В последние годы для практикующих врачей все большую актуальность приобретает проблема профилактики поражений печени токсического (в частности, лекарственного) генеза. Рост показателей заболеваемости и распространенности практически по всем нозологиям, полиморбидность, изменения иммунного статуса большинства пациентов приводят к увеличению как количества назначаемых им лекарственных препаратов, так и длительности курсов терапии. Ситуацию усугубляет эскалация «фонового» экзотоксического воздействия на печень вследствие всеобщего ухудшения экологических условий (загрязнение окружающей среды, снижение качества продуктов питания), ряда социальных проблем (алкоголизм, наркомания).
Как и прежде, залогом успешной профилактики токсических поражений печени является минимализация ксенобиотического воздействия на гепатоциты. Однако в клинической практике это не всегда можно реализовать. В качестве потенциального выхода из ситуаций, когда не возможен отказ от назначенной фармакотерапии, можно рассматривать сервисную гепатопротекцию препаратами урсодезоксихолевой кислоты (УДХК).

Терапия больных, нуждающихся в применении цитостатических препаратов, является значительной медико-социальной проблемой. Данная группа медикаментозных средств характеризуется большим потенциалом негативного влияния на структурно-функциональное состояние печени [4, 32]. Так, метотрексат, азатиоприн и циклофосфамид могут обусловливать некроз гепатоцитов зоны 3, фиброз, цирроз, а в ряде случаев – первичный рак печени. После лечения лейкоза цитостатиками может наблюдаться развитие умеренного склероза некоторых портальных зон, приводящего к возникновению картины идиопатической портальной гипертензии [35]. Лечение циклофосфамидом и бусульфаном в конечном итоге может приводить к возникновению веноокклюзионной болезни [15], ципротероном и этопозидом к острому гепатиту [16]. Флутамид – антиандрогенный препарат, применяемый для лечения рака предстательной железы, может вызывать как гепатит, так и холестатическую желтуху [17]. При приеме цитарабина отмечается развитие холестаза. Лечение азатиоприном может осложниться развитием гепатоканаликулярного холестаза. При лечении половыми или анаболическими стероидными гормонами наблюдаются расширение синусоидов, пелиоз, развитие опухолей печени. Цитостатики в высоких дозах могут вызывать повышения уровня трансаминаз, длительный их прием приводит к хроническому гепатиту, фиброзу и портальной гипертензии [4, 11, 15]. При сочетанном применении лекарств их токсическое действие может усиливаться (например, эффекты 6-меркаптопурина усиливаются доксорубицином).
Жизненно важным для здоровья пациента является проведение адекватной антибактериальной терапии. Однако эти препараты также могут обусловливать лекарственные поражения печени. Так, тетрациклины подавляют выработку транспортных белков, обеспечивающих выведение фосфолипидов из гепатоцита, что приводит к развитию стеатогепатита. С приемом тетрациклина связывают развитие острой жировой печени беременных [34]. К лекарственному поражению печени может приводить и лечение изониазидом: после ацетилирования изониазид превращается в гидразин, из которого под действием лизирующих ферментов образуется мощное ацетилирующее вещество, вызывающее некрозы печени [25]. Токсическое действие изониазида усиливается при одновременном его приеме с индукторами ферментов, например рифампицином [15]. Применение рифампицина может приводить к возникновению гепатита с участием иммунных механизмов. Лечение препаратами пенициллинового ряда, сульфаниламидами, эритромицинами может привести к возникновению печеночного (паренхиматозно-канальцевого) холестаза [18, 23, 33, 37]. Амоксициллин – редкая причина поражения печени, однако в сочетании с клавулановой кислотой он может вызывать холестаз, особенно у мужчин и пожилых людей. Флуклоксациллин вызывает холестатическую желтуху, обычно у пожилых людей при приеме более 2 нед. При этом желтуха может развиться в течение 8 нед даже после отмены препарата [15, 23]. Часто холестатическое поражение печени развивается при приеме эритромицина эстолата, но возможно и при лечении пропионатом, этилсукцинатом эритромицина и кларитромицином [21]. При лечении цефтриаксоном развивается сладж-билиарный синдром (сгущение желчи), обусловленный нарушениями транспорта желчных кислот (ЖК) и экскреции липидов с желчью. Это осложнение может протекать как бессимптомно, так и проявляться приступами печеночной колики. При этом густая желчь в основном содержит кальциевую соль цефтриаксона, небольшое количество холестерина и билирубина [28, 36].
