1 ноября в Пуще-Водице (Киев) при поддержке известной фармацевтической компании «Берингер Ингельхайм» состоялась научно-практическая конференция «Новые подходы в терапии пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений: от надежды к цели (from HOPE to ONTARGET)». Широкомасштабное международное исследование ONTARGET, которое продолжается уже 5 лет и должно завершиться в следующем году, уже сейчас заставляет говорить о себе. Его положительные результаты (а они обещают быть именно такими) позволят пересмотреть стратегию лечения сердечно-сосудистых больных в контексте снижения риска кардиоваскулярных событий и смерти.

Член правления Европейского общества кардиологов, глава рабочей группы по неотложной кардиологии Ассоциации кардиологов Украины, руководитель отдела реанимации и интенсивной терапии Национального научного центра «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Александр Николаевич Пархоменко, который является координатором программы ONTARGET в нашей стране, свое сообщение посвятил особенностям проведения исследования и участию в нем Украины.
– Гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при артериальной гипертензии (АГ) играет ключевую роль в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистой патологии. Это обусловлено многочисленными патологическими эффектами центрального продукта РААС – ангиотензина II, среди которых наибольшее значение имеют вазоконстрикция, задержка натрия и воды в организме, активация симпатической нервной системы, индуцирование роста клеток и др. Ангиотензин II приводит к прямым и опосредованным повреждениям органов-мишеней: в почках наблюдается снижение гломерулярной фильтрации, гломерулосклероз, повышенное высвобождение альдостерона; в миокарде – гипертрофия левого желудочка, фиброз, ремоделирование, апоптоз; в сосудах – вазоконстрикция, гипертрофия стенки, повреждение эндотелия, атеросклероз. Эти эффекты опосредуются воздействием ангиотензина II на АТ₁-рецепторы и лежат в основе развития дисфункции почек и почечной недостаточности, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, инсульта. В связи с этим АГ закономерно повышает риск сердечно-сосудистых осложнений. Начиная с уровня артериального давления (АД) 115/75 мм рт. ст. его увеличение на каждые 20/10 мм рт. ст. в два раза увеличивает риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений.
Эффективная антигипертензивная терапия, в частности блокирование РААС, уменьшает риск развития кардиоваскулярных событий и смерти. Многочисленные крупные рандомизированные исследования показали, что активное лечение АГ существенно уменьшает риск инфаркта миокарда, инсульта и других сердечно-сосудистых осложнений, причем степень снижения риска зависит от степени снижения АД. Так, метаанализ результатов 61 проспективного исследования (с общим количеством пациентов около 1 млн) показал, что снижение систолического АД на 10 мм рт. ст. уменьшает риск смерти от инсульта на 40% и от ишемической болезни сердца (ИБС) – на 30% (Lewington et al., 2002). При этом даже незначительный антигипертензивный эффект, достигнутый при лечении, играет огромную положительную роль: так, при снижении АД всего на 2 мм рт. ст. риск смерти у больных ИБС снижается на 7% и риск смерти от инсульта – на 10%.

Хотя в настоящее время в качестве антигипертензивных препаратов первой линии рассматривается пять различных групп с разными механизмами действия, существуют весомые предпосылки того, что целенаправленная блокада РААС у пациентов высокого кардиоваскулярного риска может послужить основой для наиболее эффективного снижения этого риска, защиты органов-мишеней, повышения выживаемости больных.

