Порушення ліпідного обміну у хворих із метаболічним синдромом є одним із факторів, що визначають несприятливий прогноз та зумовлюють високий ризик порушення коронарного, мозкового, периферійного кровообігу. Виявилося, що патогенетичні механізми впливу цукрового діабету (ЦД) на розвиток кардіальної патології мають більшу значимість і вагу, ніж традиційні класичні фактори – гіперхолестеринемія, куріння, ожиріння, артеріальна гіпертензія (АГ) тощо.

Враховуючи надзвичайно тісний зв'язок між патологією серця й судин та ЦД, на думку експертів Американської кардіологічної асоціації (АНА), ЦД слід розглядати як еквівалент серцево-судинного захворювання (S.M. Grundi et al., 1999). Це дало поштовх до інтенсивного вивчення проблеми не лише ендокринологами, а й кардіологами. Настав час об'єднати зусилля у подоланні деяких розбіжностей щодо поглядів на виникнення, перебіг і лікування ЦД, які створюють чимало труднощів для лікарів та науковців.
Результатом співпраці став перший консенсус Європейського кардіологічного товариства (ЕSС) і Європейської асоціації з вивчення діабету (ЕASD) та спільні рекомендації «Цукровий діабет, предіабет і серцево-судинні захворювання», що опубліковані в січні 2007 р. [5, 14, 16].
Атеросклероз, який є морфологічною основою захворювань серця і цереброваскулярної патології, розвивається у пацієнтів із ЦД в середньому на 10-15 років раніше, швидко прогресує і частіше призводить до ускладнень. З кожним роком науковий світ докладає все більше зусиль для з'ясування причин прискореного розвитку атеросклерозу у хворих на ЦД. Дисліпідемія, яка є основним фактором ризику виникнення атеросклерозу, при ЦД має чимало особливостей. Серед них – зміни ліпідного спектра крові не тільки кількісного характеру (підвищення рівня тригліцеридів (ТГ), холестерину (ХС) ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ), зменшення вмісту ХС ліпопротеїдів високої щільності – ЛПВЩ), а й, що найголовніше, – якісні відмінності у складі і характері обміну ліпідів крові: поява малих щільних ЛПНЩ, неферментативне глікозилювання апопротеїдів, збільшення перекисного окислення ліпідів.
Ймовірно, саме якісні зміни ліпідів крові, маючи важливіше патогенетичне значення, призводять до ініціації та прогресування процесів атерогенезу при ЦД [6, 11-13]. При цьому основною проблемою є неможливість їх рутинного визначення в умовах практичної медицини, що пов'язано з високою вартістю і складністю біохімічних методик.
Встановлено, що 35% осіб з ішемічною хворобою серця (ІХС) не мають підвищеного рівня загального ХС та ХС ЛПНЩ. Однак у таких пацієнтів може спостерігатися дисліпопротеїнемія з підвищеним умістом у крові найбільш атерогенної субфракції ЛПНЩ, так званих маленьких щільних частин ЛПНЩ, що поєднується з підвищенням концентрації ТГ і низьким рівнем ХС ЛПВЩ. Особливо часто такі порушення спостерігаються у хворих на метаболічний синдром (МС) та ЦД 2 типу [8, 15, 17, 18]. МС характеризується інсулінорезистентністю, гіперінсулінемією, абдомінальним типом ожиріння, порушенням толерантності до глюкози, гіпертригліцеридемією, низьким рівнем ХС ЛПВЩ, АГ, ІХС, підвищенням активності інгібітора активатора плазміногену, мікроальбумінурією, резистентністю до лептину, гіперлептинемією, гіперурикемією, зниженням фібринолітичної активності крові [1, 3, 4, 10].
