Рак предстательной железы (РПЖ) относится к наиболее часто выявляемым опухолям у мужчин. В основном он диагностируется у пожилых пациентов, реже – у мужчин до 40 лет. В структуре онкологической заболеваемости ряда стран РПЖ занимает 2-3-е место после рака легких и желудка, а в США находится на первом месте.

В России доля РПЖ в структуре заболеваемости мужского населения неуклонно росла и в 1996 году составила 4%. За 1991-2002 гг. число впервые зарегистрированных случаев заболевания увеличилось с 5,5 тыс. до 8,3 тыс., то есть на 58%. В 2003 г. злокачественные новообразования мочевых и мужских половых органов в России выявлено у 43 тыс. человек. В структуре онкологической заболеваемости на долю урологической локализации приходится 9,4%. При этом около 68% составляет рак органов мочевыделительной системы и 32% – РПЖ. Эта локализация находится на 4-м месте после рака легкого, желудка и кожи. Прирост абсолютного числа заболевших в 2003 г. составил 104% по сравнению с 1993 г. 
Развитие ситуации в последнее десятилетие в России очень похоже на положение, сложившееся в США во второй половине 80-х и начале 90-х годов XX века. Связано это с широким распространением в клинической практике теста по определению уровня простатического специфического антигена в сыворотке крови и мультифокальной трансректальной биопсии предстательной железы. Диагностика РПЖ на основе определения простатического специфического антигена обусловила не только увеличение выявляемости больных, но и изменила структуру распределения пациентов по стадиям опухолевого процесса в сторону преобладания более ранних стадий заболевания.
Лечение РПЖ, как и всех видов онкологической патологии, определяется стадией заболевания. Гормонотерапия является основным методом лечения при генерализованном РПЖ с 1941 г., когда C. Huggins и C.V. Hodges показали связь опухоли предстательной железы с уровнем тестостерона в сыворотке крови и предложили хирургическую кастрацию как метод эндокринной терапии при РПЖ. За последующие шесть десятилетий в эксперименте и в клинике изучено множество различных методов гормонального лечения, апробировано несколько групп лекарственных препаратов, проведены рандомизированные многоцентровые исследования по сравнению различных вариантов терапии.
На стадии генерализованного (метастатического) опухолевого процесса гормонотерапия является ведущим и наиболее эффективным вариантом лечения, позволяющим добиваться ремиссии и стабилизации заболевания у большинства пациентов. При локализованном (II стадия) и местнораспространенном (III стадия) РПЖ гормональная терапия также может применяться как самостоятельный метод лечения, но лечебная тактика чаще всего включает применение эндокринных воздействий в сочетании с хирургической операцией или лучевой терапией. 
Стандартные методы гормонотерапии при РПЖ хорошо известны специалистам. В настоящее время в клинической практике наиболее часто используется несколько различных режимов и схем комбинированного лечения РПЖ с применением гормональной терапии. Основной целью проведения неоадъювантной и адъювантной гормонотерапии является увеличение общей и безрецидивной выживаемости больных с РПЖ, но в различных клинических ситуациях гормонотерапия решает различные задачи.
Такие варианты эндокринного воздействия, как двусторонняя адреналэктомия, гипофизэктомия, лучевая терапия на область гипофиза или яичек, сегодня имеют лишь историческое значение и в клинике практически не применяются. Билатеральная орхидэктомия и эстрогенотерапия не нашли широкого применения в клинике в качестве вариантов неоадъювантной гормонотерапии вследствие значительного числа побочных эффектов. В настоящее время эстрогены используются лишь как вторая линия гормонотерапии при неэффективности других вариантов гормонального лечения.
Наиболее интенсивно метод предоперационной гормонотерапии стал развиваться после того, как в клинической практике стали использовать агонисты рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона и нестероидные антиандрогены, которые в основном применялись в режиме комбинированной (максимальной) андрогенной блокады. Одним из ключевых звеньев гормональной терапии РПЖ являются нестероидные антиандрогены. Препараты этой группы применяются как самостоятельный вид лечения, так и в комбинациях. Основная функция этих препаратов заключается в блокировании андрогенного импульса на уровне рецепторов предстательной железы. Получение антиандрогенов предоставило врачам дополнительный выбор методов лечения. 
Одним из нестероидных антиандрогенов, недавно появившимся на отечественном рынке, является Калумид (бикалутамид). Препарат не обладает никаким другим эндокринным действием, связывается с андрогенными рецепторами и, не активируя при этом экспрессию генов, подавляет стимулирующее влияние андрогенов. В результате этого происходит регрессия новообразований предстательной железы. Калумид не имеет существенных отличий от широко применяемых в клинической практике нестероидных антиандрогенов. Бикалутамид представляет собой рацемическую смесь, причем антиандрогенной активностью обладает преимущественно R-энантиомер. Калумид хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте после применения внутрь. Прием пищи не влияет на его биодоступность. Бикалутамид обладает высокой способностью (96%) связываться с белками и интенсивно метаболизируется в печени путем окисления и образования глюкуронидных конъюгатов. При ежедневном приеме Калумида концентрация R-энантиомера в плазме крови увеличивается примерно в 10 раз вследствие длительного периода полувыведения (T_1/2), что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки. 
