Первичный остеоартроз (ОА) – наиболее распространенное ревматическое заболевание. Экономический ущерб, связанный с заболеваемостью ОА, в ряде стран составляет от 1 до 2,5% валового национального продукта, включая как прямые затраты на медицинское обслуживание, так и потери вследствие утраты трудоспособности [1, 2].

В современном определении ОА как системного заболевания главный акцент сделан на вовлечение в патологический хронический воспалительный процесс всех тканей артрозного сустава. Коленный сустав воспринимается как целостный орган, то есть как группа специализированных клеток, которые совместно функционируют, выполняя общую задачу – обеспечение стабильности и подвижности [3].
Ключевое значение в развитии ОА имеет возникновение воспаления в клетках синовиальной оболочки (синовит), хондроцитах (хондрит) и субхондральной кости (остеит) [7].
Патогенетическое лечение при ОА должно быть противовоспалительным. Этот эффект лекарственных препаратов реализуется различными механизмами [4, 9].
Исследования в области фармакотерапии ОА направлены на установление доказательств симптоматического эффекта лекарственных средств различных групп, уточнение степени их безопасности и, как следствие, возможности проведения длительной терапии, способности замедлять рентгенологическое прогрессирование болезни и сохранять функциональную активность пациентов [5].
К моменту начала работы не было проведено ни одного исследования сравнительной эффективности простых анальгетиков, сульфатированных гликозаминогликанов и ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) при длительном применении с использованием параметров оценки симптоматического действия и комплексного анализа инструментальных методов – рентгенографии, ультразвуковой томографии (УЗТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) и артроскопии [6, 7, 8].
В связи с изложенным, целью работы стало изучение влияния ацетаминофена (Ац), глюкозамина сульфата (ГС), хондроитина сульфата (ХС) и мелоксикама на течение ОА коленных суставов (ОАКС).

Материал и методы
В открытое рандомизированное 18-месячное проспективное исследование с использованием комплексного клинического и инструментального обследования было включено 80 мужчин и женщин с двусторонним OAКC в возрасте от 44 до 69 лет со средней давностью болезни 6,5 года. Преобладали больные с I (25%) и II (43,7%) рентгенологической стадией ОАКС. К критериям включения в исследование отнесли подписанное пациентом информированное согласие, интенсивность боли в анализируемом (так называемом целевом) суставе > 40 мм по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), индекс массы тела не более 35 кг/ м², отсутствие клинически значимых нарушений функции печени и почек, адекватную стабильную терапию сопутствующих заболеваний, отсутствие в анамнезе указаний на непереносимость изучаемых препаратов. В исследование не включали пациентов, получавших ГС и ХС в последние 12 месяцев, НПВП и глюкокортикоиды внутрисуставно в предшествующие 3 месяца. К противопоказаниям для включения больных в исследование отнесли IV рентгенологическую стадию ОАКС, неконтролируемую артериальную гипертензию, ИБС, застойную сердечную недостаточность, церебральные инсульты, сахарный диабет 1 типа, язвенную болезнь желудка и/или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения.
В процессе исследования оценивались следующие параметры: общий индекс WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index), альгофункциональный индекс Lequesne, которые позволили раздельно количественно оценить болевой синдром, скованность и функциональную активность. Оценку клинических параметров проводили до начала исследования, на 4-й неделе и в последующем каждые 3 месяца терапии.
Суммарная оценка эффективности терапии проводилась по критериям OMERACT-OARSI [17] и индекса WOMAC и Lequesne. На каждом визите проводилось общеклиническое, лабораторное и ЭКГ-обследование.