В 2000 г. были опубликованы результаты крупного исследования HOPE. Это было рандомизированное двойное слепое плацебо контролированное исследование, в котором участвовали более 9,5 тыс. больных из 267 клиник 19 стран мира. Ставилась цель изучить влияние ингибитора АПФ рамиприла (до 10 мг/сут) или витамина E (400 МЕ/сут) по сравнению с плацебо на сердечно-сосудистую смертность, а также риск инфаркта и инсульта. В HOPE были включены больные высокого риска: мужчины и женщины ≥55 лет с наличием в анамнезе ИБС, инсульта, облитерирующего атеросклероза периферических артерий или сахарного диабета (СД), плюс более чем с одним дополнительным фактором риска (АГ, повышение общего холестерина, снижение холестерина липопротеидов высокой плотности, курение, микроальбуминурия). Не включались пациенты с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), низкой фракцией выброса левого желудочка (<0,40%), неконтролируемой АГ, прогрессирующей нефропатией. При этом рамиприл или витамин Е назначались в дополнение к базисной терапии (β-блокаторы, диуретики, блокаторы кальциевых каналов, антиагреганты, гиполипидемическая терапия), а поскольку АГ у всех пациентов хорошо контролировалась, ставка делалась прежде всего на возможный протективный (для рамиприла – АД-независимый) эффект изучаемых препаратов.
Наблюдение за больными продолжалось от 4 до 6 лет. В качестве первичной комбинированной точки HOPE рассматривались такие события, как инфаркт миокарда, инсульт, сердечно-сосудистая смерть; вторичными точками были общая летальность, проведение реваскуляризации, госпитализация по поводу ХСН или нестабильной стенокардии, осложнения СД. Учитывались также такие исходы, как прогрессирующая стенокардия, остановка сердца, ХСН, нестабильная стенокардия с изменениями на ЭКГ, впервые выявленный СД.
Полученные при выполнении HOPE результаты показали, что рамиприл, назначенный в дополнение к базисной терапии при хорошем контроле АД, существенно снижает сердечно-сосудистый риск, уменьшая частоту развития инфаркта миокарда, инсульта, ХСН, внезапной смерти, фатальных аритмий, успешной реанимации, снижая кардиоваскулярную и общую летальность, а также риск возникновения новых случаев СД. Кроме того, на фоне применения рамиприла замедлялось прогрессирование нарушений функции почек (концентрация креатинина в крови к концу исследования снижалась, в то время как в группе плацебо она возрастала), гипертрофии ЛЖ (прием рамиприла замедлял увеличение массы миокарда ЛЖ), атеросклероза сонных артерий. Эти эффекты оказались дозозависимыми: хотя между группами рамиприла 2,5 мг/сут и 10 мг/сут не было отмечено достоверных различий по уровню АД, в группе с высокой дозой препарата результаты по влиянию на конечные точки оказались более впечатляющими.
В свете обнаруженных преимуществ для уточнения отдаленных эффектов в 2005 г. провели исследование HOPE-TOO, включив в него более 6,7 тыс. пациентов из 174 центров. Для исследования были отобраны больные, участвовавшие в исследовании HOPE (в группах рамиприла и плацебо). Целью исследования HOPE-TOO была оценка того, поддерживается ли достигнутое на фоне приема рамиприла снижение риска крупных сердечно-сосудистых событий и развития новых случаев СД в отдаленном периоде наблюдения. Ответ на этот вопрос оказался положительным: через 7 лет после окончания HOPE различия в риске между пациентами обеих групп продолжали увеличиваться.
Таким образом, рамиприл доказал свои АД-независимые органопротективные эффекты и обусловленное ими положительное влияние на совокупный сердечно-сосудистый риск. Доказательная база этого и других ингибиторов АПФ в этом отношении уже достаточно велика и убедительна. С другой стороны, не меньший интерес вызывает еще один класс антигипертензивных препаратов, блокирующих РААС, – блокаторы рецепторов ангиотензина II. Есть основания полагать, что большая селективность действия этих препаратов (блокирование РААС на уровне связывания ангиотензина II с АТ₁-рецепторами) и наличие плейотропных эффектов у некоторых молекул позволят достичь лучшего органопротективного эффекта и в значительной степени повлиять на прогноз для сердечно-сосудистых больных.
Большие надежды при этом возлагаются на блокатор рецепторов ангиотензина II телмисартан Микардис^®. («Берингер Ингельхайм») Этот препарат отличается высокой антигипертензивной эффективностью, способностью надежно контролировать АД на протяжении 24 часов, не ослабляя защиту в самые опасные утренние часы. Доказательная база телмисартана указывает на его существенные преимущества перед многими другими антигипертензивными препаратами. Так, метаанализ ABPM, в котором изучалась сравнительная эффективность снижения утреннего среднего систолического АД, показал явные преимущества телмисартана перед другими сартанами (лосартан, валсартан) и амлодипином. Помимо контроля АД, препарат оказывает дополнительный АД-независимый эффект защиты органов-мишеней. В ходе специально спланированной масштабной программы исследований PROTECTION телмисартан уже доказал свою эффективность по сравнению с ингибиторами АПФ и другими сартанами, в том числе в специальных группах больных, продемонстрировал возможности кардиопротекции, ренопротекции и уменьшения риска развития сахарного диабета.

Исследования ONTARGET/ TRANSCEND – одни из завершающих программу PROTECTION – призваны определить влияние телмисартана на снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

В рамках ONTARGET были поставлены задачи сравнить эффективность телмисартана и рамиприла в предотвращении кардиоваскулярной заболеваемости и смертности, а также выявить дополнительный эффект от комбинации телмисартана и рамиприла по сравнению с монотерапией. Кроме того, в параллельном исследовании TRANSCEND изучается эффективность телмисартана у пациентов с непереносимостью ингибиторов АПФ на фоне основной терапии, направленной на предотвращение кардиоваскулярной заболеваемости и смертности, по сравнению с плацебо.
Эти исследования основаны на концепции HOPE, то есть на изучении преимуществ блокады РААС у пациентов высокого кардиоваскулярного риска.

Базисом для планирования ONTARGET послужили следующие предположения:
· AT₁-рецепторная блокада телмисартаном должна преодолеть негативные последствия ускользания ангиотензина II;
· благодаря высокоселективной блокаде AT1-рецепторов телмисартаном свободный ангиотензин II вступает во взаимодействие с AT₂-рецепторами, а стимуляция AT₂-рецепторов ассоциируется с дополнительными преимуществами;
· потенциальные органопротекторные свойства могут ассоциироваться с повышением уровня брадикинина.