Аналіз добре відомих ускладнень з боку серцево-судинної системи дає можливість виявити розвиток в частини цих пацієнтів гіпотиреоз-індукованого синдрому інсулінорезистентності. Передумови до цього отримано після виявлення тісного патогенетичного зв'язку між рівнями гормонів гіпофізарно-щитоподібної системи й основними складовими цього синдрому. АГ часто є одним з перших клінічних проявів синдрому інсулінорезистентності і гіпотиреозу. В основі патогенезу АГ при синдромі інсулінорезистентності, пов'язаної з гіпофункцією щитоподібної залози, лежить компенсаторна гіперінсулінемія з супутніми метаболічними порушеннями. До найбільш вивчених ускладнень гіпотиреозу з боку серцево-судинної системи можна віднести дисліпідемію. За даними Роттердамського рандомізованого дослідження, в ході якого обстежували жінок віком 69±7,5 року, у 10,8% із них виявлено субклінічний гіпотиреоз.
Одним з найбільш частих і небезпечних проявів гіпофункції щитоподібної залози є ожиріння, між цими станами існує тісний патогенетичний взаємозв'язок. Останніми роками виявлено регулювальний вплив гормонів щитоподібної залози на метаболізм гормонів жирової тканини (лептину, адипонектину, резистину) (J.M. Friedmann, 1993; P. Iglesias, 2003).
Вплив порушеної функції щитоподібної залози на реалізацію інсулінової функції досліджували в багатьох експериментальних роботах (М.И. Косовский, С.П. Каткова, М.М. Мирахмедов, 1989; P.H. Spooner, E. Morkin, 1999). Виявлене порушення чутливості тканин та ізольованої жирової тканини до інсуліну при гіпотиреозі може свідчити про незамінну роль тиреоїдних гормонів у реалізації інсулінової функції. Очевидно, причиною зниження чутливості жирової тканини до максимальних концентрацій інсуліну при гіпотиреозі є різке зменшення вироблення богатьох клітинних ферментів унаслідок дефіциту тиреоїдних гормонів. Відомо, що під впливом тиреоїдних гормонів активується специфічний білковий синтез, а підтримка базального рівня неспецифічного синтезу білків контролюється інсуліноподібними факторами росту (ІФР-1 та ІФР-2). ІФР близькі до інсуліну за структурою і функцією, що визначає їх можливість перехресно зв'язуватися з рецепторами, чим, можливо, і пояснюється властива їм змішана біологічна активність. Можна припустити, що зниження рівня і сумарної активності ІФР при гіпотиреозі, що супроводжується порушенням транспорту й окислення глюкози, включенням глюкози в ліпіди, і є однією з причин розвитку інсулінорезистентності, а участь тиреоїдних гормонів у продукції ІФР – механізмом, що впливає на реалізацію інсулінової функції (В.Ю. Романов, Т.В. Бєляєва, 2004; A.E. Hak, H.A. Pols, 2000; И. Матасар, М. Голубчиков, 2002; P. Iglesias, 2003; В.В. Талантов, Е.Г. Насирова, 2002). Таким чином, незважаючи на різноманітність даних, механізми, завдяки яким інсулінорезистентність призводить до розвитку АГ при МС у хворих на гіпотиреоз, залишаються до кінця не відомими. Це свідчить про актуальність досліджень, присвячених діагностиці і лікуванню захворювань щитоподібної залози, особливо пов'язаних з її гіпофункцією [7, 9].
Найбільш обгрунтованим при лікуванні дисліпопротеїдемії є застосування статинів (інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази), що забезпечують зниження смертності внаслідок серцево-судинної патології на 30-40%. Статини використовують в клінічній практиці понад 15 років. Поява цієї групи препаратів кардинально змінила можливості фармакологічної корекції порушень ліпідного обміну. Нині застосовують такі препарати: ловастатин, правастатин, флувастатин, симвастатин, аторвастатин, розувастатин.
В основі механізму дії статинів лежить часткова зворотна блокада ферменту ГМГ-КоА-редуктази, що відповідає за внутрішньоклітинний синтез ХС. Зниження внутрішньоклітинної концентрації ХС сприяє відновленню/підвищенню функції клітинних рецепторів ЛПНЩ, забезпечує збільшення плазменного кліренсу і зниження рівня ХС ЛПНЩ у середньому на 25-40%. На фоні терапії статинами спостерігається помірне підвищення ХС ЛПВЩ (на 5-15%) і зниження рівня ТГ (на 10-40%). Як свідчать результати досліджень (АЕСАР ТехСАРS, WOSCOPS, 4S, САRЕ, LIPID, МІRА, AVERT), застосування статинів забезпечує зниження коронарної смертності (на 25-40%) та ризику розвитку ішемічних подій (на 26-30%). Причому призначення хворим на ІХС правастатину (САRЕ, 1996) і симвастатину (HPS, 2001) зменшує загальну і серцево-судинну смертність як у пацієнтів з підвищеним, так і з нормальним чи трохи зниженим рівнем ХС.
