В последние годы одним из достижений в лечении болезни Паркинсона (БП) стало широкое применение агонистов дофаминовых рецепторов (АДР) [1, 9]. Оказалось, что на ранней стадии заболевания АДР способны на длительный период отсрочить назначение препаратов леводопы или существенно ограничить ее дозу и тем самым отодвинуть момент развития моторных флуктуаций и дискинезий, а на более поздней стадии заболевания – помочь в их коррекции [2, 7, 16, 24, 26]. Одним из наиболее эффективных АДР является прамипексол (Мирапекс) – синтетический производный бензотиазола, относящийся к неэрголиновым агонистам и, следовательно, лишенный ряда серьезных побочных эффектов (например, развития эрготизма, фиброза плевры и клапанов сердца и т. д.) [3, 6]. Механизм действия прамипексола связан со стимуляцией D2/D3-подтипов дофаминовых рецепторов. Несмотря на то что эффективность прамипексола доказана в ряде контролируемых клинических испытаний [8, 17, 18, 22, 24, 26], многие вопросы, вызванные его практическим применением, остаются не до конца решенными.

Материал и методы
Было проведено открытое 12-месячное исследование эффективности и безопасности применения прамипексола у пациентов с различными стадиями БП. В исследование вошли 69 больных БП, нуждавшихся в усилении противопаркинсонической терапии (средний возраст – 59,9±7,9 года, средняя продолжительность заболевания – 6,5±4,2 года), которым был назначен прамипексол (Мирапекс). Диагноз БП был установлен в соответствии с критериями Британского общества болезни Паркинсона [14]. Стадия заболевания оценивалась в соответствии со шкалой Hoehn & Jahr [15]. В исследуемой группе 32 пациента имели ранние стадии БП (I-II стадии по Hoehn & Jahr) и 37 – с развернутой и поздней стадиями (III-IV стадии по Hoehn & Jahr). Из 69 больных 40 ранее принимали препараты леводопы (средняя длительность приема составила 5,5±4,1 года, средняя доза – 473,4±250,6 мг/сут).
Прамипексол назначали в виде монотерапии или в комбинации с другими противопаркинсоническими средствами. Индивидуальные дозы прамипексола, оказывающие оптимальный терапевтический эффект, подбирались путем медленного титрования, начиная с дозы 0,125 мг 3 раза в сутки и максимально до 1,5 мг 3 раза в сутки. Помимо препаратов леводопы, некоторые пациенты принимали и другие противопаркинсонические средства (тригексифенидил, амантадин, селегилин), дозы которых оставались стабильными в течение месяца до начала исследования и не менялись в ходе последующего исследования. Полностью 12-месячное исследование завершили 55 (80%) больных; 14 пациентов (3 человека с I-II и 11 – с III-IV стадиями БП) выбыли из исследования, в том числе 12 – из-за побочных эффектов (рис.).
Оценку эффективности лечения проводили с помощью Унифицированной рейтинговой шкалы болезни Паркинсона (Unified Parkinson's Disease Rating Scale – UPDRS) [13], включающей пункты, соответствующие основным двигательным проявлениям БП (гипокинезии, ригидности, тремору покоя, постуральной неустойчивости и нарушениям ходьбы). Для оценки моторных осложнений применяли Шкалу моторных флуктуаций и дискинезий (шкала BSF; Eichhorn и соавт., 1995) в оригинальной модификации [12]. Двигательные функции оценивали на высоте действия применявшихся противопаркинсонических средств (в периоде «включения») до начала лечения прамипексолом, на 7-й неделе, 3-м, 6-м и 12-м месяцах его применения. Индивидуальную оценку клинической эффективности прамипексола проводили в соответствии со следующими критериями: эффект препарата оценивали как хороший, если оценка по III (двигательной) части UPDRS снижалась на 30% и более; как умеренный – при снижении на 20-30%; как минимальный – на 10-20%.
Если оценка по III части UPDRS не снижалась хотя бы на 10%, констатировали неэффективность действия препарата. При статистической обработке данных использовали дескриптивные методы и модели ANOVA. Оценку результатов лечения при сравнении их с исходным и промежуточными показателями проводили с помощью t-теста. Для оценки факторов, влияющих на эффективность препарата, осуществляли корреляционный анализ с определением коэффициента Спирмена. Статистическую обработку осуществляли с помощью стандартного программного пакета.

