Стратегия лечения болезни Паркинсона (БП) определяется современными представлениями о патогенезе заболевания, биохимических и нейрофизиологических нарушениях, лежащих в его основе [1-3]. 
Ключевые направления стратегии лечения БП: 
• замедление темпов прогрессирования заболевания посредством защиты сохранившихся дофаминсинтезирующих нейронов нейропротекторами и антиоксидантами;
• активация восстановительных процессов в дофаминергических нейронах путем улучшения их трофики;
• активация дофаминовой трансмиссии на рецепторном уровне;
• коррекция обратного захвата и катаболизма дофамина;
• восполнение дефицита дофамина (ДА) его прекурсорами – заместительная терапия леводопасодержащими препаратами [1, 2, 12].
В последние годы в качестве препаратов выбора для патогенетического лечения БП все чаще применяют агонисты ДА-рецепторов. Это позволяет на ранней стадии БП уменьшить выраженность тремора покоя, ригидности и акинезии, получить терапевтический эффект, сопоставимый с действием леводопы, а также отсрочить назначение препаратов леводопы во избежание развития моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий [5, 13].
Агонисты дофаминовых рецепторов (АДР) способны непосредственно стимулировать ДА-рецепторы на стриарных нейронах (в том числе и постсинаптические) в обход дегенерирующих нигростриарных клеток, имитируя действия эндогенного медиатора [8, 14]. АДР подразделяют на два класса: эрголиновые (бромокриптин, перголид, лизурид, каберголин) и неэрголиновые (прамипексол, пирибедил, ропинирол, апоморфин). Достоинством неэрголиновых АДР является узкий спектр побочных эффектов, не включающий вазоспазм, эритромелалгию, плевропульмональный и забрюшинный фиброз.
Эффект АДР зависит от типа ДА-рецепторов, с которыми они взаимодействуют. Традиционно выделяют два основных подтипа ДА-рецепторов: D₁ (подгруппы D₁ и D₅) и D₂ (подгруппы D₂, D₃ и D₄). Рецепторы подтипа D₂ локализуются на холинергических и ГАМК-эргических нейронах стриатума и ДА-нейронах черной субстанции; рецепторы подтипа D₁ – на стриарных нейронах, проецирующихся на ретикулярную часть черной субстанции. Противопаркинсонический эффект связан со стимуляцией D₂-рецепторов.
ДА-нейроны имеют пресинаптические ауторецепторы, влияющие на активность нейрона, синтез и высвобождение дофамина. Роль ауторецепторов выполняют рецепторы D₂ и D₃. Предполагается, что именно с их активацией связан нейропротекторный эффект АДР [8]. В связи с этим АДР рассматриваются в качестве препаратов первого выбора у больных ранней стадией БП. Это нашло отражение в последнем издании рекомендаций по лечению БП Американской академии неврологии, согласно которым применение АДР рекомендуется в качестве монотерапии начиная с ранней стадии заболевания [9]. Это особенно актуально при раннем начале заболевания – до 50 лет, когда флуктуации развиваются особенно быстро.
На развернутой стадии БП, когда для поддержания оптимального функционального состояния больного требуется назначение препаратов леводопы, прием АДР позволяет ограничиться ее минимальной дозой, что также может способствовать предупреждению флуктуаций.
Считается, что АДР обладают довольно высокой антитреморной активностью, благоприятным влиянием на когнитивные функции, способностью уменьшать выраженность депрессии, что способствует существенному улучшению качества жизни больных [13].
В настоящее время синтезированы новые представители АДР, имеющие высокое сродство к определенным классам рецепторов и оказывающие более селективное действие в отношении конкретных клинических проявлений паркинсонизма. Это позволяет с обоснованным оптимизмом говорить о дальнейших перспективах дифференцированного применения отдельных АДР при различных формах БП, особенно при дебюте заболевания в молодом и среднем возрасте.
К селективным агонистам ДА-рецепторов неэрголинового типа относится современный препарат прамипексол (Мирапекс), преимущественно действующий на D₃ подтип D₂-рецепторов. Мирапекс эффективно стимулирует ДА-рецепторы, по силе приближаясь к дофамину. Мирапекс в меньшей степени стимулирует недофаминовые рецепторы (например, адренорецепторы, серотониновые, мускариновые), поэтому реже вызывает периферические вегетативные побочные явления (желудочно-кишечные или сердечно-сосудистые) и лучше переносится больными. В дозе до 4,5 мг/сут препарат более эффективен, чем бромокриптин в дозе 30 мг/сут [4]. Показано, что назначение Мирапекса на начальных стадиях БП позволяет вдвое снизить частоту развития двигательных дофаминергических осложнений.
В многоцентровых открытых и контролируемых исследованиях показано, что более чем у половины больных с начальной стадией БП Мирапекс, назначенный в виде монотерапии в дозе 1,5-4,5 мг/сут, достоверно уменьшает симптомы паркинсонизма и обеспечивает достаточную социальную адаптацию. Монотерапия Мирапексом может быть успешной в течение нескольких лет [10, 11].
Добавление Мирапекса к леводопасодержащим препаратам позволяет снизить ее дозу в среднем на 30%, уменьшает продолжительность периода «выключения», но у некоторых больных может усиливать дискинезии [6].