Результати повторних коронароангіографій у дослідженнях із застосуванням різних гіполіпідемічних препаратів підтвердили їх здатність гальмувати регресію коронарного атеросклерозу. Однак виражені клінічні ефекти при застосуванні ліпідознижувальних засобів, особливо статинів, не відповідали мінімальним ангіографічним результатам. Як виявилося, крім гальмування прогресування атеросклерозу шляхом зменшення нагромадження ліпідів у місці атеросклеротичного ураження, статини також реалізують свою дію через нормалізацію функції ендотелію і стабілізацію атеросклеротичної бляшки, яка стає більш щільною і стійкою до механічних впливів. Відповідно знижується ймовірність розриву бляшки і розвитку тромбозу, що попереджає виникнення гострого коронарного синдрому.
Плейотропні ефекти статинів, а саме поліпшення функції ендотелію, вивільнення оксиду азоту, зменшення процесу запалення в атеросклеротичній бляшці, міграції і проліферації лейоміоцитів, агрегації тромбоцитів, підвищення фібринолітичної активності крові, неоангіогенез дрібних судин міокарда й ін., добре вивчені в експериментальних і клінічних дослідженнях.
Найбільш значущі побічні реакції внаслідок прийому статинів – вплив на функцію печінки і міопатії. За умови використання всіх наявних статинів зафіксовано випадки підвищення рівня трансаміназ печінки. Однак гепатотоксичність препаратів, що проявлялась триразовим підвищенням ферментів печінки, реєстрували менш ніж у 2% випадків. Оскільки порушення функції печінки найчастіше спостерігаються протягом 4-12 міс лікування, при зміні дози ліків необхідний відповідний лабораторний контроль [2]. У разі вираженої гіперліпідемії слід уникати призначення неселективних бета-блокаторів і тіазидних діуретиків, оскільки ці засоби сприяють розвитку гіперліпідемії.
Кількісні характеристики лабораторних показників ліпідного обміну, які протягом останніх 50 років вважалися нормою, зазнали значних змін. Згідно з рекомендаціями ESC, EASD (2007) статини є препаратами першої лінії при підвищеному рівні ХС ЛПНЩ у хворих на ЦД. Підвищений уміст ХС ЛПНЩ і знижений рівень ХС ЛПВЩ – важливі фактори ризику в осіб з ЦД. Статини рекомендовано призначати пацієнтам із ЦД при супутній ІХС незалежно від початкового рівня ХС ЛПНЩ і застосовувати, орієнтуючись на цільові показники <1,8-2,0 ммоль/л. У разі відсутності ІХС у хворих на ЦД 2 типу при рівні загального ХС >3,5 ммоль/л призначають статини для зниження рівня ХС ЛПНЩ на 30-40%. Якщо наявні додаткові фактори ризику (наприклад, нефропатія, неефективний контроль глікемії, ретинопатія, АГ, гіперхолестеринемія, МС, серцево-судинні захворювання в анамнезі), терапію статинами рекомендовано призначати всім пацієнтам віком після 18 років із ЦД 2 типу. У хворих з гіпертригліцеридемією >2 ммоль/л після досягнення цільового рівня ХС ЛПНЩ за допомогою статинів терапія препаратами цієї групи повинна бути інтенсифікована, можливе комбіноване лікування фібратами, нікотиновою кислотою або езетимібом.

Мета дослідження
Вивчити стан ліпідного обміну й рівень індикаторних, секреторних та екскреторних ферментів сироватки крові – маркерів функції гепатоцитів у хворих на ЦД 2 типу і гіпотиреоз-індукований синдром інсулінорезистентності під впливом препарату Вазостат-Здоров'я (симвастатин) виробництва ТОВ «Фармацевтична компанія «Здоров'я».

