Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II) относятся к препаратам первого ряда в лечении больных с артериальной гипертензией (АГ). Однако в практической работе препараты этой группы обычно рассматривают как альтернативу ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Отчасти это связано с некоторыми ограничениями к их применению у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Согласно рекомендациям Европейского кардиологического общества и Ассоциации кардиологов Украины, показаниями к применению АРА II являются наличие систолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ) сердца у больных с ХСН, которые не переносят ингибиторы АПФ (назначение вместо ингибитора АПФ), или сохранение симптомов у больных, которые уже получают ингибитор АПФ (назначение вместе с ингибитором АПФ). В то же время при лечении больных с АГ препараты группы АРА II имеют самостоятельное значение и могут применяться наряду с другими представителями в качестве препаратов первого выбора в виде монотерапии, а также в комбинации с другими антигипертензивными средствами. 
В практической деятельности следует учитывать, что, хотя ингибиторы АПФ и АРА II относятся к блокаторам активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), эти препараты имеют существенные различия.
Негативные эффекты активации РААС связывают с ангиотензином II – пептидом, обладающим широким спектром биологической активности, влияющим на функционирование практически всех тканей и систем организма. Основной путь образования ангиотензина II в организме – преобразование ангиотензина I с помощью АПФ. Известны также альтернативные пути образования ангиотензина II с помощью тканевых ферментов (химаз) в миокарде и почках, не зависящие от АПФ. Эффекты ангиотензина II реализуются через рецепторы, наиболее изученными из которых являются рецепторы 1 и 2 типа (АТ₁- и АТ₂-рецепторы).
Стимуляция АТ₁-рецепторов обеспечивает основные физиологические проявления ангиотензина II, в то время как стимуляция АТ₂-рецепторов приводит к противоположным эффектам – вазодилатации, высвобождению оксида азота, простациклина, натрийуретическому действию, торможению активности коллагеназы, снижению пролиферации эндотелиоцитов, фибробластов и другим антипролиферативным эффектам. 
Ингибиторы АПФ блокируют основной путь продукции ангиотензина II, однако не влияют на альтернативные пути его образования, что лежит в основе феномена уклонения РААС от контроля препаратами этой группы. АРА II селективно предотвращают стимуляцию АТ₁-рецепторов и тем самым блокируют эффекты ангиотензина II независимо от пути его образования (прямой механизм действия АРА II). Блокада АТ₁-рецепторов приводит к реактивной гиперактивации РААС и повышению образования ангиотензина II в условиях блокады АТ₁-рецепторов, связывающегося с АТ₂-рецепторами, стимуляция которых сопровождается соответствующими эффектами, в первую очередь антипролиферативным (косвенные механизмы действия АРА II). 
Прямые и косвенные механизмы действия АРА II создают теоретические предпосылки для более выраженных органопротекторных свойств препаратов этой группы. Так, блокада АТ₁-рецепторов в эфферентных артериолах почечных клубочков приводит к снижению в них фильтрационного давления, а стимуляция АТ₂-рецепторов афферентных и эфферентных артериол способствует увеличению эффективного почечного плазмотока, чем объясняют нефропротекторные свойства АРА II. Липофильность АРА II позволяет им проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность пресинаптических АТ₁-рецепторов симпатических нейронов, регулирующих высвобождение норадреналина, и, тем самым, ослаблять прессорное действие ангиотензина II. Стимуляция АТ₂-рецепторов ангиотензином II, содержание которого в условиях блокады АТ₁-рецепторов повышено, лежит в основе церебропротекторных эффектов АРА II. 
Таким образом, ингибиторы АПФ и АРА II по-разному влияют на РААС. Ингибиторы АПФ блокируют основной путь образования ангиотензина II, однако не влияют на альтернативные пути. АРА II предотвращают стимуляцию АТ₁-рецепторов ангиотензина II, что приводит к более полному по сравнению с ингибиторами АПФ блокированию его патофизиологических эффектов. 