В целом лекарственные поражения печени могут быть обусловлены фактически всеми современными фармакологическими агентами: антибиотиками, нестероидными противовоспалительными средствами, пероральными антидиабетическими, антитиреоидными, сердечно-сосудистыми, а также нейро- и психотропными препаратами. Реакция печени на лекарство индивидуальна у каждого больного и проявляется в силу наличия и реализации взаимодействия факторов окружающей среды и наследственности, прежде всего, возраста, пола, трофологического статуса, наличия беременности, дозы и длительности приема препарата, его лекарственных взаимодействий, индукции и полиморфизма ферментов, а также фоновой соматической патологии [3, 15].
Следует отметить, что даже при негативном сочетании факторов (например, пожилой возраст, наличие фоновых заболеваний печени, полифармакотерапия сопутствующей патологии, необходимость длительного назначения препаратов и т. д.) остается реальная клиническая необходимость проведения адекватного лечения основного заболевания (например, онкологическая патология, туберкулез, TORCH-инфекции и т. п.). В качестве выхода из ситуаций, когда не возможен отказ от необходимой потенциально гепатотоксической фармакотерапии, можно рассматривать сервисную гепатопротекцию. При этом гепатопротектор для сервисной терапии должен влиять/блокировать как непосредственные механизмы гепатотоксического действия лекарств, так и корригировать модифицируемые факторы человеческого организма, обусловливающие возникновение и степень выраженности лекарственных реакций печени.
В последнее десятилетие принципиально пересмотрены взгляды на роль и механизмы терапевтического влияния УДХК в организме человека. Благодаря расшифровке ряда механизмов действия на молекулярном уровне показания к клиническому применению препаратов на основе УДХК эволюционировали от средства для исключительно химической литотрипсии при холестериновом калькулезе до базового препарата для лечения первичного билиарного цирроза и важной составляющей комплексной гепатопротекторной терапии при хронических диффузных заболеваниях печени. Сегодня УДХК рассматривается как эндогенный гепатопротектор, непосредственно принимающий участие в регуляции и протекании метаболических процессов в гепатоцитах как физиологическая субстанция организма человека [1, 2, 7, 9].
Именно физиологичность возможного лечебного корригирующего воздействия может рассматриваться как приоритетная характеристика гепатопротектора сервисной терапии.
УДХК – третичная ЖК, составляющая 1-5% пула ЖК организма человека и имеющая стероидную структуру, принципиально сходную с другими ЖК. Однако молекулярная формула (С24Н4О4) и особенности ее стереоконфигурации (гидроксильная группа С-7 находится в b-позиции) обусловливают наибольшую полярность и гидрофильность молекулы, а также полное отсутствие токсичности по отношению к клеткам организма. В организме человека УДХК выполняет регулятивную роль и в определенной мере отвечает за гепатопротекцию [13, 19, 27, 30].
Доказано, что на клеточном уровне УДХК обеспечивает:
• транскрипционную регуляцию каналикулярных транспортных белков;
• стимуляцию посредством сложной передачи сигналов везикулярного экзоцитоза и включения белков-переносчиков в апикальную мембрану гепатоцитов;
• модуляцию апикальной секреции гепатоцитов путем регуляции фосфорилирования/дефосфорилирования транспортных белков в местах их действия;
• регуляцию проницаемости митохондриальной мембраны;
• уменьшение высвобождения митохондриального цитохрома С;
• антиапоптический эффект;
• модуляцию клеточного иммунитета – реверсию аберрантной экспрессии молекул HLA класса І на гепатоцитах;
• прямые иммуномодулирующие эффекты в отношении секреции цитокинов моноцитами периферической крови;
• встраивание в фосфолипидный бислой мембран и защиту от эмульгирующего действия гидрофобных ЖК;
• модуляцию структуры и состава богатых фосфолипидами смешанных мицелл в желчи;
• регуляцию холестеринового обмена путем как снижения всасывания холестерина в кишечнике, так и вследствие уменьшения его синтеза в печени и экскреции в желчь;
• уменьшение содержания ТБК-реактантов как активаторов фиброгенеза;
• угнетение активности звездчатых клеток;
• уменьшение перисинусоидального колагенообразования [13, 19, 22, 30].