Результаты и обсуждение
Динамика дозы прамипексола
Первичное титрование дозы прамипексола проводили в течение 5-7 нед. К концу 7-й недели средняя суточная доза составила 3,17±0,88 мг/сут. Последующее ее титрование происходило с целью оптимизации терапевтического эффекта и коррекции побочных эффектов. К концу 4-го месяца средняя доза достигла 2,94±0,97 мг/сут, к концу 6-го месяца – 2,74±0,96 мг/сут. У 19 (17,3%) больных дозу пришлось уменьшить из-за побочных эффектов. К концу 12-месячного лечения средняя доза препарата составила 2,52±0,98 мг/сут.

Эффективность применения прамипексола по данным UPDRS
Начальное улучшение показателей по двигательной части (III) UPDRS, как правило, отмечалось после превышения дозы прамипексола 1,5 мг/сут. Динамика оценок по II (повседневная активность) и III (двигательной) частям UPDRS представлена в таблице 1. Средние оценки по II и III частям UPDRS постепенно снижались в первые 6 мес лечения, в последующие 6 мес они в целом сохранялись на прежнем уровне, а некоторые показатели в этом периоде продолжали улучшаться. Стойкий положительный эффект прамипексола был отмечен как в группе пациентов с I-II стадиями БП, так и у больных с III-IV стадиями. Отсроченное снижение снижение средней оценки по II и III частям UPDRS невозможно объяснить лишь эффектом выбывания из исследования небольшого количества пациентов с более высокой оценкой UPDRS, так как оно наблюдалось при анализе состояния у отдельных больных.

Динамика дозы леводопы на фоне применения прамипексола
В группе больных, ранее принимавших леводопу, после добавления прамипексола в течение первых 6 мес доза леводопы была снижена у 17 (50%) пациентов, у 14 (41%) она осталась прежней, а у 3 (9%) больных ее пришлось увеличить. К концу года число пациентов, у которых доза леводопы оставалась ниже исходной, составило 13 (42%), у 11 (35%) она оказалась на уровне исходной, а у 7 (23%) больных дозу пришлось увеличить по сравнению с исходным уровнем. В целом по группе к концу 6-го месяца наблюдения средняя доза леводопы была снижена на 11% (табл. 1), причем у больных с I-II стадиями БП – на 23%, а с III-IV стадиями – на 9,7%. 
У пациентов с I-II стадиями БП первоначальное снижение средней дозы леводопы оставалось стабильным в течение всего срока наблюдения, тогда как у больных с III-IV стадиями к концу исследования средняя доза леводопы вернулась к исходному уровню.

Влияние прамипексола на отдельные двигательные проявления БП
На фоне терапии прамипексолом достоверно уменьшались все основные двигательные проявления БП (табл. 2). Наибольшее влияние препарат оказал на выраженность ригидности и тремора покоя. Полученный эффект стойко сохранялся в течение года. За первые 6 мес лечения прамипексолом отмечено уменьшение оценок нарушения равновесия (на 9,5%) и нарушений ходьбы (на 8,8%), однако к концу года соответствующие показатели приблизились к исходному уровню.
У пациентов с I-II стадиями БП степень уменьшения основных симптомов была выше, чем у больных с III-IV стадиями. Так, в первой группе гипокинезия снизилась максимально на 29%, ригидность – на 48%, тремор – на 50%, тогда как во второй группе гипокинезия уменьшилась на 20%, ригидность – на 28%, тремор – на 44%.