Обе группы препаратов обладают дополнительными влияниями, которые также существенно различаются. Ингибиторы АПФ имеют дополнительные вазодилaтирующие свойства за счет блокирования деградации брадикинина и повышения активности этого медиатора в крови. АРА II имеют дополнительные вазодилaтирующие и антипролиферативные свойства вследствие стимуляции АТ₂-рецепторов циркулирующим ангиотензином II.
Блокирование ангиотензина II независимо от пути его образования, дополнительные эффекты вследствие стимуляции АТ₂-рецепторов и отсутствие повышения уровней брадикинина обеспечивают АРА II существенные отличия от ингибиторов АПФ:
• АРА II более полно блокируют патофизиологические эффекты ангиотензина II;
• при применении АРА отсутствуют побочные эффекты, связанные с повышением уровня брадикинина (кашель и снижение скорости клубочковой фильтрации);
• АРА II оказывают более выраженное влияние на тканевую РААС, что предполагает более сильный органопротекторный эффект.
Сегодня известны три группы АРА: бифениловые производные тетразола (лосзартан, кандесартан, ирбесартан и тазосартан), небифениловые нететразоловые соединения (эпросартан и телмисартан) и негетероциклические соединения (валсартан), различающиеся фармакокинетическими свойствами. 
Анализ данных контролируемых исследований свидетельствует о хорошей доказательной базе в отношении эффективности и безопасности у больных с АГ и ХСН кандесартана цилекситила, а фармакологические свойства позволяют отнести этот препарат к лидерам класса АРА ІІ, что базируется на:
• способности образовывать стабильный комплекс «препарат-рецептор» вследствие необратимого (неконкурентного) блокирования АТ₁-рецепторов;
• высокой степени сродства к АТ₁-рецепторам (сродство к АТ₁-рецепторам в 80 раз выше, чем у лосартана);
• длительном периоде полувыведения, обеспечивающем однократный прием в сутки.
Результаты контролируемых исследований свидетельствуют о том, что кандесартан оказывает выраженное антигипертензивное действие, которое сохраняется на протяжении 24-36 ч и зависит от дозы препарата. Антигипертензивный эффект кандесартана (8 мг/сут) равен антигипертензивному эффекту комбинированной терапии атенололом и гидрохлортиазидом (ALPANE) и лосартаном в дозе 50 мг/сут (CLAIM, CANDLE). Терапия кандесартаном в дозе 8 мг/сут позволяет достичь целевого уровня диастолического артериального давления (АД) у 64% больных (CANDLE) и в дозе 16 мг/сут у 84,6% больных с АГ (ARLF). 
Теоретические предпосылки наличия у АРА II выраженных органопротекторных свойств для кандесартана цилексетила подтверждены результатами контролируемых исследований. Способность кандесартана вызывать регресс гипертрофии ЛЖ сердца доказана в исследованиях RESOLVD и CATCH, повышать толерантность к физической нагрузке – в исследовании STRETCH. 
Нефропротекторный эффект препарата подтвержден в исследовании CALM [40], в котором кандесартан и лизиноприл оказывали одинаковое влияние на уровни протеинурии, а при их комбинированном применении величина коэффициента альбумин мочи/креатинин снижалась на 50%.
Способность кандесартана оказывать церебропротекторный эффект подтверждена в исследованиях SCOPE и ACCESS. Применение кандесартана у больных с острым ишемическим инсультом обеспечивало эффективную профилактику нарушений мозгового кровообращения и минимизацию последствий инсульта. 
Согласно данным исследования CHARM-Preserved кандесартан предупреждает прогрессирование сахарного диабета. 
В контролируемых исследованиях доказана эффективность и безопасность кандесартана не только у больных с АГ, диабетической нефропатией и ишемическим инсультом, но и у пациентов с ХСН (SPICE, ARCH-J, STRETCH, RESOLVED, CATCH и CHARM). 
