тематический номер: ПЕДИАТРИЯ, АКУШЕРСТВО, ГИНЕКОЛОГИЯ

Із захворюваннями дихальних шляхів пов'язані значні фінансові витрати суспільства, тому вони є пріоритетними хворобами в усіх країнах світу не тільки з медичної, а й із соціальної та економічної точки зору, у зв'язку з чим постійно продовжується пошук оптимальних методів їх лікування.

Кашель – фізіологічний спосіб захисту організму від сторонніх речовин у дихальних шляхах, спрямований, у першу чергу, на збереження прохідності дихальних шляхів.
У секреті бронхіального дерева знаходиться багато факторів захисту – секреторний IgA, сироваткові імуноглобуліни, трансферин, лізоцим, сурфактант тощо, які сприяють санації дихальних шляхів, оскільки на них осідає більше 60% мікроорганізмів, що вдихаються. Оптимальне співвідношення характеру слизу та функціональної здатності миготливого епітелію попереджає колонізацію мікрофлори, що постійно надходить.
Дренажна функція бронхів здійснюється шляхом мукоциліарного транспорту: келихоподібні клітини продукують слизовий секрет, що покриває тонким шаром поверхню війок епітелію, які постійно синхронно коливаються, просуваючи слиз з осілими на ньому різними частинками до трахеї та гортані. Тверді частки та гази видаляються з дихальних шляхів за допомогою кашлю. За нормальних умов трахеобронхіальний слиз має низьку в’язкість та високу текучість.
У патогенезі запальних респіраторних захворювань важливу роль відіграє порушення мукоциліарного транспорту (кліренсу), що частіше за все зумовлено надмірним утворенням та/або підвищенням в’язкості бронхіального секрету. При дії пошкоджуючого інфекційного та неінфекційного агента у слизовій оболонці трахеобронхіального дерева розвивається запальна реакція із гіперсекрецією слизу. До певного часу слиз має захисний характер, але при зміні кількості та якості бронхіального секрету (збільшення числа глікопротеїнів зумовлює зростання фракції гелю, що призводить до підвищення в’язкості та еластичних властивостей бронхіального секрету) перистальтичні рухи дрібних бронхів та миготіння війчастого епітелію великих бронхів і трахеї не в змозі забезпечити адекватний дренаж трахеобронхіального дерева [1, 2].
Застій секрету веде до порушення респіраторної функції легень. В’язкий секрет не тільки пригнічує мукоциліарну активність, а й може викликати обструкцію бронхів. У цих випадках призначення муколітичних засобів – це патогенетично обгрунтована терапія, спрямована на покращання евакуації секрету з дихальних шляхів.
Муколітики впливають на гель-фазу бронхіального секрету та ефективно розріджують мокротиння, не збільшуючи його об’єму [2]. За фармакологічними властивостями та механізмами дії вони відрізняються між собою.
Активний метаболіт бромгексину амброксол (дериват алкалоїдів Adhatoda vasica) за багатофакторним механізмом дії змінює вміст мукополісахаридів у бронхіальному секреті — розщеплює дезоксирибонуклеїнові кислоти, деполімеризує мукопротеїнові та мукополісахаридні волокна, що сприяє зменшенню в’язкості мокротиння; стимулює секреторні клітини слизової оболонки бронхів, які виробляють секрет із вмістом нейтральних полісахаридів; активує рух війок війчастого епітелію; має секретомоторну дію і відновлює мукоциліарний транспорт. Крім секретолітичної та мукокінетичної дії, амброксол сприяє стимуляції продукції альвеолоцитами ІІ типу ендогенного сурфактанту, підвищуючи його синтез і гальмуючи розпад; регіонарно блокує активацію фосфоліпази А2; має антиоксидантні та протизапальні властивості, оскільки впливає на метаболізм арахідонової кислоти у вогнищі запалення [1]; має здатність накопичуватися у тканині легень та взаємодіє з вільними радикалами, що індукують бронхоальвеолярні макрофаги та гранулоцити; пригнічує вивільнення ними прозапальних цитокінів [3].
За даними деяких дослідників [4, 5, 6], терапевтичний ефект амброксолу при гострому запаленні зумовлений пригніченням виділення еластази, зменшенням накопичення хлорнуватистої кислоти, пригніченням активності мієлопероксидази, відновленням антиеластазної активності, α₁-антитрипсину, пригнічення синтезу фактора некрозу пухлини, γ-інтерферону, інтерлейкіну-12 у бронхоальвеолярній рідині (максимум ефекту — на 3-4-ту добу захворювання, а на 4-6-ту добу – збільшення рівня інтерлейкіну-6), підвищенням рівня IgA та IgG у бронхоальвеолярній рідині з 1-3-ї доби захворювання.
Отже, застосування муколітичних препаратів при захворюваннях органів дихання, що супроводжуються порушенням утворення та виділення мокротиння, є обгрунтованим.
Метою даного дослідження було вивчення ефективності розчину від кашлю Флавамед (амброксолу гідрохлорид) у дітей з бронхолегеневою патологією згідно з наведеними нижче критеріями, а також його переносимості.