Таким образом, препарат УДХК как сервисный гепатопротектор может устранять/уменьшать многие патогенетические механизмы, возникающие вследствие токсического лекарственного воздействия на печень:
• уменьшение текучести (проницаемость мембран);
• ингибирование Na⁺-K⁺-АТФазы и других мембранных переносчиков;
• разрушение цитоскелета гепатоцитов;
• нарушение везикулярного транспорта;
• нарушение формирования мицелл желчи, изменение состава желчи;
• нарушение целостности канальцев (мембран, микрофиламентов, клеточных соединений) [5].
Существует предположение о возможной роли УДХК в индукции цитохрома Р450 3А4 (CYP3А4), ферментов, метаболизирующих ЖК, лекарственные препараты и холестерин [29].
Клинически применение препаратов УДХК обеспечивает цито- и гепатопротекторный, антифибротический, антихолестатический, корригирующий физические свойства желчи, гипохолестеринемический, стимулирующий гепатобилиарную секрецию, иммуномодулирующий, антиапоптический эффекты [1, 24, 29].
Наиболее ценным свойством УДХК является способность предупреждать/устранять холестаз.
Описаны положительные эффекты УДХК в лечении холестатических поражений печени, вызванных комбинированными оральными контрацептивами, даназолом, антибиотиками, анаболическими стероидами, хлорпромазином, изофлураном, каротином, а также сервисной терапии УДХК после трансплантации печени, сердца и костного мозга [7, 10, 11, 19].
Внутрипеченочный холестаз гепатотоксичен. Ведущим фактором гепатотоксичности являются ЖК – поверхностно-активные соединения с выраженными детергентными свойствами, необходимыми для растворения желчи, эмульгирования жиров в просвете кишечника. Накопление ЖК в печени в повышенных концентрациях приводит к гибели гепатоцитов как вследствие некроза из-за снижения резистентности мембран и эмульгации их липидного бислоя, так и апоптоза из-за активации на мембранах рецепторов смерти Fas, TRAIL-R2, TNF-R1 [5]. У больных с фоновыми вирусными заболеваниями печени (вирусные гепатиты В и С), а также при лечении онкологической патологии, когда имеет место выраженный синдром эндотоксикоза, роль апоптоза гепатоцитов возрастает. Синдром эндотоксикоза развивается в результате опухолевой интоксикации, а также массивного лизиса опухолевой ткани в ответ на введение противоопухолевых препаратов. Гепатоцеллюлярный ответ на эндотоксемию проявляется продукцией и высвобождением белков острой фазы, ингибированием глюконеогенеза, выходом кислых органических анионов (лактата) в кровь, снижением альбуминсинтезирующей функции печени. В ответ на эндотоксемию начинается синтез и секреция первичных медиаторов воспаления – цитокинов, из которых провоспалительным действием обладают туморнекротизирующий фактор альфа (TNF-α), интерлейкины IL-6, IL-8. Избыточная секреция TNF-α ведет к повышению объема гепатоцитов приблизительно на 20%, что заканчивается быстрым формированием гепатомегалии. В результате действия TNF-α нарушается митохондриальное дыхание: разобщаются окисление и фосфорилирование, происходит индукция гепатоцеллюлярного апоптоза – второй наряду с некрозом причины гибели гепатоцитов. Таким образом, антиапоптическая активность и способность УДХК влиять на основные патогенетические звенья возникновения холестаза обусловливают целесообразность ее применения в качестве сервисной терапии для профилактики холестатического поражения печени [10, 11].
Сервисная терапия УДХК может способствовать предупреждению возникновения/прогрессирования холестатических реакций при лечении эстрогенами, особенно у женщин с наследственной предрасположенностью к развитию холестаза беременных. Холестаз может быть обусловлен применением пероральных контрацептивов, при этом степень его выраженности зависит от содержания в препарате активных ингредиентов. Основное повреждающее действие оказывают эстрогены, прогестины же могут его потенцировать. В результате приема гормональных препаратов ток желчи, не зависящий от ЖК, уменьшается, что, по-видимому, вызвано подавлением активности Na⁺-, К⁺-АТФазы. Снижается текучесть мембран синусоидов. Нарушение плотности контактов повышает проницаемость стенки канальцев. Поражение цитоскелета приводит к снижению сократительной способности околоканальцевых микрофиламентов и в конечном итоге к канальцевому холестазу [15].