В программе CHARM при лечении пациентов с ХСН кандесартан назначали по трем наиболее часто встречающимся в клинической практике показаниям:
• непереносимость ингибиторов АПФ больными с симптоматической ХСН с фракцией выброса (ФВ) ЛЖ сердца менее 40% (CHARM-Alternative);
• дополнительное назначение кандесартана на фоне стандартной терапии пациентам с ХСН с фракцией выброса ЛЖ сердца менее 40% (CHARM-Added);
• дополнительное назначение кандесартана на фоне традиционной терапии больным с ХСН с фракцией выброса ЛЖ сердца более 40% (CHARM-Preserved).
Результаты этого исследования свидетельствуют о том, что прием кандесартана при непереносимости ингибиторов АПФ существенно улучшает прогноз больных с ХСН и систолической дисфункцией ЛЖ сердца, добавление кандесартана к традиционной терапии ингибитором АПФ способствует снижению количества госпитализаций по поводу ХСН и риска сердечно-сосудистой смерти. Назначение кандесартана пациентам с сохраненной систолической функцией ЛЖ способствует снижению числа госпитализаций в связи с ХСН. Исследование CHARM-Added доказало безопасность комбинированной терапии кандесартан + ингибитор АПФ + бета-адреноблокатор (тройной нейрогуморальной блокады), что выгодно отличает кандесартан от лосартана и валсартана, применение которых в комбинации с бета-адреноблокаторами приводило к повышению частоты сердечно-сосудистой смерти (ELITE II и ValHeFT).
Таким образом, АРА ІІ являются полноценными антигипертензивными препаратами первого ряда. Особенностью представителей этой группы является более полное по сравнению с ингибиторами АПФ блокирование эффектов ангиотензина ІІ, в том числе на тканевом уровне, что в сочетании с активацией АТ₂-рецепторов создает предпосылки для более выраженного органопротекторного эффекта при меньшем количестве побочных эффектов, обусловленных повышением уровня брадикинина.
Согласно рекомендациям Европейского общества гипертензии и Европейского общества кардиологов 2007 г., АРА ІІ следует отдавать предпочтение при лечении больных с АГ при наличии симптомов ХСН, диабетической нефропатии, метаболическом синдроме, инфаркте миокарда в анамнезе, фибрилляции предсердий, гипертрофии ЛЖ сердца и протеинурии (микроальбуминурии). 
Кандесартан цилексетил является бифениловым производным тетразола, который быстро трансформируется в желудочно-кишечном тракте в активный метаболит – кандесартан. Биодоступность препарата при пероральном приеме достигает 56% (в среднем 42%), не зависит от приема пищи и увеличивается при приеме вместе с гидрохлортиазидом (на 20%). Двойной путь выведения (60% с мочой, 40% – с желчью) повышает безопасность кандесартана в случае применения у больных с дисфункциями печени или почек. 
Терапевтическая доза кандесартана, достаточная для достижения целевого АД у большинства больных, составляет 8-16 мг/сут. Максимальный терапевтический эффект наблюдается после 2-4 нед приема препарата.
Антигипертензивное действие кандесартана сохраняется на протяжении 24-36 ч, не зависит от пола, возраста и массы тела больного. При длительном применении вызывает регресс гипертрофии ЛЖ сердца, оказывает ренопротекторное и антидиабетогенное действие, а также предупреждает развитие мозгового инсульта и облегчает его течение. Наряду с высокой эффективностью кандесартан имеет плацебо подобный профиль безопасности и не оказывает негативного влияния на сексуальную функцию.
Кандесартан улучшает отдаленный прогноз при ХСН как с нарушенной, так и с сохраненной систолической функцией, независимо от пола, возраста, этиологии ХСН и сопутствующей терапии. 

Список литературы находится в редакции.

Комментарии к статье