Матеріали і методи
Обстежено 38 хворих (10 чоловіків і 28 жінок віком від 40 до 67 років) з МС, який визначали за критеріями ВООЗ (1999), тривалість хвороби – від 1 до 10 років. До контрольної групи увійшли 10 практично здорових осіб. Нами була виключена дія ліків, що мають здатність індукувати вторинний неалкогольний стеатогепатит.
Клінічне обстеження включало ретельне вивчення анамнезу кожного хворого, деталізацію скарг як загального характеру, так і специфічних для патології органів шлунково-кишкового тракту, аналіз клінічних проявів захворювання, додаткові методи обстеження (ультразвукове дослідження органів черевної порожнини), визначення антропометричних показників (індекс маси тіла – ІМТ, об'єм талії – ОТ, ОТ/об'єм стегон – ОС). Усім учасникам, окрім загальноклінічного, проводилось і ретельне лабораторне дослідження: глюкози крові натще та постпрандіальної, глікозильованого гемоглобіну (HbA1с). Функцію печінки у хворих на МС визначали за активністю ферментів: аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ), аргінази (АРГ) за методом Сніпачо в модифікації В.А. Храмова і Г.Г. Листопад (1973), сорбітолдегідрогенази (СДГ), лактатдегідрогенази (ЛДГ), загального білірубіну та його фракції. В сироватці крові визначали концентрацію загального ХС, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПВЩ, ТГ до лікування та через 6 міс лікування Вазостатом-Здоров'я (симвастатином) в дозі 20 мг/добу.
Всі обстежені були поділені на 2 групи: 1-ша – з наявністю МС та ЦД 2 типу без супутнього гіпотиреозу, 2-га – з МС та ЦД 2 типу та супутнім гіпотиреозом. Хворі отримували базову терапію з приводу ЦД та гіпотиреозу, яка не змінювалась упродовж 6 міс дослідження.

Результати та обговорення
В учасників виявлено андроїдний тип ожиріння. ІМТ становив 35,42± ±3,83 кг/м² у хворих з МС та гіпотиреозом і 33,6±4,0 – без гіпотиреозу, у той час як у практично здорових осіб ІМТ був 24,4±1,65 кг/м², індекс ОТ/ОС у жінок – 0,96±0,02, у чоловіків – 1,06±0,03, що співпадає з відповідними критеріями МС, запропонованими ВООЗ (табл. 1).
Вуглеводний обмін у 5 хворих перебував у компенсованому стані, у 33 – в стані субкомпенсації (за критеріями ВООЗ). Рівень HbA1с до лікування становив 8,89±0,99, після лікування – 6,69±0,06 %.
Порушення ліпідного спектра крові виявлено у 97,6 учасників з МС. У хворих з гіпотиреозом дисліпідемія була більш виражена: у пацієнтів з МС та гіпотиреозом ХС ЛПНЩ – 5,23±1,29, без гіпотиреозу – 3,88±1,15 ммоль/л, ТГ – 4,54±2,19 та 3,48±1,34 ммоль/л відповідно. Після проведенного лікування препаратом Вазостат-Здоров'я в дозі 20 мг/добу достовірно знизились загальний ХС, ХС ЛПНЩ у хворих двох груп (р<0,05). Зафіксована тенденція до зниження рівня ТГ та підвищення вмісту ХС ЛПВЩ (р<0,2; р<0,1). Незалежно від віку та статі, ступеня ожиріння, рівня компенсації ЦД, цільового рівня ліпідів вдалося досягти у 42% хворих (табл. 2).