Вторым по важности моментом, обосновывающим целесообразность применения УДХК в качестве сервисного гепатопротектора, можно считать направленность и специфичность ее действия.
Ведущим механизмом действия всех гепатопротекторов растительного происхождения является антиоксидантный эффект – способность связывать свободные радикалы, уменьшающая патологическую активацию перекисного окисления липидов; препаратов на основе эссенциальных липидов – репарация биологических мембран посредством непосредственного встраивания в них. И в том, и в другом случае механизмы цитопротекции не являются избирательными исключительно для клеток печени: увеличение мембранной резистентности возможно у всех клеток организма, что и служит обоснованием применения препаратов данных групп в комплексном лечении других заболеваний, например сердечно-сосудистой системы [6]. В данном случае преимущество УДХК обусловлено избирательностью ее цитопротекторного действия по отношению к гепатоцитам и холангиоцитам (есть данные, что и к эпителиоцитам слизистой оболочки желудка и кишечника) [13, 19, 29], что может исключить возможность мембранопротекции всех клеток организма (прежде всего, измененных опухолевым процессом).
Как правило, терапия препаратами УДХК хорошо переносится. Назначается препарат из расчета 10 мг/кг массы тела: в среднем 3-4 капсулы в сутки 3 раза в день после еды. После перорального приема УДХК абсорбируется за счет неионной диффузии, в основном в тонком кишечнике и в небольшой степени – в ободочной кишке. При проведении сервисной терапии пациентам с уже имеющимся холестазом и пониженной билиарной секрецией эндогенных ЖК следует учитывать факт возможного снижения абсорбции УДХК. В подобных клинических ситуациях рекомендован прием препарата вместе с едой, поскольку в таких условиях будет лучше происходить солюбилизация УДХК в смешанных мицеллах других ЖК. УДХК поступает в печень по системе воротной вены. При систематическом приеме концентрация УДХК в желчи коррелирует с суточной дозой препарата. Однако есть данные, согласно которым после насыщения до определенного процентного содержания УДХК дальнейшего увеличения ее концентраций в желчи не происходит (точно этот уровень пока не установлен) [29]. Этот факт позволяет предполагать возможную целесообразность последующего уменьшения суточной дозировки принимаемого препарата при длительной сервисной терапии до так называемой поддерживающей дозы – 1-2 капсулы в сутки. Фоновая сочетанная патология – гастриты, язвенная болезнь желудка/двенадцатиперстной кишки, хронический панкреатит – не являются противопоказаниями к назначению УДХК, которая применяется и в комплексном лечении этих заболеваний [13].
Употребление алкоголя – вторая по частоте (после вирусов) причина развития хронических диффузных поражений печени, обусловленных прямым токсическим действием ацетальдегида на гепатоциты с последующим развитием иммунопатологических реакций. Этанол является индуктором микросомального цитохрома Р450-ІІ-Е1, что объясняет повышенную чувствительность больных к лекарственным препаратам на фоне употребления алкоголя [15]. В настоящее время уже накоплен обширный фактический материал, свидетельствующий об эффективности УДХК в лечении и профилактике алкогольной болезни печени. При этом в многочисленных исследованиях показана клиническая эффективность терапии УДХК даже на фоне сохраняющегося приема алкоголя [2, 31], что позволяет рекомендовать ее для сервисной гепатопротекторной терапии лицам, употребляющим алкоголь, независимо от наличия или отсутствия холестаза.
В настоящее время перспективным является применение сервисной гепатопротекции в комплексном лечении больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. С одной стороны, данная группа пациентов – это, как правило, лица пожилого или старческого возраста со сниженным уровнем функциональной активности гепатоцитов и печеночного кровотока, с изначально имеющимися условиями замедления выделения лекарств, подвергающихся биотрансформации (преимущественно в фазе 1) [12, 15]. С другой стороны, в силу основного заболевания эта категория больных систематически получает фармакологические комплексы гипотензивной, антиаритмической, противоатеросклеротической и т. д. терапии, а сердечно-сосудистые препараты также способны приводить к токсическому поражению гепатоцитов. Так, при применении амиодарона происходит его накопление в лизосомах гепатоцитов в виде комплексных соединений с фосфолипидами, вследствие чего снижается активность лизосомальных фосфолипаз. При этом у 15-50% больных отмечается нарушение биохимических показателей функции печени с широким спектром клинических проявлений: от изолированного бессимптомного повышения активности трансаминаз до холестаза и фульминантного гепатита или цирроза печени с летальным исходом. Установлена гепатотоксичность метопролола, атенолола, лабеталола, ацебуталола и производных гидралазина. Эналаприл может вызывать гепатит, сопровождающийся эозинофилией, верапамил также способен инициировать реакцию, напоминающую острый гепатит. Применение пропафенона и каптоприла может спровоцировать холестатическое поражение печени. Зарегистрированы случаи поражения печени вследствие длительного приема статинов [3, 15].
