
Одновременно в крови снижается содержание калия. Ацетальдегид вызывает в организме ряд токсических эффектов, связанных преимущественно с нарушением кровообращения и дыхания: тахикардию, снижение артериального давления, учащение или ослабление дыхания, рвоту, гиперемию кожных покровов верхней части туловища. Кроме того, часто возникают головная боль, ощущения разбитости, общей слабости, тревога и страх. Собственно, именно эти субъективно неприятные эффекты и обеспечивают аверсивное действие дисульфирама в случае употребления алкоголя.
В последние годы появляются сообщения о целесообразности назначения дисульфирама при зависимости от психоактивных веществ и в первую очередь при кокаинизме. Считается, что дисульфирам может быть эффективным фармакологическим средством и при злоупотреблении кокаином у лиц с опиоидной зависимостью, в том числе получающих поддерживающее лечение метадоном. Этот эффект дисульфирама связывают с его способностью подавлять β-гидроксилазу дофамина, что приводит к появлению избыточного количества дофамина и сокращению синтеза норадреналина. Поскольку кокаин является мощным ингибитором обратного захвата катехоламинов, дисульфирам может притуплять влечение к кокаину или модифицировать состояние наркотического опьянения, уменьшая влечение к этому психостимулятору [14].
К счастью, распространенность кокаинизма в Украине не велика. Однако планы внедрения заместительной терапии для опиоманов могут подхлестнуть развитие этой формы зависимости в нашей стране, поскольку, как известно, употребление «уличного» кокаина является серьезной проблемой среди клиентов метадоновых программ, которые таким образом повышают свой уровень бодрствования, сниженный метадоном. Кроме того, в нашей стране широко распространена зависимость от психостимуляторов кустарного изготовления, патогенез которой подобен патогенезу кокаинизма.
Таким образом, в последние годы показания к применению дисульфирама расширились и сегодня включают не только алкогольную зависимость, но и зависимость от кокаина, а также различные их сочетания с иными аддиктивными состояниями [5, 6, 9, 10, 12, 15].
В силу специфического механизма действия дисульфирам имеет обширный перечень абсолютных и относительных противопоказаний.
Абсолютные противопоказания к применению дисульфирама:
• эндокринные заболевания (тиреотоксикоз, сахарный диабет);
• резко выраженный кардиосклероз;
• атеросклероз мозговых сосудов;
• пред- и постинфарктные состояния;
• аневризма аорты;
• коронарная недостаточность;
• гипертоническая болезнь II-III стадий;
• тяжелые сосудистые заболевания головного мозга;
• сердечные и сосудистые заболевания в стадии декомпенсации;
• туберкулез легких с кровохарканьем;
• свежий туберкулезный инфильтрат;
• бронхиальная астма;
• выраженная эмфизема легких;
• кровоточащая язва желудка;
• болезни печени и почек;
• болезни кроветворных органов;
• психические заболевания;
• инфекционные заболевания мозга;
• эпилепсия и эпилептиформные синдромы;
• полиневриты;
• невриты слухового и глазного нервов;
• глаукома;
• злокачественные опухоли;
• беременность;
• идиосинкразия к дисульфираму.
Относительные противопоказания к применению дисульфирама:
• остаточные явления органического поражения мозга;
• возраст старше 60 лет;
• эндартериит;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения;
• травматическая болезнь;
• остаточные явления после инфекционного поражения головного мозга и инсульта;
• ранее перенесенные дисульфирамовые психозы.
Лечение дисульфирамом проводится под наблюдением врача. Дозу подбирают индивидуально. Оптимальные дозы (0,25-0,5 г/сут), как правило, хорошо переносятся и не дают осложнений даже при длительном применении. В отношении дозирования удобна схема деления единой таблетки 500 мг с насечками, как у Эсперали. Таким образом, лечение начинают с целой таблетки, переходя на 1/2 (250 мг), а затем и на 1/4 таблетки (125 мг). Дозы дисульфирама <0,15 г/сут быстро выводятся из организма и не вызывают необходимого эффекта – сенсибилизации к алкоголю.
Лечение алкогольной зависимости дисульфирамом обычно проводят по следующей схеме. Первую дисульфирам-алкогольную пробу проводят через 7-10 дней от начала лечения. После утреннего приема 0,5-0,75 г дисульфирама больной принимает 20-30 мл алкогольного напитка, чаще 40% водки. Повторные пробы в стационарных условиях проводят через 1-2 дня, в амбулаторных – через 3-5 дней. При слабой реакции дозу алкогольного напитка увеличивают при очередной пробе на 10-20 мл. Максимальная доза водки – 100-120 мл.
Необходимо учитывать, что проведение дисульфирам-алкогольных проб относится к наиболее сложным и трудоемким методам лечения алкогольной зависимости. Во время проб могут возникать такие опасные расстройства, как сосудистый коллапс или, наоборот, гипертонический криз, обмороки и т. п. В связи с этим использование активных методов лечения дисульфирамом требует осторожности и тщательного предварительного обследования больных.
Многолетний опыт свидетельствует о том, что дисульфирам-алкогольные реакции на спиртные напитки могут возникать даже спустя длительное (многие месяцы) время после прекращения употребления дисульфирама. Это обстоятельство свидетельствует о своеобразном сенсибилизирующем последействии этого препарата, о чем нужно обязательно информировать больных.