У більшості (68%) пацієнтів клінічні симптоми, характерні для захворювань печінки, були відсутні. Найчастіше спостерігалися невизначений дискомфорт, відчуття тяжкості, ниючий біль у верхньому правому квадранті живота (іноді біль посилювався при рухах), прояви астенічного, диспепсичного синдрому. При огляді у 75% хворих виявлена гепатомегалія, край печінки рівний, заокруглений. Збільшення селезінки, жовтяниці, «печінкових знаків» не виявлено. Гіпербілірубінемія (у межах 25-32 ммоль/л) зафіксована у 8% випадків, значно частіше вміст білірубіну зберігався в межах норми. Найбільш часто виявлялось незначне підвищення активності АЛТ – 1,17±0,06 – в групі хворих з гіпотиреозом та 0,94±0,2 ммоль/год/л – без гіпотиреозу. Показник АСТ суттєво не відрізнявся від такого у контрольній групі. Нами визначалась активність ферментів сироватки крові (СДГ, АРГ, ЛДГ) – маркерів функції гепатоциту, які дають можливість характеризувати стан його мембран, білковосинтетичну, сечовиноутворювальну, енергозабезпечувальну та видільну функції. Встановлено порушення всіх зазначених функцій гепатоциту. Рівень ЛДГ достовірно зростав і становив 1,69± ±0,05 мккат/л в групі з гіпотиреозом та 1,52±0,03 – без гіпотиреозу, що на 31% вище, ніж у здорових осіб – 1,18± ±0,07 мккат/л (р<0,05). Спостерігалось значне підвищення рівня СДГ: порівняно з таким у здорових осіб він був у 2 рази вищий – 0,95±0,06 у хворих з гіпотиреозом, 0,65±0,05 од/мл – без гіпотиреозу (0,457 ± 0,03) (р<0,05). Вміст АРГ був на 31% нижчий від такого у здорових людей (0,38±0,03) – 0,28±0,02 та 0,29±0,03 мкмоль/мл (р<0,05).
Таким чином, при ЦД 2 типу з МС відзначено достовірне підвищення в сироватці крові рівнів СДГ та ЛДГ та зниження вмісту АРГ, що свідчить про зниження дезінтоксикаційної та синтетичної функції печінки, наявність цитолізу та порушення процесів глікогенізації. Ознаки печінкової дисфункції більше виявляли у хворих на ЦД з МС в поєднанні з гіпотиреозом. Призначення базової терапії та препарату Вазостат-Здоров'я (симвастатин) в дозі 20 мг/добу не погіршило печінкову дисфункцію в пацієнтів двох груп. Навпаки, впродовж 6 міс лікування спостерігалась тенденція до зменшення вмісту загального білірубіну (з 18,41±3,53 до 16,56±3,15 ммоль/л (р<0,1) у хворих з гіпотиреозом та 15,24±5,27 до 13,33± ±4,55 ммоль/л (р<0,2) – без гіпотиреозу). Достовірно знизився рівень АЛТ в учасників двох груп: з 1,17±0,06 до 1,01± ±0,08 ммоль/год/л (р<0,05) та 0,94±0,2 до 0,82±0,03 ммоль/год/л (р<0,05). Спостерігалось достовірне зниження концентрації СДГ, ЛДГ та підвищення АРГ в обох групах пацієнтів (р<0,05; р<0,01), (табл. 3).

Висновки
1. На фоні прийому препарату Вазостат-Здоров'я (симвастатин) виробництва ТОВ «Фармацевтична компанія «Здоров’я» в дозі 20 мг/добу впродовж 6 міс значно покращився ліпідний спектр крові (зниження рівня ХС ЛПНЩ, загального ХС, ТГ та підвищення – ХС ЛПВЩ) у хворих із МС, ЦД 2 типу та гіпотиреоз-індукованим МС за наявності або відсутності контрольованої гіпертензії незалежно від віку та статі, ступеня ожиріння, рівня компенсації ЦД.
2. На фоні базової терапії з приводу ЦД та гіпотиреозу з використанням препарату Вазостат-Здоров'я відзначали покращання функціонального стану печінки.
3. При застосуванні препарату Вазостат-Здоров'я не зафіксовано збільшення маси тіла чи зміни співвідношення ОТ/ОС, що є позитивним результатом у лікуванні пацієнтів з ЦД та гіпотиреозом і надлишковою масою тіла.
4. Протягом усього періоду дослідження відзначали добру переносимість препарату Вазостат-Здоров'я.