Включение препарата УДХК в качестве сервисного гепатопротектора в комплекс терапии больных с сердечно-сосудистой патологией может не только способствовать предупреждению последствий негативной ксенобиотической лекарственной нагрузки на гепатоциты и улучшению течения сопутствующих заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, но и иметь патогенетическое значение в отношении коррекции гиперлипидемии.
Печень – основной орган метаболизма липидов и липопротеинов. При токсическом повреждении гепатоцитов в связи с накоплением липопротеидов низкой плотности наблюдается повышение в сыворотке крови уровней триглицеридов, а также увеличение содержания общего и свободного холестерина вследствие заброса из желчи в кровоток, повышения его образования в печени и снижения активности лецитинхолестеринацилтрансферазы, что способствует переходу в плазму тканевого холестерина [15]. С другой стороны, доказан факт патогенетической роли в возникновении и прогрессировании атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний гиперлипидемии и гиперхолестеринемии [14]. В связи с этим клинически ценными в терапии данной категории больных могут рассматриваться такие свойства УДХК, как способность снижать адсорбцию жиров в кишечнике, способствовать адекватной их трансформации на уровне печени, уменьшать синтез эндогенного холестерина и его экскрецию в желчь. Результаты ряда клинических исследований, оценивавших эффективность применения УДХК у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями с сочетанной патологией, показали положительное потенцирующее ее действие в комбинации со статинами как на степень снижения гиперлипидемии [8, 14], так и улучшение физических свойств желчи и функциональной активности гепатоцитов [12].
УДХК – гепатопротектор плейотропного действия с хорошим профилем безопасности и значительным (еще не исчерпанным!) потенциалом клинического применения.
В различных работах были получены данные об антиканцерогенном действии УДХК, например о ее способности предотвращать развитие опухолей, вызванных азоксиметаном. Подтверждалось в экспериментальных работах и антинеопластическое действие УДХК по отношению к опухолям толстой кишки. Дальнейшие исследования решат возможность экстраполяции результатов противовоспалительного действия УДХК, полученные при экспериментальном колите, на воспалительные заболевания кишечника у человека. Показано, что назначение УДХК может быть эффективным при холангиопатиях, ассоциированных со СПИДом. При применении УДХК отмечается двух-/трехкратное увеличение числа лимфоцитов и некоторое увеличение числа СD4-клеток у ВИЧ-инфицированных пациентов [19, 26].
На сегодня оригинальный препарат УДХК – Урсо («Токио Танабе», Япония) в Украине не зарегистрирован. На фармацевтическом рынке нашей страны представлены исключительно генерические формы УДХК, поэтому основным принципом, которым руководствуются при выборе препарата, остается оптимальное соотношение таких параметров, как цена и качество.
Все представленные в Украине препараты УДХК отличаются высоким качеством, произведены согласно стандартам GMP, имеют адекватный уровень доказательной базы клинической эффективности. Однако в виду относительно высокой их стоимости по отношению к минимальному прожиточному минимуму в Украине, при выборе препарата для длительного лечения принципиально важным остается фармакоэкономический расчет. Правильность подбора препаратов в данном случае обеспечит не только высокую степень клинической эффективности терапии, но и станет залогом большей приверженности больного к лечению.
В связи с этим на кафедре фармакологии Львовского медицинского университета под руководством профессора А.Б. Зименковского (2006) был произведен фармакоэкономический анализ стоимости лечения препаратами на основе УДХК, зарегистрированными в Украине, по следующим нозологиям: гепатиты (аутоиммунные, в т. ч. с overlap-синдромом, острые различной этиологии, хронический вирусный С), дискинезии желчевыводящих путей, желчнокаменная болезнь (литолитическая терапия, поддерживающая терапия после успешного растворения камней, профилактика после оперативных вмешательств и назначения низкокалорийной диеты), колоректальный рак, муковисцидоз, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, билиарный рефлюкс-гастрит, рефлюкс-эзофагит, неалкогольный стеатогепатит, билиарный сладж, холестаз (беременных, медикаментозный). В результате проведенного исследования установлено, что наименьшей стоимостью как суточного приема, так минимальных и максимальных по продолжительности курсов терапии характеризуется препарат УДХК отечественного производства Урсохол («Дарница», Украина; субстанция – Prodotti Chimici E Alimentari, Италия), что и позволяет рекомендовать его в качестве наиболее приемлемого для сервисной гепатопротекторной терапии украинского пациента (рис.).

