Атеросклероз и его основные осложнения (инфаркт миокарда — ИМ, инсульт) продолжают лидировать в структуре заболеваемости и смертности западных стран и России. В ЕС экономические потери, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), достигли в 2005 г. 169 млрд евро, из которых 105 млрд составили расходы на их лечение, а 64 млрд пришлись на потери, понесенные в результате снижения производительности труда, преждевременной смерти больных и т. д. На научных сессиях Американской коллегии кардиологии (2007) были представлены данные, свидетельствующие о том, что прямые убытки мирового сообщества от ССЗ составляют более 400 млрд в год, каждые 26 секунд в мире случается один ИМ, каждые 40 секунд — один инсульт. В большинстве развитых стран (США, Финляндия, Великобритания, Швеция) в последние десятилетия были приняты государственные программы по профилактике и лечению ССЗ, что позволило снизить сердечно-сосудистую смертность более чем на 50%.
Повышение уровня общего холестерина (ХС) за счет ЛПНП, по данным ряда эпидемиологических исследований, является одним из основных факторов риска развития и прогрессирования атеросклероза. Так, в исследовании INTERHEART показано, что повышение концентрации атерогенного белка апо В-100 в плазме крови увеличивает риск первого ИМ более чем в три раза.
Современные подходы, направленные на снижение сердечно-сосудистой и общей смертности (сессия Американской кардиологической ассоциации, 2006), включают:
• эффективную первичную немедикаментозную и медикаментозную профилактику атеросклероза;
• широкое внедрение образовательных программ для врачей и пациентов;
• использование современных методов диагностики ССЗ (ЯМР-томография, измерение толщины комплекса интима-медиа (ТИМ), внутрикоронарное ультразвуковое исследование);
• применение современных лекарственных средств, влияющих на прогноз (β-адренблокаторы, ацетилсалициловая кислота, ингибиторы АПФ, статины);
• целевые государственные программы профилактики конкретных заболеваний, например артериальной гипертензии или инсульта.

Синтетические статины в клинической практике: место розувастатина
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) появились в клинической практике более 30 лет назад, когда профессор Акира Ямомото из университетской клиники г. Осака впервые применил их при лечении девочки с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемии. Рандомизированные клинические исследования статинов, проведенные в последние 10-15 лет, позволили установить статистическую зависимость между снижением уровня ХС ЛПНП в плазме крови и сокращением сердечно-сосудистой и общей смертности.
Результаты клинических исследований наряду с данными о хорошей переносимости и безопасности статинов при длительном применении послужили основанием для повышения доз этих препаратов. В конце 1990-х гг. появились первые публикации об успешном применении симвастатина и аторвастатина в суточных дозах 80-160 мг.
Положительные результаты рандомизированных исследований статинов стали стимулом для разработки более эффективных представителей этого класса – IV поколения – розувастатина и питавастатина (табл.). Первое сообщение о розувастатине было сделано на научных сессиях XII Международного общества атеросклероза в Стокгольме (июнь 2000 г.). За семь лет интенсивного клинического использования розувастатина отмечены его хорошая переносимость, безопасность, а также способность значимо снижать уровень ХС ЛПНП (до 63%) в дозах 5-40 мг/сут. Программа клинических исследований розувастатина GALAXY, которой был посвящен отдельный обзор, включает несколько десятков работ по изучению его влияния на липидный спектр, маркеры воспаления, ТИМ, состав и размер атеросклеротических бляшек в сонных и коронарных артериях у различных популяций больных. По данным нескольких сравнительных клинических исследований (STELLAR, MERCURY и др.), розувастатин (Крестор™) характеризуется наиболее выраженным эффектом снижения уровня ХС ЛПНП среди синтетических статинов.
В исследовании STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin) сравнивалась гиполипидемическая эффективность различных статинов у 2431 пациента с исходными уровнями ХС ЛПНП 4,1-6,5 ммоль/л, триглицеридов (ТГ) ≤4,5 ммоль/л. Пациенты были рандомизированы на группы, принимавшие розувастатин, аторвастатин и симвастатин в дозах 10, 20, 40 и 80 мг, правастатин – 10, 20 и 40 мг в сутки. К 6-й неделе лечения розувастатином уровень ХС ЛПНП снизился у больных в большей степени, чем при применении аторвастатина (на 8,2%), правастатина (на 26%) и симвастатина (на 12-18%; р<0,001).
Максимальное повышение уровня ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) у больных, принимавших розувастатин, составило 9,6%, тогда как на фоне приема других статинов этот показатель увеличился до 6,8%. Частота достижения целевых уровней ХС ЛПНП, рекомендованных Национальной образовательной программой по холестерину США (NCEP ATP III), у принимавших розувастатин пациентов была наибольшей, составив от 82 (10 мг) до 89% (40 мг). В группе лечения аторвастатином максимальная частота достижения целевых уровней ХС ЛПНП составила 85%. Суммарные данные нескольких исследований по гиполипидемической эффективности розувастатина и аторвастатина в дозе 10 мг/сут представлены на рисунке. Среднее снижение уровня ХС ЛПНП в группах больных, получавших розувастатин, было на 6-8% больше, чем на фоне терапии аторвастатином. Оба препарата хорошо переносились больными.