Цель исследования
Оценка эффективности курсового применения прамипексола (Мирапекса) у больных БП на разных стадиях клинического течения заболевания.

Материалы и методы
Было обследовано 46 больных БП в возрасте 49-74 лет (средний возраст – 61,5±1,6 года) со стадией заболевания 1,5-3,0 (по Hoehn&Yahr), длительностью болезни – 5,02±1,2 года. Курсовое лечение Мирапексом было проведено в условиях стационара Центра паркинсонизма Института геронтологии АМН Украины и кафедры неврологии № 1 НМАПО им. П.Л. Шупика в индивидуальном режиме дозирования препарата при условии постепенного титрования разовой и суточной доз препарата. Среднесуточная доза Мирапекса составляла 1,0-2,5 мг/сут. Индивидуальная суточная доза леводопы у больных, получавших Мирапекс на фоне комплексной терапии, составляла 250-500 мг. Базисная терапия оставалась неизменной в течение 1 мес до начала исследования и в течение всего курса приема Мирапекса.
Для объективного исследования степени выраженности основных клинических проявлений БП использовали унифицированную рейтинговую шкалу оценки тяжести болезни Паркинсона – UPDRS (Fahn, Elton, 1987). До и после лечения оценивали мнестические функции с помощью I раздела UPDRS (нарушения мышления, настроения), шкалы MMSE, теста запоминания 10 слов (А.Р. Лурия). Психоэмоциональное состояние определяли с помощью шкалы Спилбергера, которая позволяла анализировать личностную (ЛТ) и ситуационную (СТ) тревожность. Уровень депрессии оценивали с помощью шкалы Бека. Определяли моторный темп (мс) и время простой сенсомоторной реакции (мс). Состояние свободнорадикального окисления измеряли с помощью оценки процесса перекисного окисления липидов (ПОЛ) по уровню в сыворотке крови продуктов, реагирующих с 2-тиобарбитуровой кислотой (МДА), активности каталазы (КАТ), супероксиддисмутазы (СОД) и антиоксидантного фактора (АОФ).

Результаты и обсуждение
У 18 больных монотерапия Мирапексом в дозе 0,75-1,0 мг/сут обусловила улучшение оценки по II разделу UPDRS (повседневная активность) на 24%, по III (двигательная активность) – на 37%. При этом хороший эффект отметили 58% больных, умеренный – 29%, эффект отсутствовал у 13% пациентов. У 28 больных БП, получавших Мирапекс на фоне стабильной дозы леводопасодержащих препаратов, установлено снижение баллов по II разделу UPDRS на 34%, по III – на 26%. При этом хороший эффект был отмечен у 48% больных, умеренный – у 36%, эффект отсутствовал у 16% больных. Мирапекс существенно влиял на выраженность гипокинезии и ригидности, особенно на тремор. Эффективность Мирапекса не зависела от длительности заболевания и возраста больных. Улучшение самочувствия начинало наблюдаться при достижении дозы препарата 0,75-1,0 мг/сут. У больных с моторными флуктуациями и дискинезиями Мирапекс уменьшал продолжительность периода «выключения» и выраженность дискинезий в этом периоде. У 16% больных на фоне приема препарата появлялись хореиформные дискинезии «пика дозы», которые нивелировались при снижении дозы леводопасодержащего препарата. Установлено позитивное влияние Мирапекса не только на двигательные, но и на нейропсихологические и аффективные нарушения, а также достоверное уменьшение выраженности депрессивной симптоматики, оцениваемой по шкале Бека (табл. 1).
У больных, получавших Мирапекс на фоне стабильной терапии леводопой, осложненной дискинезиями и флуктуациями, назначение препарата сопровождалось достоверным положительным влиянием на двигательные нарушения, оцениваемые по III разделу UPDRS, что выражалось в снижении суммарного моторного балла к концу 4-й недели лечения с 63,6±6,1 до 55,8±5,8 (p<0,05) (табл. 2).
На фоне приема Мирапекса отмечено достоверное уменьшение периода «выключения» (p<0,01), который протекал легче и был более предсказуем (табл. 3).
У половины больных на фоне приема Мирапекса удалось уменьшить суточную дозу леводопы с 731,6±100,3 до 517,5±95,6 мг (p<0,05), что весьма важно для дальнейшего прогноза терапии этой категории больных, поскольку современная стратегия лечения БП предусматривает использование минимальных эффективных доз леводопасодержащих препаратов.
Результаты положительной динамики клинических симптомов паркинсонизма под влиянием приема препарата Мирапекс в 61,4% наблюдений совпадали с позитивными сдвигами показателей процесса ПОЛ.
Так, у больных, находящихся на монотерапии Мирапексом, отмечено достоверное увеличение активности СОД и АОФ (табл. 4), свидетельствующее об антиоксидантной, а следовательно, и нейропротекторной активности препарата.