Література
1. Аметов А.С. Инсулиносекреция и инсулинорезистентность: две стороны одной медали // Проблемы эндокринологии. – 2002. – Т. 48, № 3. – С. 31-37.
2. Богомолов П.О., Павлова Т.В. Неалкогольный стеатогепатит: патофизиология, патоморфология, клиника и подходы к лечению // Фарматека. – 2003. – № 10. – С. 31-39.
3. Боднар П.М. Сучасні тенденції в терапії ЦД типу 2 // Здоров'я України. – 2005. – № 19. – С. 10-11.
4. Маньковський Б.Н. Инсулинорезистентность: механизмы формирования и возможные пути коррекции // Рациональная фармакотерапия. – 2007. – № 1 (2). – С. 35-38.
5. Митченко Е.И. Новый взгляд на патологию, произрастающую на общей почве: диабет и сердечно-сосудистые заболевания // Укр. мед. часопис. – 2007. – № 2 (58). – С. 4-13.
6. Нетяженко В., Барна О., Скибчик В., Соломенчук Т. Атеросклероз при цукровому діабеті 2 типу: стратегія лікування дисліпідемії // Ліки України. – 2003. – № 10. – С. 4-10.
7. Романов В.Ю. Синдром інсулінорезистентності при гіпотиреозі: особливості формування і лікування // Нова медицина. – 2004. – № 3 (14). – С. 44-47.
8. Томашевська О.Я. Клініко-лабораторні показники в пацієнтів із метаболічним синдромом залежно від рівня загального холестеролу в крові // Укр. мед. часопис. – 2007. – № 2 (58). – С. 66-71.
9. Тронько Н.Д. Щитовидная железа и радиация (фундаментальные и прикладные аспекты: 20 лет после аварии на Чернобыльской АЭС) // Міжнар. ендокринол. журн. – 2006. – № 2 (4). -С. 15-22.
10. Во S., Gentile L., Ciccone G., Baldi C, Benini L., Dusio F., Lucia C, Forastiere G., Nuti C, Cassader M., Franco Pagano G. The metabolic syndrome and high C-reactive protein: prevalence and differences by sex in a southern-European population-based cohort. Diabetes Metab. Res. Rev. 2000; 21 (6): 515-524.
11. Christ M., Klima Т., Grimm W., Mueller H.H., Maisch B. Prognostic significance of serum cholesterol levels in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Eur. Heart J. 1999; 27 (6): 691-699.
12. Eberly L.E., Prineas R., Cohen J.D., Vazquez G., Zhi X., Neaton J.D., Kuller L.H. Metabolic syndrome: risk factor distribution and 18-year mortality in the multiple risk factor intervention trial. Diabetes Care 2006; 29(1): 123-130.
13. Fujiwara Т., Saitoh S., Takagi S., Takeuchi H., Isobe Т., Chiba Y., Miura Т., Shimamoto K. Development and progression of atherosclerotic disease in relation to insulin resistance and hyperinsulinemia. Hypertens. Res. 2005; 28 (8): 665-670.
14. International Diabetes Federation (2005) The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome. Available at: http://www.idf.org/ webdata/docs/IDF_Metasyndrome_ definition.pdf – Accessed October 4, 2005.
15. Miyaki К., Нага A., Naito M., Naito Т., Nakayama T. Two new criteria of the metabolic syndrome: prevalence and the association with brachial-ankle pulse wave velocity in Japanese male workers. J. Occup. Health 2006; 48 (2): 134-140.
16. Ryden L., Standi E., Bartnik M. et al. Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC); European Association for the Study of Diabetes (EASD) Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur. Heart J. 2007; 28 (1): 88-136.
17. Uzunlulu M., Oguz A., Tinazli M., Takir M., Eker P. Relationship between low levels of high-density lipoprotein cholesterol and metabolic syndrome in Turkish patients. Acta Cardiol. 2005; 60 (5): 532-536.
18. Wagner A.M., Perez A., Sanchez-Quesada J.L., Ordonez-Llanos J. Triglyceride-to-HDL cholesterol ratio in the dyslipidemic classification of type 2 diabetes. Diabetes Care 2005; 28 (7): 1798-1800.

Комментарии к статье