В исследования ONTARGET/TRANSCEND включались пациенты в возрасте 55 лет и старше. Основным критерием для включения был высокий риск развития кардиоваскулярного события, обусловленный заболеванием коронарных сосудов (ишемическая болезнь сердца, предшествующий инфаркт, стабильная или впервые возникшая стенокардия с документированным множественным поражением коронарных артерий, положительным стресс-тестом или мультисосудистым поражением коронарных артерий без стенокардии или возобновившейся стенокардии после хирургического вмешательства), цереброваскулярным событием (предшествующий инсульт или транзиторная ишемическая атака), обструктивным заболеванием периферических артерий (с предшествующим хирургическим вмешательством, ангиопластикой, ампутацией, перемежающейся хромотой, значительным стенозом периферической артерии), СД 1 или 2 типа с поражением органов-мишеней. Дополнительным критерием включения в TRANSCEND была непереносимость ингибиторов АПФ. Были исключены пациенты с тяжелыми заболеваниями почек и печени, застойной ХСН, гемодинамически значимыми клапанными пороками, констриктивным перикардитом, синкопальными эпизодами неизвестной этиологии, запланированным вмешательством на сердце, ангиопластикой, неконтролированной гипертензией на фоне лечения, ожиданием трансплантации сердца, субарахноидальным кровоизлиянием в анамнезе.
Базисная терапия включала в себя: антигипертензивные препараты (ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, β-блокаторы, диуретики, блокаторы кальциевых каналов), нитраты, антитромбоцитарные и антикоагулянтные средства, статины, при СД – инсулин и пероральные сахароснижающие препараты.
ONTARGET – это проспективное рандомизированное двойное слепое мультицентровое исследование в параллельных группах с наблюдением за больными на протяжении 5,5 лет. Схема исследования ONTARGET подразумевает небольшой вводный период, после которого пациенты рандомизируются на три основные группы по 7800 человек и группы плацебо-контроля. В одной из основных групп больные принимают в дополнение к базисной терапии телмисартан 80 мг в сутки, в другой – рамиприл 10 мг, в третьей – комбинацию телмисартана 80 мг и рамиприла 10 мг. В TRANSCEND после вводного периода основная группа пациентов получает телмисартан 80 мг.
Первичная конечная точка в ONTARGET – комбинированная и включает сердечно-сосудистую смертность, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, госпитализацию по причине застойной ХСН. Вторичные конечные точки: впервые диагностированная застойная ХСН, процедуры коронарной реваскуляризации, впервые диагностированные случаи СД, когнитивная дисфункция или деменция, впервые диагностированная фибрилляция предсердий, нефропатия. Кроме того, в рамках ONTARGET проводятся субисследования, в рамках которых определяют влияние изучаемой тактики на эректильную дисфункцию, результаты перорального глюкозотолерантного теста и другие показатели.
Интересная подробность: набор пациентов в эти исследования был завершен на 7 мес раньше запланированного срока. В настоящее время в ONTARGET набрано 25 620 человек, в TRANSCEND – более 5 тыс. Из них 2978 отобрано в странах Восточной Европы, что составляет 11,7% от общего количества, хотя первоначально из этого региона планировалось набрать не более 8,5% пациентов. Приятно сообщить, что Украина в этом отношении занимает лидирующие позиции: в нашей стране для участия в ONTARGET было выбрано 662 пациента, в TRANSCEND – 205, что почти в два раза превысило запланированные цифры (192%). Схожие результаты набора в Чехии, Венгрии, Польше, России.
В Украине, наряду с Чехией и Словакией, редко отменяются препараты. Это доказывает прежде всего хорошую работу украинских врачей, благодаря чему пациенты длительное время удерживаются в исследовании, принимают лекарства согласно предписаниям, своевременно и регулярно являются на осмотр, проходят все запланированные тесты.
В целом по качеству проведения исследования Украина находится на 21-м месте в мире из сорока в рамках ONTARGET и на 7-м – в случае TRANSCEND; при этом один из украинских центров, участвующих в TRANSCEND, находится на 1-м месте в мире. Мы благодарны всем центрам и специалистам, принимающим участие в ONTARGET/TRANSCEND, за качественную работу. Украина в очередной раз продемонстрировала, что может достойно участвовать в масштабных клинических исследованиях международного уровня.

ONTARGET – уникальное исследование не только по своим масштабам. Оно еще не завершено, но уже сегодня изменяет клиническую практику, поскольку заставляет пристально рассматривать ряд вопросов, на которые, возможно, в иных условиях мы бы не обратили должного внимания. Авторы исследования смогли опередить время и поднять наиболее актуальные проблемы коррекции сердечно-сосудистого риска уже десять лет назад, на этапе планирования исследования.

Результаты ONTARGET/TRANSCEND ожидаются в марте 2008 г., однако уже сегодня можно сказать, что полученные данные существенно повлияют на стратегию ведения больных с высоким сердечно-сосудистым риском.

Подготовила Ирина Старенькая

Комментарии к статье