Литература
1. Андрейчин М.А. Урсодезоксихолева кислота («Урсохол») в патогенетичній терапії хронічних захворювань печінки // Сучасні інфекції. – 2007. – № 1.
2. Буеверов А.О. Возможности клинического применения урсодезоксихолевой кислоты // Consilium medicum. – 2005. – Т. 7, № 6. – С. 28-34.
3. Буеверов А.О. Общие представления о лекарственных поражениях печени // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. – 2001. – № 3. – С. 2-11
4. Городецкий В.М. Осложнения противоопухолевой терапии // Гематология и трансфузиология. – 1998. – № 1. – С. 11-15.
5. Губергриц Н.Б. Внутрипеченочный холестаз. Этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение // Сучасна гастроентерологія. – 2003. – № 2. – С. 13-18.
6. Дегтярева И.И., Скрыпник И.Н., Невойт А.В. и соавт. Гепатопротекторы-антиоксиданты в терапии больных с хроническими диффузными заболеваниями печени // Новые медицинские технологии. – 2002. – № 6. – С. 18-23.
7. Диагностика и лечение диффузных заболеваний печени / Под. ред. В.Т. Ивашкина, Н.Д. Ющука. – М., 2003. – 22 с.
8. Довженко Л.И. Пациент с ишемической болезнью сердца и хроническим стеатогепатитом: как проводить гиполипидемическую терапию // Укр. мед. часопис. – 2007. – № 1. – С. 1-4.
9. Невойт А.В. Неизвестная известная урсодезоксихолевая кислота. Современные аспекты применения в практике врача-интерниста // Здоров'я України. – 2007. – № 7/1. – С. 26-27.
10. Поспелова Т.И., Лосева М.И., Агеева Т.А. и соавт. Препарат урсосан в лечении синдрома холестаза у больных гемобластозами в отдаленном периоде клинико-гематологической ремиссии // Рос. гастроэнтерол. журн. – 2000. – № 1. – С. 85-95.
11. Скрипник И.Н., Невойт А.В., Ворошилова Т.А. Медикаментозный гепатит у онкогематологических больных: патогенетические механизмы и корригирующая роль урсодезоксихолевой кислоты // Хвороби печінки в практиці клініциста: Матер. наук.-практ. конф. з міжнародною участю (Харків, 1-2.ІІІ.07). – Харків, 2007. – С. 272-273.
12. Скрипник І.М., Невойт Г.В. Оцінка клінічної ефективності комбінованого призначення симвастатину (вазостату-здоров'я) і урсодезоксихолевої кислоти (урсосану) хворим на ішемічну хворобу серця з хронічним холециститом // Гастроентерологія: Міжвід. зб. – Дніпропетровськ, 2007. – Вип. 37.
13. Скрипник І.М., Невойт Г.В., Дегтярьова І.І., Невойт М.М. Роль та місце урсодезоксихолевої кислоти (Урсосану) в лікуванні захворювань печінки і шлунково-кишкового тракту: застосування в клінічній практиці гастроентеролога, терапевта, сімейного лікаря // Pro.Med.CS (Про.Мед.ревю): Зібр. наук.-медич. статей. – К., 2005. – С. 11-15.
14. Харченко Н.В., Анохіна С.В., Бойко С.В. Нові підходи до корекції порушень ліпідного обміну у хворих з метаболічним синдромом // Сучасна гастроентерол. – 2006. – № 1. – С. 36-39.
15. Шерлок Ш., Дули Д. Заболевания печени и желчных путей / Под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. – С. 386-423.
16. Blake J.C., Sawyerr A.M., Dooley J.S. et al. Severe hepatitis caused by cyproterone acetate // Gut. – 1990. – Vol. 31. – P. 556.