С целью оценки течения ОАКС до начала исследования и через 18 месяцев лечения использовали комплексное инструментальное обследование: рентгенографию, УЗИ [13, 14], МРТ [15, 16] и у части больных (12 пациентов) артроскопию. Рентгенография КС выполнялась по методике Buckland-Wright [10] для каждого сустава отдельно в условиях весовой нагрузки; оценивалась ширина суставной щели в самом узком участке медиального отдела тибиофеморального сустава с помощью лупы с ценой деления 0,1 мм. При УЗИ оценивали толщину, гомогенность суставного хряща, толщину синовиальной оболочки, размер супра- и интрапателлярных сумок и наличие жидкости в боковых заворотах. С целью прямой визуализации структур КС под местной анестезией выполнялась артроскопия с видеозаписью, что позволило количественно оценить хондропатию – так называемый SFA-счет, при котором учитывались локализация, глубина и размер повреждений по специальной формуле [11, 12]. МРТ выполнялась в аксиальной, сагиттальной и коронарной проекциях с применением 3D-градиентного эха при Т1-взвешенном изображении и быстрого спин-эха (FSE), что позволило идентифицироватъ наличие отека костного мозга и патологические изменения хряща с высокой точностью и оценить тяжесть хондропатии количественно по степени потери хряща. Статистический анализ проводился в зависимости от назначенного лечения (ITT – intention to treat analysis), при выбывании пациентов использовалась процедура переноса вперед последнего значения (last observation carried forward).
Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием пакета прикладных программ. Применялись методы описательной статистики и методы проверки статистических гипотез. Различия исходных характеристик, сопоставление групп анализировались с помощью дисперсионного анализа (ANOVA) и рангового анализа вариаций по Краскелу-Уоллису, парное сравнение rpупп проводилось с помощью непараметрического теста Манна-Уитни. Достоверными считались различия при р<0,05; при проведении множественных сравнений – при р<0,007 (поправка Бонферрони), корреляционный анализ проводился с использованием коэффициента Кендалла.
Больные были рандомизированы на четыре группы. Пациенты I группы получали Ац в максимальной дозе – 2 г/сут; II – ГС 1500 мг/сут в течение 40 дней, всего за 18 мес 6 курсов; III – ХС 1500 мг/сут в первые 3 нед лечения, далее 1000 мг/сут в течение 6 мес, всего 2 курса по 6 мес; IV – ежедневно мелоксикам – 15 мг/сут, при достижении клинического эффекта доза мелоксикама уменьшалась до 7,5 мг/сут. В группах пациентов, принимавших ГС и ХС, при необходимости на протяжении всего периода наблюдения для дополнительного обезболивания допускался прием Ац в таблетках по 500 мг в максимальной суточной дозе 2 г/сут. В исследовании использовались Ац (Панадол^®) в таблетках по 500 мг фирмы SmithKline Bеecham, мелоксикам (Мовалис^®) в таблетках по 15 мг (Boehringer Ingelheim), ГС (Дона^®) в порошке для приема внутрь (Rottapharm), ХС (Структум^®) в капсулах по 250 мг (Pierre Fabre).
По основным демографическим и клиническим характеристикам группы пациентов были сопоставимы (табл. 1).
Различий по характеру и частоте сопутствующих болезней между группами не было.

Результаты и обсуждение
В данном исследовании применение препаратов всех групп приводило к значительному улучшению симптомов заболевания, что подтверждено достоверным улучшением показателя индекса WOMAC по шкале боли и уменьшением показателя интенсивности боли при ходьбе. Анальгетический эффект достигался на 4-й неделе терапии и нарастал на протяжении всего периода исследования без статистически значимых различий между группами на заключительном этапе наблюдения (р=1,0 по шкале боли и p=0,64 по шкале боли при ходьбе).
Выявлено достоверное уменьшение боли в покое (р<0,001) и ночной боли (р<0,0001) при приеме ГС, ХС и мелоксикама, что косвенно подтверждает наличие выраженного противовоспалительного действия у данных препаратов, в отличие от Ац (p>0,05).
Скованность (по индексу WOMAC) на фоне лечения Ац не изменилась. При приеме ГС, ХС и мелоксикама скованность достоверно (р<0,007) уменьшилась уже через 3 мес терапии, в дальнейшем в группах ГС и мелоксикама данный показатель имел стойкую тенденцию к снижению, наиболее значительную в группе мелоксикама.
Динамика индекса WOMAC по шкале «функция», суммарного показателя WOMAC и индекса Lequesne свидетельствовала о непрерывно возрастающем положительном действии всех исследуемых препаратов до завершения исследования без статистически значимых различий между группами.
На заключительном этапе исследования улучшение по критериям OMERACT-OARSI установлено у 75% пациентов группы Ац, у 90% больных в группах ГС и ХС и у 100% в группе мелоксикама без статистически значимых различий между группами (р=0,08).