Матеріали та методи
Амброксолу гідрохлорид був вибраний для цільового дослідження завдяки вже доведеним даним відносно його комбінованого ефекту:
– α-мукорегуляторний ефект (нормалізація структури та в’язкості бронхіального секрету за рахунок збільшення продукції серозного та зниження в’язкості слизового компонента мокротиння і зменшення прилипання мокротиння до слизової оболонки бронхів);
– секретомоторний ефект – покращує дренаж бронхіального секрету (транспорт слизу) за рахунок активації рухливості війчастого епітелію бронхів;
– активує синтез та секрецію ендогенного сурфактанту в альвеолярних пневмоцитах II типу та блокує його розпад, що сприяє підвищенню місцевого імунітету та перешкоджає проникненню патогенних мікроорганізмів у клітини епітелію;
– підвищує концентрацію антибіотиків у бронхіальному секреті (чітко доведено відносно еритроміцину, амоксициліну, цефуроксиму, доксицикліну).
Нами було проведено клінічне дослідження за участю 50 дітей віком від 6 до 16 років з різною бронхолегеневою патологією, які лікувались у відділенні пульмонології та екологічних проблем здоров’я у дітей, та, крім базової клінічно обгрунтованої терапії, додатково отримували Флавамед. У дослідження були включені діти з такими захворюваннями органів дихання:
– гострою пневмонією – 20;
– рецидивуючим бронхітом (стадія загострення) – 12;
– обструктивним бронхітом (стадія загострення) – 8;
– бронхіальною астмою – 10.
Препарат Флавамед (1 мл розчину містить 3 мг амброксолу гідрохлориду) в якості мономуколітичної терапії призначався дітям 6-12 років по 5 мл після їди 3 рази на добу; дітям старше 12 років — по 10 мл 2-3 рази на добу протягом 5-14 днів. Препарат призначався в різні терміни від початку захворювання, що залежало від термінів госпіталізації, але в середньому це був 4-й ±1 день від початку виникнення або загострення хвороби.
В якості критеріїв ефективності препарату ми розглядали зміни на фоні його прийому та базисної терапії основного захворювання наступних параметрів:
– кашель: частота, вираженість, характер;
– мокротиння: об’єм, в’язкість, характер, цитологічні показники;
– хрипи в легенях (аускультативна картина).
Параметри оцінювалися в динаміці за шкалою в балах:
– до початку лікування;
– на 5, 7, 10-й день лікування;
– характер цитологічних змін мокротиння – на 7-8-й день лікування.
Крім цього, оцінювалась переносимість препарату Флавамед, наявність побічних ефектів, прийнятність органолептичних властивостей.