17. Dourakis S.P., Alexopoulou A.A., Hadziyannis S.J. Fulminant hepatitis after flutamide treatment // Hepatology. – 1994. – Vol. 20. – P. 350.
18. Fairley C.K., McNeil J.J., Desmond P. et al. Risk factors for development of flucloxacillin associated jaundice // Br. Med. J. – 1993. – Vol. 306. – P. 233.
19. Flrkemeier V. Action of Ursodeoxycholic Acid // Cholestatic Liver Disease, 2004. – 111 p.
20. Hirano F. et al. Therapeutischer Effekt von Ursodeoxychols?ure bei akuten Virushepatitiden? // Gastroenterology. – 1996. -Vol. 31. – P. 55-60.
21. Keeffe E.B., Reis T.C., Berland J.E. Hepatotoxicity to both erythromycin estolate and erythromycin ethylsuccinate // Dig. Dis. Sci. – 1982. – Vol. 27. – P. 701.
22. Larazidis K.N., Gores G.J., Lindor K.D. Ursodeoxycholic acid «mechanisms of action and clinical use in hepatobiliary disorders» // J. Hepatology. – 2001. – Vol. 35. – P. 134-136.
23. Larrey D., Vial T., Micaleff A. et al. Hepatitis associated with amoxicillin-clavulanic acid combination report of 15 cases // Gut. – 1992. – Vol. 33. – P. 368.
24. Lindor K.D. et al. Effects of ursodeoxycholic acid on survival in patients with primary biliary cirrhosis // Gastroenterology. – 1996. -Vol. 110. – P. 1515-1518.
25. Mitchell J.R. Isoniazid liver injury: clinical spectrum, patology and probable pathogenesis // Ann. Intern. Med. – 1976. – Vol. 84. – P. 181.
26. Nishigaki Y. et al. Ursodeoxycholic acid corrects defective natural killer activity by inhibiting prostaglandin E2 production in primary biliary cirrhosis // Dig. Dis. Sci. – 1996. – Vol. 41. – P. 1487-1493.
27. Pares A., Caballeria L., Rodes J. et al. Long-term effect of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis result of a double-blind controlled multicentrical trial. UDCA-Cooperative Group from the Liver // J. Hepatol. – 2000. – Vol. 32. – P. 561-566.
28. Park H.Z., Lee S.P., Schy A.L. Ceftriaxone-associated gallbladder sludge. Indentification of calcium-ceftriaxone salt as a major component of gallbladder precipitate // Gastroenterology. – 1991. – Vol. 100. – P. 1665.
29. Paumgarther G., Beuers U. Ursodeoxycholic acid in cholestatic liver disease: Mechanisms of action and therapeutic use revisited // Hepatology. – 2002. – Vol. 36. – P. 525-531.
30. Paumgartner G. Importance of bile acids in the pathogenesis and therapy of hepatic diseases / Cholestatic Liver Disease, 2004. – 111 p.
31. Pelletier G., Roulat D., Davion T., et al. A randomized controlled trial of ursodeoxycholic acid in patients with alcohol-induced cirrhosis and jaundice // Hepatology. – 2003. – Vol. 37. – P. 887-892.
32. Perry M.C. Chemotherapeutic agents and hepatotoxicity // Semin. Oncol. – 1992. – Vol. 19. – P. 551.
33. Reley N.G., Fleming K.A., Chapman R.W. Focal destructive cholangiopathy associated with amoxicillin clavulanic acid (augmentin) // J. Hepatol. – 1995. – Vol. 23. – P. 278.
34. Schultz J.C., Adamson J.C., Workman W.W. et al. Fatal liver disease after intravenous administration of tetracycline in high dosage // N. Engl. J. Med. – 1963. – Vol. 269. – P. 999.
35. Shepherd P., Harrison D.J. Idiopathic portal hypertension associated with cytotoxic drugs // J. Clin. Pathol. – 1990. – Vol. 43. – P. 206.
36. Shiftman M.L., Keith F.B., Moore E.W. Pathogenesis of ceftriaxone-associated biliary sludge, in vitro studies of calcium-ceftriaxone binding and solubility // Gastroenterology. – 1990. – Vol. 99. – P. 1772.
37. Thies P.W., Dull W.L. Trimethoprin-sulfamethoxazole-induced cholestatic hepatitis – inadvertent rechallenge // Arch. Intern. Med. – 1984. – Vol. 144. – P. 1691.

Комментарии к статье