В группах ГС и ХС отмечено уменьшение числа пациентов, нуждающихся в дополнительном приеме Ац, что позволило проводить монотерапию ГС и ХС у 60% больных (с 9-го и 15-го месяца соответственно). Уменьшение дозы Ац в указанных группах происходило постепенно, по мере нарастания лечебного действия ГС и ХС, начиная с 3-го месяца в группе ГС и с 6-го в группе ХС (р<0,05).
В группе пациентов, получавших монотерапию Ац, также отмечено уменьшение потребляемой дозы препарата до 1,5 г/сут уже с 3-го месяца терапии (р<0,05).
В группе пациентов, получавших мелоксикам, также отмечено постепенное уменьшение ежедневно потребляемой дозы препарата. Уже на 3-м месяце терапии 25% пациентов уменьшили дозу препарата с 15 до 7,5 мг/сут, с 6-го месяца 45% больных постоянно получали мелоксикам 7,5 мг/сут (р<0,05).
При анализе рентгенограмм в динамике (рис. 1) выявлено прогрессирование ОАКС у пациентов группы Ац (р=0,0007). У пациентов групп ГС, ХС и мелоксикама финальная оценка не отличалась от исходной (р=0,55; 0,051 и 0,55 соответственно), что свидетельствует об отсутствии рентгенологического прогрессирования.
При оценке состояния суставного хряща по данным УЗТ было установлено, что у пациентов I группы через 1,5 года терапии в медиальном отделе коленного сустава отмечали статистически значимое уменьшение толщины суставного хряща, составившее -0,36 мм (р=0,0001). У пациентов II, III и IV групп достоверных различий в толщине суставного хряща до начала и по завершении исследования не получено, что свидетельствует о стабилизации толщины суставного хряща на фоне проводимой терапии (р=0,063; 0,06 и 0,043 соответственно).
При анализе частоты обнаружения синовита по данным УЗИ на фоне проводимой терапии показано, что в группах, принимавших ГС, ХС и мелоксикам, достоверно уменьшилось количество пациентов с синовитом коленных суставов на заключительном этапе обследования (р=0,005; 0,005 и 0,002 соответственно). В группе пациентов, принимавших Ац, положительной динамики не отмечалось (р=0,07).
Проведена оценка влияния терапии на динамику тяжести хондропатии по данным МРТ. Установлено, что при длительном применении ГС, ХС и мелоксикам обладают возможностью уменьшать выраженность хондропатии на начальных стадиях ОА и способностью замедлять ее прогрессирование, что не отмечено в группе пациентов, принимавших Ац (табл. 2).
Данные УЗИ и МРТ при определении поражения суставного хряща в области медиального и латерального мыщелков бедренной кости коррелировали между собой (r=0,54, r=0,69; p=0,007).
Наличие участков отека костного мозга в начале исследования вне зависимости от характера лечения было фактором риска прогрессирования хондропатии: в 40% случаев в медиальном отделе бедренной кости (p=0,03) и в 38,5% – в медиальном отделе большеберцовой кости (р=0,02) патологические изменения хряща усилились.
По данным МРТ, на фоне проводимой терапии ГС, ХС и мелоксикамом отмечено достоверное уменьшение частоты выявления синовита на этапе завершения исследования (р=0,03; 0,01 и 0,03). В группе пациентов, принимавших Ац, положительной динамики данного показателя не выявлено.
Результаты артроскопии свидетельствовали о том, что в различных зонах коленного сустава характер и глубина повреждения хряща неоднородны: разволокнение суставного хряща выявлено во всех анализируемых зонах, эрозии наиболее часто обнаруживались в области медиального мыщелка бедренной кости, глубокие трещины с обнажением субхондральной кости и эрозии выявлены в области надколенника, что соответствовало данным МРТ. В целом установлена высокая степень корреляции (r=0,61-0,73) тяжести хондропатии по данным МРТ и артроскопии и отсутствие корреляции между рентгенологической стадией и степенью деструкции хряща.
Количественная артроскопическая оценка тяжести хондропатии (табл. 3) позволила сделать заключение, что ГС, ХС и мелоксикам способны оказывать тормозящее влияние на деструктивные процессы в хряще. На фоне длительного лечения Ац происходило дальнейшее прогрессирование ОАКС.