Оценка индивидуальной клинической эффективности прамипексола
К концу 3-го месяца терапии хороший эффект наблюдался у 13 (20%), умеренный – у 17 (26%), минимальный – у 20 (31%) пациентов, у 15 (23%) больных эффект отсутствовал. После 6 мес лечения дополнительное улучшение отмечено у 24 больных, у 2 имело место ухудшение, у 36 состояние не изменилось по сравнению с 3-месячным эффектом препарата. К концу года по сравнению с 6-месячными данными у 14 больных дополнительно уменьшилась выраженность двигательных нарушений, у 30 она осталась без динамики, у 12 пациентов эффективность лечения препаратом снизилась. Таким образом, к концу года общее число больных с хорошим эффектом составило 25 (45%), умеренным – 13 (23%), минимальным – 10 (18%). У 6 (11%) пациентов эффект отсутствовал, у 2 (3%) отмечено ухудшение. Только 4 больным, ранее не принимавшим препараты леводопы, в течение исследования пришлось их дополнительно назначить (двум – в первые 6 мес, еще двум – в последующие 6 мес).

Предикторы эффективности прамипексола
Эффективность лечения прамипексолом была выше у лиц более молодого возраста (r=-0,30; p=0,01), с меньшими длительностью заболевания (r=-0,32; p=0,03), продолжительностью терапии леводопой (r=-0,44; p=0,01), исходным суммарным баллом по UPDRS (r=-0,420; p=0,001), гипокинезией (r=-0,36; p=0,005) и ригидностью (r=-0,35; p=0,04), с сохраненной функцией равновесия (r=0,30; р=0,04), отсутствием депрессии, но не зависела от исходной выраженности тремора. У пациентов с I-II стадиями БП эффект терапии был выше, чем у больных с III-IV стадиями. Кроме того, эффективность лечения препаратом положительно коррелировала с его дозой (r=0,4; p=0,0003), что отражало дозозависимость эффекта.

Влияние прамипексола на выраженность моторных флуктуаций и дискинезий
Из 40 больных, принимавших препараты леводопы, у 25 (62%) был выявлен феномен истощения конца дозы леводопы, у 7 (18%) – феномен включения-выключения, у 14 (35%) – феномен застывания. У 20 (50%) пациентов были обнаружены дискинезии, в том числе у 6 (15%) – пика дозы, у 10 (25%) – периода выключения, у 4 (10%) – двухфазные. Добавление к терапии прамипексола привело к существенному уменьшению выраженности моторных флуктуаций и дискинезий (табл. 3).
Продолжительность действия разовой дозы леводопы увеличилась в среднем на 30 мин, в течение дня длительность периода выключения в среднем сократилась на 1,9±1,7 ч. Удалось уменьшить выраженность непредсказуемых выключений и застываний, однако этот эффект был выражен только в первые полгода лечения. Уменьшение феномена истощения оставалось стабильным в течение всего срока лечения. Параллельно отмечено уменьшение выраженности дискинезий периода выключения.
Добавление прамипексола к леводопе обусловило появление или усиление дискинезии у 20 (29%) больных, чаще всего (в 75% случаев) – в периоде титрования дозы, но в 2 случаях это произошло в более поздние сроки – на 9-м и 10-м месяцах лечения. Усиление дискинезии чаще отмечалось на более поздней стадии заболевания у больных, принимавших высокую дозу препаратов леводопы в течение более длительного времени. Снижение дозы препаратов леводопы привело к исчезновению или значительному уменьшению гиперкинеза у 11 больных. Однако 8 пациентам пришлось дополнительно снизить и дозу прамипексола. В итоге уменьшение степени дискинезий пика дозы на фоне лечения прамипексолом было менее отчетливым и преимущественно проявлялось в первые полгода лечения.