Безопасность терапии розувастатином
Интенсивные клинические исследования розувастатина, проведенные в последние два-три года в рамках проекта GALAXY, принесли новые доказательства безопасности и хорошей переносимости лечения этим статином, в том числе в высокой дозе (40 мг/сут).
По сообщениям зарубежной литературы, немногочисленные случаи рабдомиолиза на фоне лечения статинами были связаны с препаратами, которые катаболизируются преимущественно с участием изоформы CYP3A4 цитохрома Р450. К их числу относятся ловастатин, симвастатин и аторвастатин. Препараты флувастатин, правастатин, питавастатин и розувастатин, катаболизируемые преимущественно другими изоформами цитохрома Р450 (CYP2C9, CYP2C19), характеризуются улучшенной переносимостью. В частности, при их применении зарегистрировано меньшее число случаев миопатии, фатального и нефатального рабдомиолиза. Что касается розувастатина, то его регистрация в FDA была отсрочена в связи с запросом дополнительной информации о его безопасности. Эксперты FDA затребовали информацию в отношении 12 тыс. пациентов, принимавших розувастатин, что было в 2 раза больше, чем при регистрации других статинов (W. Insull, 2003). Результаты дополнительного анализа оказались вполне удовлетворительными, и в октябре 2003 г. розувастатин разрешен для клинического применения в США.
Фармакокинетические исследования показали, что прием розувастатина практически не влияет на концентрацию кетоконазола, итраконазола и эритромицина, которые активно метаболизируются изоформой CYP3A4. В одном из последних ретроспективных анализов по безопасности розувастатина, проведенном в Великобритании, была оценена безопасность препарата в суточных дозах 5-40 мг у 16 876 больных (клинические испытания). По данным плацебо контролируемых исследований, частота побочных реакций в группах активной терапии и плацебо оказалась практически одинаковой (52,1 и 51,8% соответственно). Активность трансаминаз печени, превышающая верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 3 раза при двукратном измерении, была зарегистрирована всего у 0,2% больных, повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз по сравнению с ВГН — не более чем у 0,3% пациентов, принимавших розувастатин. Случаи миопатии отмечены у 0,03% больных. Зарегистрирован всего один случай рабдомиолиза у пациента, получавшего комбинированную терапию розувастатином (20 мг/сут) и гемфиброзилом.
Наиболее убедительные данные по долгосрочной (18-24 мес) безопасности розувастатина в дозе 40 мг/сут получены в регрессионных исследованиях. В исследовании ASTEROID более 500 пациентов принимали его в течение двух лет. Лишь у 0,2% больных отмечено повышение активности аланинаминотрансферазы >3 ВГН, а у 1,2% — бессимптомное повышение КФК 5 ВГН. Не выявлено ни одного случая миопатии и рабдомиолиза. В 12-недельном исследовании EXPLORER изучались гиполипидемическая эффективность и переносимость розувастатина в монотерапии (n=234) и комбинации с ингибитором кишечной абсорбции холестерина эзетимибом (10 мг/сут; n=238). Побочные реакции наблюдались у 9,1% пациентов при монотерапии розувастатином и у 6,7% больных, получавших комбинацию розувастатин + эзетимиб. Отмена лечения в связи с развитием побочных реакций потребовалась в 1,3 и 0,8% случаев соответственно. Различия между группами не были статистически достоверными.
К настоящему времени доказано, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы являются «стратегическими» препаратами для лечения больных атеросклерозом, способными снижать сердечно-сосудистую и общую смертность. Уменьшение сердечно-сосудистой смертности при лечении статинами – это математическая функция, зависящая от двух переменных: степени снижения уровня ХС ЛПНП и длительности терапии. Риск сердечно-сосудистых осложнений может снижаться более чем на 50%, если пациентов лечить достаточно долго (более шести лет) со снижением уровня ХС ЛПНП более чем на 1,5 ммоль/л от исходного значения.