Нежелательные явления при приеме ГС, ХС и мелоксикама отмечались с одинаковой частотой (35, 35 и 40% соответственно), были слабо выражены, непродолжительны и не потребовали прекращения лечения. Клинически значимое повышение уровней АЛТ и ACT (в 6 и 3 раза соответственно в двух случаях) выявлено только при приеме Ац, что потребовало отмены препарата. Все остальные лабораторные параметры и показатели ЭКГ в процессе терапии не отличались от исходных.
Результаты настоящего исследования свидетельствуют в поддержку симптоматического действия ГС, ХС и мелоксикама, их противовоспалительного и анальгетического действия. Длительная монотерапия мелоксикамом приводила к замедлению прогрессирования ОАКС сопоставимо с ГС, ХС, что позволяет отнести его к препаратам с потенциально структурно-модифицирующим действием.

Литература
1. Насонова В.А., Фоломеева О.М, Амирджанова В.Н. и соавт. Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани в России: динамика статистических показателей за 5 лет (1994-1998). Научно-практич. ревматол., 2000, 2, с. 4-12.
2. Фоломеева О.М., Лобарева Л.С., Ушакова М.А. Инвалидность, обусловленная ревматическими заболеваниями, среди жителей Российской Федерации. Научно-практич. ревматол., 2001, 1, с. 15-21.
3. Brandt К.D., Doherty М., Lohmander L.S. Osteoarthritis. Oxford Univ. Press. 1998.
4. Сгemeг Р., Hochberg М.С. Osteoarthritis. Lancet, 1997, 350, 503-508.
5. Felson D.Т., Lawrence R.C., Dieppa P.A. et al. Osteoarthritis: new insights, part 16: the disease and its risk factors. Ann. Intern Med., 2000,133, 635-646.
6. Jordan K.M., Arden N.K., Doherty M. et al. EULAR Recommendations 2003: an evidence Based approach to the management of knee osteoarthritis: Report or a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann. Rheum. Dis., 2003, 62, 1145-1155.
7. Pelletier J.-P., Martel-Pelletier J., Abramson S.8. Osteoarthritis, an inflammatory disease, Arthr. Rheum., 2001, 44, 6, 1237-1247.
8. Hedbom E., Hauselmann H.J. Molecular aspects of pathogenesis in osteoarthritis: the role of inflammation. Cell. Mol. Life Sci, 2002: 59 (1), 45-53.
9. Pincus T. Clinical evidence for osteoarthritis as an inflammatory disease. Curr. Rheumatol. Rep., 2006, 3 (6), 524-534.
10. Buckland-Wright J.C., Macfarlane D.G., Jasani M.K., Lynch J.A. Quantitative microfocal radiographic assessment of osteoarthritis of the knee from weight bearing tunnel and semifixed standing views. J. Rheumatol., 1994, 21(9), 1734-1741.
11. Ayral X., Dougados M., Listrat V. et al. Chondroscopy: a new method for scoring chondropathy. Semin. Arthr. Rheum 1993, 22, 289-297
12. Ayral X., Dougados M., Listrat V. et al. Arthroscopic evaluation of chondropathy in osteoarthritis of the knee. J. Rheumatol, 1996, 23, 698-706.
13. Schmidt W.A., Schmidt H., Schicke B., Gromnica Jhee E. Standard reference values for musculoskeletal ultrasonography. Ann. Rheum. Dis., 2004, 63, 988-994.
14. Ostergaard M., Court-Payen M., Gideon P. et al. Ultrasonography in arthritis of the knee. A comparison with MR imaging. Acta Radiol, 1995, 36(1), 19-26.
15. Raynauld J.P., Martel-Pelletier J., Berthiaume M.J. et al. Quantitative magnetic resonance imaging evaluation of knee osteoarthritis progression over two years and correlation with clinical symptoms and radiologic changes. Arthr. Rheum., 2004, 50(2), 476-487.
16. Drape J.L., Pessis E., Auleley G.R. et al. Quantitative MR Imaging evaluation of chondropathy in osteoarthritis knees. Radiology, 1998, 208, 49-55.
17. Pham T., van der Heijde D., Altman R.D. et. al. OMERACT-OARSI initiative; Osteoarthritis Research Society International set of responder criteria for Osteoarthritis clinical trials revisited. Osteoarthr. Cartil, 2004, 12(5), 389-399.

«Научно-практическая ревматология», № 1, 2007 г.

Комментарии к статье