Безопасность прамипексола у больных БП
В целом отмечена хорошая переносимость препарата. Тем не менее, те или иные побочные эффекты, чаще всего легкие и умеренные, наблюдались почти у половины больных. Отмечены центральные (нарушения сна (46%), сонливость (46%), дискинезии (26%) и галлюцинации (14%) и периферические (отеки голени (27%), тошнота (20%), ортостатическая гипотензия (17%) побочные эффекты. На поздних стадиях галлюцинации и дискинезии наблюдались чаще, чем на ранних, тогда как частота остальных побочных эффектов не зависела от стадии.
В периоде титрования основными побочными эффектами были тошнота, усиление дискинезии, а в период поддерживающей терапии – галлюцинации, ортостатическая гипотензия, отеки. В связи с побочными эффектами из исследования выбыли 12 (17%) пациентов: половина – в первые 6 мес лечения, остальные – в последующие 6 мес.
Наиболее частой причиной выхода из исследования были зрительные галлюцинации (у 8 больных). У трех пациентов причиной выхода была клинически выраженная ортостатическая гипотензия или другие сердечно-сосудистые реакции, у одного – трофическая язва стопы. Больные, выбывшие из исследования из-за развития побочных эффектов, были старше, с более выраженными двигательными и нейропсихологическими нарушениями.
В 7 из 10 случаев психотические нарушения (чаще в виде зрительных галлюцинаций) развивались на ранних этапах лечения (до 3-го месяца). В 8 случаях возникновения галлюциноза препарат был отменен, у 2 пациентов снижение дозы прамипексола и отмена тригексифенидила привели к исчезновению психотических симптомов. У 7 больных возникли побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы в виде болей в области сердца, одышки при ходьбе, нарушений сердечного ритма. Отеки голеней выявлены у 19 пациентов, в том числе у 4 больных – выраженные. У 7 пациентов снижение дозы прамипексола привело к уменьшению отека. В более поздние сроки у двух больных с периферическим отеком развились трофические нарушения. Отеки чаще появлялись у пациентов пожилого возраста с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями.
В течение годового курса лечения у 21 больного наблюдалось увеличение массы тела в пределах 4-15 кг. Наряду с этим у 4 пациентов произошло снижение массы тела на 3-6 кг. На фоне лечения прамипексолом 32 больных страдали дневной сонливостью. Большинство из них принимали прамипексол в дозе 3-4,5 мг/сут. Чаще сонливость возникала после дневного или вечернего приема прамипексола и сохранялась в течение 15-20 мин. Дневная сонливость, как правило, носила умеренный и временный характер, и только у одного больного она потребовала уменьшения дозы препарата. Сонливость в дневное время выявлена у пациентов как с ранней, так и с поздней стадиями заболевания. Однако на фоне ранней стадии БП дневная сонливость возникала в первые 6 мес, затем ее выраженность уменьшилась. В то же время у пациентов с поздней стадией сонливость сохранялась в течение всего курса лечения.
Нарушение сна, отмеченное у 32 больных, проявлялось в виде трудностей засыпания, частых, а также ранних утренних пробуждений, ночного психомоторного возбуждения (ночных кошмаров и страхов, подергиваний конечностей, сноговорения). У 14 больных в период титрования дозы проявился снотворный эффект прамипексола, в результате чего у них удлинился сон, сократилось число ночных пробуждений, однако при увеличении дозы до 3,0-4,5 мг у 10 из них наблюдалась инсомния. Побочные эффекты чаще отмечались у более пожилых лиц, пациентов с большей длительностью и тяжестью заболевания, наличием выраженных когнитивных нарушений, а также с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Проведенное открытое 12-месячное исследование не только подтвердило эффективность применения прамипексола у больных с различными стадиями БП, но и продемонстрировало стойкость результатов лечения в течение всего срока наблюдения. Более того, неожиданно оказалось, что эффект препарата может постепенно нарастать на протяжении недель и месяцев. Возможно, это связано с медленными адаптивными процессами, развивающимися в дофаминергической системе. Именно поэтому реакция на однократный или кратковременный прием дофаминергического препарата может быть иной, чем на его длительное применение [4].
Опыт показывает, что лечебный или побочный эффект не только АДР, но и любых других средств, действующих на дофаминергические синапсы, проявляется далеко не сразу после начала лечения. Вместе с тем стабилизирующее влияние прамипексола на динамику клинических проявлений БП может отражать и нейропротекторный эффект препарата, косвенные признаки которого были обнаружены с помощью функциональной нейровизуализации [25]. Наибольшее влияние прамипексол оказывал на так называемые позитивные паркинсонические симптомы – тремор покоя и ригидность. Менее выражено было уменьшение гипокинезии, постуральной неустойчивости, нарушений ходьбы, что, возможно, отражает специфику избирательной активации D2/D3-рецепторов.