Новые направления коррекции гиперхолестеринемии
По результатам завершенных клинических исследований, остаточный сердечно-сосудистый риск при лечении статинами составляет 60-70%. Следовательно, необходим поиск новых подходов, направленных на дальнейшее снижение смертности при фармакотерапии атеросклероза. На научных сессиях Американской кардиологической ассоциации (Чикаго, ноябрь 2006 г.) и заседаниях Американского колледжа кардиологии (Новый Орлеан, март 2007 г.) активно обсуждались вопросы снижения целевых уровней липидов для больных очень высокого риска и стратегии по повышению уровня ХС ЛПВП.
Особый интерес вызвал доклад, посвященный основным результатам рандомизированного исследования METEOR (Measuring Effects on Intima Media Thickness: an Evaluation Of Rosuvastatin). Это классическое регрессионное исследование проводилось на популяции больных, имеющих гиперхолестеринемию с низким риском осложнений атеросклероза. Обоснованием для его проведения были следующие положения: определяемая ультразвуковым методом ТИМ является достоверным маркером атеросклеротического поражения сосудов, относящимся к кардиоваскулярным факторам риска и предикторам сердечно-сосудистых событий; влияние статинов на прогрессирование ТИМ изучено в рамках вторичной профилактики у пациентов высокого риска с повышенным уровнем ХС ЛПНП; необходимы дальнейшие исследования для оценки эффективности применения статинов у пациентов низкого риска с субклиническим атеросклерозом.
Согласно дизайну исследования METEOR, 702 пациента принимали розувастатин по 40 мг/сут, 282 — плацебо. Через 2 года наблюдения исследование завершили 530 и 208 больных соответственно. Первичной конечной точкой исследования было изменение максимальной ТИМ в 12 сегментах сонных артерий. Средний возраст больных (60% мужчины) составлял 57 лет, курили 16-22% пациентов, артериальная гипертензия выявлена у 20% участников исследования. Средний исходный уровень ХС ЛПНП – 155 мг/дл (3,96 ммоль/л). Среднее снижение уровня ХС ЛПНП за 2 года терапии в группе розувастатина составило 49%, повышение уровня ХС ЛПВП – 8%, снижение уровня ТГ — 15,7%. На фоне приема розувастатина был достигнут достаточно низкий средний уровень ХС ЛПНП – 78 мг/дл (2,01 ммоль/л). Максимальный показатель ТИМ в группе розувастатина уменьшился на 0,0014 мм, а в группе плацебо возрос на 0,0131 мм (р <0,001). Лечение розувастатином хорошо переносилось, частота серьезных и несерьезных побочных реакций в группах плацебо и розувастатина не различалась. Таким образом, у больных среднего возраста с низким риском ИБС (<10% по Фремингемской шкале 10-летнего риска) и доказанным субклиническим атеросклерозом терапия розувастатином в течение 2 лет предупреждала увеличение ТИМ. На фоне приема плацебо наблюдалось статистически значимое прогрессирование атеросклероза. В группе больных, получавших розувастатин, прогрессирование атеросклероза отсутствовало и, напротив, отмечалась тенденция к его регрессу (статистически недостоверная); статистически значимый регресс прослеживался только в отношении максимальной ТИМ сегментов общей сонной артерии.
Большой интерес специалистов вызвали результаты вторичного анализа данных исследования ASTEROID, в котором оценивалась гиполипидемическая терапия у 1455 пациентов. Показано, что шансы на регрессию коронарного атеросклероза, по данным внутрикоронарного ультразвукового исследования, существенно возрастают, если уровень ХС ЛПНП на фоне терапии статинами снижается в течение 2 лет не менее чем на 37% с одновременным повышением уровня ХС ЛПВП на 7-8%. Чаще всего обратное развитие атеросклероза наблюдалось у пациентов, у которых удавалось достичь (и поддерживать!) содержание ХС ЛПНП не более 87 мг/дл (<2,3 ммоль/л). Средние показатели липидного спектра у пациентов со значительной регрессией коронарного атеросклероза (n=370) были следующими: общий ХС – 4,02 ммоль/л, ТГ – 1,46 ммоль/л, ХС ЛПВП – 1,15 ммоль/л, ХС ЛПНП – 2,08 ммоль/л.
Данные современных регрессионных исследований (ASTEROID, REVERSAL, METEOR) позволяют говорить о возможности проведения эффективного и безопасного «курсового» лечения статинами. Они также свидетельствуют о том, что чем меньше уровень ХС ЛПНП, тем это лучше, по крайней мере, для лиц с документированным коронарным атеросклерозом и высоким риском его осложнений. В нынешнем научном сезоне впервые сделан акцент на том, что при выборе статинов следует учитывать не только уровень ХС ЛПНП, но и влияние такого лечения на состояние обратного транспорта ХС (повышение уровня ХС ЛПВП).

Список литературы находится в редакции.

Статья печатается в сокращении.

«Фарматека», № 8/9, 2007 г.

Комментарии к статье