Результати та обговорення
До проведення лікування клінічна картина захворювання відповідала діагнозу; ступінь вираженості параметрів, що були визначені для аналізу в динаміці, у всіх дітей був приблизно однаковим.
У всіх обстежених дітей на 2-3-ю добу після початку лікування кашель став більш м’яким, продуктивнішим, мокротиння менш в’язким (більш легко відходило).
При гострій пневмонії в динаміці лікування на 6,9-й ±1,3 день залишалось незначне покашлювання протягом дня у переважної більшості дітей (75%) з незначним виділенням мокротиння слизового характеру вранці або після ЛФК. У 25% дітей кашель був відсутній. При цьому у 50% дітей на 7-8-й день лікування в легенях залишались поодинокі вологі хрипи, які на 9,8-й ±1,5 день уже не прослуховувалися; діти не кашляли.
При загостренні рецидивуючого бронхіту динаміка частоти і вираженості кашлю була подібною – частота його зменшувалася на 2-4-ту добу лікування, він значно пом’якшувався; мокротиння відходило легко, оскільки ставало менш в’язким, на 7-му добу за характером воно було слизуватим, а не слизувато-гнійним. Після закінчення курсу лікування, до якого був включений амброксол, на 10-ту добу виділення мокротиння і хрипів в легенях не було виявлено у жодного хворого.
При обструктивному бронхіті зміни досліджуваних параметрів були також досить динамічними – станом на 7,7-й ±1 день від початку лікування діти зрідка сухо покашлювали, хрипи у легенях не прослуховувалися.
При бронхіальній астмі пом’якшення кашлю було відмічено на 2-3-ю добу, він ставав продуктивнішим, відзначався протягом дня. На 7-му добу кашель був незначний уранці, хрипів не було. На 8-10-й день кашель був відсутнім, хрипи не прослуховувалися. Сумарний індекс симптомів у підгрупах дітей із різними захворюваннями представлений у таблиці 1.
Згідно з інтегральною оцінкою ефективності проведеного лікування із застосуванням препарату Флавамед, що проводилася лікарями на підставі аналізу вищенаведених критеріїв та з урахуванням суб’єктивної оцінки дітей та їх батьків, дуже добра ефективність препарату була констатована у 76% дітей, добра – у 24%. У дітей, що брали участь у даному дослідженні, не було виявлено побічних реакцій, непереносимості препарату або розвитку ускладнень.
Крім вивчення ефективності та переносимості розчину Флавамед у дітей з бронхолегеневою патологією, у ході даного дослідження нами було проведено також моніторинг змін цитоморфологічних показників мокротиння на фоні прийому цього препарату.
Динаміка цитоморфологічних параметрів індукованого мокротиння (ІМ) у дітей з різними захворюваннями бронхіального дерева представлена в таблиці 2.
Підрахунок клітинних елементів проводили під імерсією на 100 клітин з оцінкою цитологічного складу у відсотках.
У період загострення бронхолегеневої патології серед клітинних популяцій ІМ переважали нейтрофіли, лімфоцити, макрофаги; відсутність зменшення їх кількості чи навіть збільшення кількості окремих із них на 7-8-й день лікування свідчить про позитивну динаміку перебігу захворювання. Як відомо, зниження кількості головних клітинних факторів захисту — макрофагів — призводить до розвитку функціональної недостатності місцевих факторів захисту в респіраторному тракті та сприяє рецидивуванню запального процесу. Виявлене нами збільшення їх кількості в динаміці лікування пневмонії та обструктивного бронхіту може вказувати на активацію місцевого захисту епітелію в даної когорти хворих.
Висока питома вага бронхіального епітелію в морфологічному пейзажі зумовлена вірусно-бактеріально-алергічним впливом на слизову оболонку респіраторного тракту з реалізацією у підвищену ексфоліацію епітеліальних клітин. Інтенсивна десквамація епітелію веде до порушення мукоциліарного кліренсу. Участь бактеріального компонента в реалізації запалення у дітей із бронхолегеневою патологією підтверджувалася високим умістом нейтрофілів у цитограмах зі збільшенням їх питомої ваги.
Секрет респіраторного тракту має товщину 8-10 мкм та два шари: поверхневу щільну колоїдну плівку (гель) та рідкий перициліарний шар золю біля стінок товщиною 6-8 мкм, у який занурені війки. Базальні клітини приймають участь у регенерації слизової оболонки. Келихоподібні клітини займають велику площу в усіх відділах дихальних шляхів, є одноклітинними залозами мезокринового типу й постійно продукують секрет. У нормі співвідношення війчастих та келихоподібних клітин становить 10:1 і концентруються вони переважно у слизовій оболонці верхніх дихальних шляхів та в позаторакальній частині трахеї. Виявлені зміни щодо нормалізації співвідношення в динаміці лікування можуть свідчити про тенденцію до покращання реологічних властивостей бронхіального секрету.
Виявлене нами зниження кількості бронхіального епітелію та високий відсоток дистрофічно змінених клітин війчастого епітелію в ІМ у дітей із досліджуваною бронхолегеневою патологією в періоді загострення може вказувати на порушення цілісності епітеліального прошарку слизової оболонки бронхів та мукоциліарного транспорту внаслідок запального процесу. У динаміці лікування нами відзначено збільшення кількості базального бронхіального епітелію і зменшення кількості дистрофічно змінених клітин, що, на наш погляд, може опосередковано свідчити про покращання мукоциліарного транспорту.
Збереження досить високого відсотка дистрофічно зміненого епітелію на 7-8-й день лікування свідчить про неповну морфологічну реконвалесценцію.