Выводы
• Исследование эффективности применения неэрголинового агониста ДА-рецепторов Мирапекса (прамипексола) у больных БП показало высокую эффективность препарата как при монотерапии в начальных стадиях заболевания, так и в комплексной патогенетической терапии на фоне стабильного применения леводопасодержащих препаратов.
• Показано позитивное влияние Мирапекса на основные клинические симптомы БП, особенно на тремор, мнестические функции и депрессию. Достоверная динамика на фоне лечения показателей свободнорадикального окисления свидетельствует об антиоксидантном действии препарата.
• Можно полагать, что влияние Мирапекса на выраженность леводопа-обусловленных флуктуаций и дискинезий является клиническим подтверждением топического воздействия препарата на D₁-опосредованный нейромедиаторный путь и, следовательно, уменьшения при лечении Мирапексом дисбаланса между активностью прямого и непрямого моторного путей. Отмеченные многими авторами антидепрессивный и тимолептический эффекты Мирапекса за счет стимуляции D₃-рецепторов в лимбической системе, по-видимому, также вносят свой вклад в антидискинетический эффект препарата.
• Препарат Мирапекс (прамипексол) входит в перечень препаратов для государственной закупки и согласно приказу № 86 МЗ Украины от 27.02.2006 г. предоставляется больным БП для патогенетической терапии заболевания бесплатно.

Литература
1. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. – М.: Медпресс, 1999. – 416 с.
2. Крыжановский Г.Н., Карабань И.Н., Магаева С.В. и др. Болезнь Паркинсона (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика). – М.: Медицина, 2002. – 335 с.
3. Шток В.Н., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона // Экстрапирамидные расстройства. Рук-во по диагностике и лечению. – М.: Медпресс-информ, 2002. – С. 87-124.
4. Guttman M. Double-blind comparison of pramipexole and bromocriptine treatment with placebo in advanced Parkinson's disease // Neurology. – 1997. – Vol. 49 (Suppl. 4). – P. 1060-1065.
5. Kumar N., Van Gerpen J.A., Bower J.H., Ahlskog J.E. Levodopa-dyskinesia incidence by age of Parkinson's disease onset // Mov. Disord. – 2005. – Vol. 20, № 3. – P. 342-344.
6. Moller J.C., Oertel W.H., Koster J. et al. Long-term efficacy and safety of pramipexole in advanced Parkinson's disease: results from a European multicenter trial // Mov. Disorders. – 2005. – Vol. 20. – P. 602-610.
7. Olanow C.W. The role of dopamine agonists in the treatment of early Parkinson's disease // Neurology. – 2002. – Vol. 58, № 4 (Suppl. 1). – P. S33-S41.
8. Olanow C.W., Jenner P., Brooks D. Dopamine agonists and neuroprotection in Parkinson's disease // Ann. Neurol. – 1998. – Vol. 44, № 3 (Suppl. 1). – P. S167-S174.
9. Olanow C., Watts R., Koller W. An algorithm (decision tree) for the management of Parkinson's disease (2001): treatment guidelines // Neurology. – 2001. – Vol. 56 (Suppl. 5). – P. 1-88.
10. Parkinson's Study Group. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson's disease: a 4-year randomized controlled trial // Arch. Neurol. – 2004. – Vol. 61. – P. 1044-1053.
11. Parkinson's Study Group. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson's disease: a randomized controlled trial // JAMA. – 2000. – Vol. 284. – P. 1931-1938.
12. Rascol O., Goetz C., Koller W. et al. Treatment interventions for Parkinson's disease: an evidence based assessment // Lancet. – 2002. – Vol. 359, № 9317. – P. 1589-1598.
13. Stacy M.A., Street V. Dopamine Agonists // Handbook of Parkinson's disease Fourth Edition. – London, 2007. – P. 335-348.
14. Tan E.K., Jankovic J. Choosing dopamine agonists in Parkinson's disease // Clin. Neuropharmacol. – 2001. – Vol. 24, № 5. – P. 247-253.

Комментарии к статье