При ежедневном приеме Калумида в дозе 50 мг равновесная концентрация R-энантиомера в плазме крови составляет около 9 мкг/мл. При равновесном состоянии около 99% всех циркулирующих в крови энантиомеров являются активными R-энантиомерами. Метаболиты выводятся с мочой и желчью примерно в равных пропорциях. S-энантиомер элиминируется из организма гораздо быстрее R-энантиомера, T_1/2 последнего составляет около 1 нед.
Фармакокинетика R-энантиомера не зависит от возраста, нарушения функции почек, а также от легкого или умеренного расстройства функции печени. Имеются данные о том, что у больных с тяжелыми нарушениями функции печени замедляется элиминация R-энантиомера из плазмы крови. В результате этого возможна кумуляция бикалутамида в организме. Калумид хорошо переносится большинством больных, и лишь в редких случаях его приходится отменять из-за вызванных им побочных эффектов.
Фармакологическое действие бикалутамида может обусловливать ожидаемые эффекты, включая приливы, зуд, а также болезненность молочных желез и гинекомастию, выраженность которых уменьшается после одновременно проведенной кастрации. Иногда у больных, принимающих Калумид, возникают боль в животе, диарея, тошнота, рвота, астения, депрессия, алопеция, восстановление роста волос, гематурия, снижение либидо и сухость кожи. В отдельных случаях на фоне лечения бикалутамидом возможно развитие печеночной недостаточности, при этом причинно-следственная связь между возникновением данного побочного эффекта и лечением Калумидом не установлена.
С осторожностью применяют бикалутамид у пациентов с умеренно выраженными и тяжелыми нарушениями функции печени, так как у них возможна кумуляция Калумида в организме. Большинство изменений функции печени отмечается в течение первых 6 мес лечения бикалутамидом. Поэтому при терапии препаратом необходимо периодически контролировать функцию печени. В случае развития тяжелых изменений необходимо прекратить прием Калумида. 
В исследованиях на лабораторных животных показано, что бикалутамид является мощным антиандрогеном и индуцирует оксидазу со смешанными функциями. С этими свойствами Калумида связаны изменения в органах-мишенях, включая индукцию опухолей у животных. У человека индукция указанного фермента не наблюдалась. Считается, что ни один из результатов исследования у животных не имеет непосредственного отношения к лечению распространенного РПЖ у человека.
Маловероятно, что Калумид нарушает способность управлять автомобилем и другими движущимися механизмами. Случаи передозировки у человека не описаны. Специфического антидота не существует, поэтому при необходимости проводят симптоматическую терапию. Диализ неэффективен, поскольку бикалутамид прочно связывается с белками и не выводится с мочой в неизмененном виде. Показана общая поддерживающая терапия, мониторинг частоты сердечных сокращений, дыхания и артериального давления.
Целесообразно изучить, почему монотерапия антиандрогенами не столь эффективна в отношении снижения прогрессирования заболевания и улучшения выживаемости, как кастрация. На это может влиять ряд факторов, первый из которых – соблюдение больным врачебных назначений. Все антиандрогены предназначены для приема внутрь от одного до трех раз в сутки. В многочисленных исследованиях выявлено, что лишь небольшая доля больных строго следует назначенной схеме лечения, поэтому степень андрогенной блокады может несколько колебаться у разных пациентов, получающих препараты для приема внутрь. Монотерапия Калумидом 1 раз в сутки в дозе 150 мг в этом контексте выгодно отличается от схем применения прочих антиандрогенов. 
Другим возможным объяснением недостаточно высокой эффективности лечения может служить тот факт, что за счет механизма обратной связи в гипоталамо-гипофизарно-гонадной системе уровни тестостерона возрастают в 1,6 раза выше исходных. Это резко отличает монотерапию антиандрогенами от кастрации, когда уровни тестостерона снижаются до кастрационных. Такое возрастание стимуляции андрогенных рецепторов может отчасти объяснять относительно низкую эффективность антиандрогенов, наблюдаемую в некоторых исследованиях. 
И последний фактор, который может оказывать влияние на эффективность монотерапии антиандрогенами, – объем опухолевых очагов. На основании результатов исследований, в которых применяли бикалутамид в дозе 150 мг и возрастающие дозы этого препарата, появились предположения, что у больных с меньшим объемом опухолевых очагов исход лучше (по сравнению с кастрацией), чем у пациентов с диссеминированным новообразованием. Это, в свою очередь, может объясняться числом андрогенных рецепторов, которые необходимо блокировать у больных с большим объемом опухолевых очагов, тогда как у пациентов с меньшим объемом новообразований необходимо блокировать меньшее число андрогенных рецепторов. Эта гипотеза в настоящее время проверяется.
Таким образом, применение антиандрогенов в качестве первой, а также второй линии гормональной терапии при РПЖ позволяет добиться хороших результатов, не снижающих качество жизни пациентов, в связи с сохранением полового влечения и половой функции в первом случае и уменьшением болевого синдрома во втором. Грамотный подбор лекарственных препаратов позволяет минимизировать побочные эффекты и не прекращать необходимого лечения.

Список литературы находится в редакции.

«Русский медицинский журнал» (Онкология), т. 14, № 14, 2006 г.

Комментарии к статье