Полученные результаты в целом подтверждают данные других авторов о возможности существенного ослабления тремора при применении прамипексола [21]. Вместе с тем, по нашим наблюдениям, на фоне лечения прамипексолом ослабление дрожания достигнуто в тех случаях, когда в его структуре преобладал тремор покоя. При наличии выраженного постурального компонента эффект препарата был менее заметен.
Следует отметить гетерогенность лечебного эффекта прамипексола у разных категорий пациентов с БП. Как и ожидалось, препарат оказался максимально эффективным у лиц более молодого возраста со сравнительно небольшой длительностью заболевания, не имеющих тяжелого двигательного дефекта (лишь тяжесть тремора существенно не влияла на эффективность лечения). Таким образом, проведенное исследование показало, что относительно молодые больные с ранней стадией заболевания, не принимавшие леводопу, смогут извлечь максимальную пользу от применения прамипексола. У этой категории пациентов препарат может на более или менее длительный срок отсрочить назначение леводопы. С другой стороны, наш опыт подтверждает возможность применения прамипексола и у пожилых лиц, но при условии относительной сохранности у них когнитивных функций [23].
Исследование показало, что прамипексол может быть полезен и у пациентов с поздними стадиями БП, позволяя уменьшать выраженность моторных флуктуаций и дискинезий [20]. Наиболее существенное влияние препарат оказывал на феномен истощения конца действия дозы леводопы и дискинезии периода выключения. В то же время положительное влияние на непредсказуемые выключения и другие варианты дискинезий оказалось менее стойким.
Показано, что даже при длительном применении прамипексол отличается хорошей переносимостью. Хотя побочные эффекты выявлены почти у половины больных, в подавляющем большинстве случаев они носили преходящий и умеренный характер, возникали в период титрования дозы и не требовали отмены препарата. Хорошим показателем безопасности (как, впрочем, и эффективности) прамипексола стал низкий процент выхода пациентов из исследования. Одновременно в структуре побочных эффектов отмечена относительно высокая частота таких центральных эффектов, как сонливость, нарушение сна и галлюциноз, свойственных всем АДР и дофаминергическим средствам в целом. Галлюцинации, как правило, наблюдались у пожилых пациентов с выраженными когнитивными нарушениями. Ранее было показано, что тяжесть заболевания, наличие специфического профиля и определенной выраженности когнитивного дефекта (например, выраженных лобных и зрительно-пространственных нарушений) предрасполагают к развитию психотических нарушений [4]. Таким образом, последние скорее могут считаться проявлением самого заболевания, нежели сугубо лекарственным осложнением.
В то же время, как показал ряд исследований, АДР чаще вызывают галлюциноз, чем препараты леводопы, особенно у предрасположенных лиц. Эти различия могут объясняться особенностями дофаминергической стимуляции или воздействия на холинергическую систему (развитие галлюциноза связано с дисбалансом этих двух систем) [19]. В любом случае согласно нашему опыту галлюциноза зачастую удается избежать, если при назначении АДР учитывать нейропсихологический статус больного [2, 6].
Хотя мы выявили довольно высокую распространенность дневной сонливости и инсомнии на фоне лечения прамипексолом, они крайне редко нарушали жизнедеятельность больных и требовали коррекции. Примерно у четверти пациентов (чаще с заболеваниями сердечно-сосудистой системы) наблюдалась отечность голеней, однако этот побочный эффект в большинстве случаев уменьшался после снижения дозы препарата и лишь в одном случае потребовал его отмены (в связи с развитием трофической язвы). Примерно у 10% больных была дисфункция сердечно-сосудистой системы, не потребовавшая отмены препарата. Тем не менее, при назначении АДР (даже неэрголиновых) пациентам с выраженными сердечно-сосудистыми заболеваниями целесообразно соблюдать осторожность.
Таким образом, проведенное исследование показало высокую эффективность и безопасность прамипексола в условиях его длительного применения, что позволяет рекомендовать его для широкого использования в клинической практике как на ранней (чтобы отсрочить назначение леводопы или ограничить ее дозу), так и на поздней (для коррекции моторных флуктуаций и дискинезий) стадиях БП, что отражено в действующем Протоколе ведения больных БП, утвержденном МЗСР РФ в 2005 г. [7].

Список литературы находится в редакции.

Комментарии к статье