Устойчивые специфические схемы лечения неалкогольных зависимостей дисульфирамом пока не выработаны. Однако уже сейчас можно сказать, что применение данного препарата и в этом случае осуществляется с использованием суточных доз, обычных для лечения алкоголизма.
Известно, что препараты, имеющие общие синдромы-мишени, но разные механизмы действия при совместном назначении, могут давать полезный синергический эффект, превышающий сумму эффектов каждого из них (эффект взаимного потенцирования). В связи с этим все большее внимание исследователей привлекает возможность сочетанного применения дисульфирама с иными средствами для лечения алкогольной зависимости, например с блокаторами опиатных рецепторов.
Налтрексон и другие μ-опиоидные антагонисты, блокируя вызываемое алкоголем высвобождение дофамина в восходящем ядре (nucleus accumbens), существенно снижают потребление этанола в экспериментах на животных. У людей блокаторы опиатных рецепторов уменьшают выраженность эффекта удовольствия от употребленного этанола. В результате снижается патологическое влечение к алкоголю, увеличивается период воздержания от него.
Однако первые контролируемые испытания сочетаний дисульфирама и налтрексона не выявили существенного усиления противорецидивной антиалкогольной активности [16]. Вполне возможно, этот несколько обескураживающий результат обусловлен тем, что данные испытания проводились с участием пациентов, имеющих выраженные, коморбидные по отношению к алкогольной зависимости психические расстройства. Интенсивные клинические исследования в данном направлении продолжаются [13].
Одна из проанализированных в ходе подготовки этого обзора статей имеет характерное название: «Дисульфирам возвращается» [13]. Похоже, это действительно так. Более 50 лет Эспераль активно используется в мировой медицинской практике лечения хронического алкоголизма, в том числе в Украине, не теряя свои позиции и внимание наркологов.

Литература
1. Ерышев О.Ф., Рыбакова Т.Г., Шабанов П.И. Алкогольная зависимость. Формирование, течение, противорецидивная терапия. – СПб.: ЭЛБИ, 2002. – 192 с.
2. Показники здоров'я населення та використання ресурсів охорони здоров'я в Україні за 2006 рік. Збірник МОЗ. – К., 2007.
3. Руководство по наркологии / Под. ред. Н.Н. Иванца. – М.: ИД Медпрактика, 2002. – Т. 2. – 504 с.
4. Стрельчук И.В. Острая и хроническая интоксикация алкоголем. – М.: Медицина, 1973. – 384 с.
5. Carroll K.M., Fenton L.R., Ball S.A. et al. Efficacy of disulfiram and cognitive behavior therapy in cocaine-dependent outpatients: a randomized placebo-controlled trial // Arch. Gen. Psychiatry. – 2004 Mar; 61 (3):264-272.
6. Carroll K.M., Nich C., Ball S.A. et al. One-year follow-up of disulfiram and psychotherapy for cocaine-alcohol users: sustained effects of treatment // Addiction. – 2000 Sep; 95 (9):1335-1349.
7. De Sousa A., De Sousa A. A one-year pragmatic trial of naltrexone vs disulfiram in the treatment of alcohol dependence // Alcohol Alcohol. – 2004 Nov-Dec; 39 (6):528-531.
8. De Sousa A., De Sousa A. An open randomized study comparing disulfiram and acamprosate in the treatment of alcohol dependence // Alcohol Alcohol. – 2005 Jul 25; [Epub ahead of print].
9. George T.P., Chawarski M.C., Pakes J. et al. Disulfiram versus placebo for cocaine dependence in buprenorphine-maintained subjects: a preliminary trial // Biol. Psychiatry. – 2000 Jun 15; 47 (12):1080-1086.
10. Jofre-Bonet M., Sindelar J.L., Petrakis I.L. et al. Cost effectiveness of disulfiram: treating cocaine use in methadone-maintained patients // J. Subst. Abuse. Treat. – 2004 Apr; 26 (3):225-232.
11. Martensen-Larsen О. Five years' experience with disulfiram in the treatment of alcoholics // Q. J. Stud. Alcohol. – 1953 Sep; 14 (3):406-418.
12. Nich C., McCance-Katz E.F., Petrakis I.L. et al. Sex differences in cocaine-dependent individuals' response to disulfiram treatment // Addict. Behav. – 2004 Aug; 29 (6): 1123-1128.
13. O'Shea B. Disulfiram revisited // Hosp. Med. – 2000 Dec; 61(12):849-851.
14. Petrakis I.L., Carroll K.M., Nich C., Gordon L.T. et al. Disulfiram treatment for cocaine dependence in methadone-maintained opioid addicts // Addiction. – 2000; 95 (2):219-228.
15. Petrakis I.L., Poling J., Levinson C., Nich C. et al. Naltrexone and disulfiram in patients with alcohol dependence and comorbid psychiatric disorders // Biol. Psychiatry. – 2005 May 15; 57 (10):1128-1137.
16. Suh J.J., Pettinati H.M., Kampman K.M., O'Brien C.P. The status of disulfiram: a half of a century later // J. Clin. Psychopharmacol. – 2006 Jun; 26 (3):290-302.
17. The World Health Report 2002: http://www.who.int/whr/2002/en/whr 2002_annex14_16.pdf.

Комментарии к статье