Висновки
Результати проведеного дослідження свідчать, що Флавамед є ефективним препаратом у комплексному лікуванні дітей з бронхолегеневою патологією, та характеризується дуже доброю переносимістю. Флавамед не викликав алергічних реакцій, що може робити його у педіатричній практиці препаратом вибору серед муколітиків.
На фоні включення препарату Флавамед до складу комплексної терапії дітей із бронхолегеневою патологією спостерігається досить швидка позитивна динаміка клінічних симптомів за рахунок прискорення темпів їх зворотного розвитку, що покращує якість життя хворої дитини в періоді загострення хвороби. Термін застосування препарату Флавамед у дітей може бути індивідуальним – від 5 до 10 діб.
Проведені цитоморфологічні дослідження показали, що на фоні мономуколітичної терапії Флавамедом у складі базового лікування спостерігається тенденція до нормалізації реологічних властивостей бронхіального секрету вже на 7-му добу застосування при пневмонії та при загостренні рецидивуючого бронхіту; при бронхіальній астмі цей процес відбувався повільніше, навіть порівняно з обструктивним бронхітом, при якому також виявлялася позитивна динаміка показників у вказаний термін.
Динаміка цитоморфологічних параметрів ІМ, у першу чергу головних клітинних факторів захисту – макрофагів, – опосередковано вказує на активацію місцевого захисту епітелію вже на 7-му добу при комплексній терапії з включенням препарату Флавамед, насамперед, при гострій пневмонії та обструктивному бронхіті в дітей.
Моніторинг цитоморфологічних показників бронхіального епітелію та дистрофії війчастого епітелію в ІМ показав достовірне покращання мукоциліарного транспорту в динаміці комплексного лікування із застосуванням препарату Флавамед та збереження на даному етапі терапії неповної морфологічної реконвалесценції на 7-8-му добу. При цьому характер змін клітинних популяцій свідчить, що значне покращання клітинної картини захворювання на 7-8-му добу лікування випереджає характер змін запального процесу на клітинному рівні, що диктує необхідність проведення подальшої базової терапії кожного із зазначених захворювань.

Література
1. Овчаренко С.И. Муколитические (мукорегуляторные) препараты в лечении хронической обструктивной болезни легких // РЖМ. 2002. —Т. 10. — № 4.
2. Зайцева О.В. Муколитическая терапия в комплексном лечении и болезни органов дыхания у детей // Consilium medicum. Педиатрия. 2002. – Т. 5. — № 10.
3. Gibbs B.F., Schmutzier W.I., Volrath B. et al. Ambroxol inhibits the release of histamine, leukotrienes and cytokines from human leukocytes and mast cells // Inflammation Research. — 1999. — Vol. 48. — P. 86-93.
4. Ottonello L., Arduino N., Bertolotto M. et al. In vitro inhibition of human neutrophil histotoxicity by ambroxol: evidence for a multistep mechanism // Br. J. Pharmacol. – 2003. — Vol. 40, № 4. – Р. 736-742.
5. Yang B., Yao D.F., Ohuchi M. et al. Ambroxol suppresses influenza virus proliferation in the mouse airway by increasing antiviral factor levels // Eur. Respir. J. – 2002/ — Vol. 19. – P. 952-958.
6. Майданник В.Г. Эффективность применения препарата «Милистан от кашля» при острых бронхитах у детей (4-я фаза клинических исследований) // Здоровье ребенка. – 2006. — № 3. – С. 123-16.

Комментарии к статье