Нифедипин, родоначальник большой фармакологической группы лекарственных средств производных дигидропиридина, был синтезирован в 1966 г. как средство для лечения стенокардии. Впоследствии оказалось, что помимо антиангинального действия препарат обладает выраженным антигипертензивным эффектом и характеризуется хорошей переносимостью у большинства больных, включая лиц пожилого возраста, пациентов с сопутствующими заболеваниями бронхолегочной системы, почек, центральной нервной системы, системы пищеварения. В конце 80-х годов прошлого века нифедипин возглавил перечень лекарственных средств, наиболее часто назначаемых врачами-кардиологами. Каждый 4-5-й пациент-европеец и каждый 2-3-й пациент-китаец получали нифедипин в качестве антигипертензивной терапии.

Работы Furberg, Psaty, Pahor и соавт., опубликованные в 1995-1997 гг., отметили дозозависимое негативное влияние короткодействующих форм нифедипина на прогноз пациентов с сердечно-сосудистой патологией. В частности, отмечалось повышение риска инфаркта миокарда и смертности у пациентов, которые принимали нифедипин для лечения артериальной гипертензии, а также повышение летальности у больных с острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией на фоне назначения высоких доз препарата. Среди возможных причин таких результатов назывались рефлекторная активация симпатической нервной системы, неконтролируемая артериальная гипотензия с гипоперфузией ишемизированного миокарда, угнетение апоптоза. Эти факты побудили международную медицинскую общественность провести качественный анализ эффективности и безопасности различных форм нифедипина.
В работах названных авторов были обнаружены серьезные ошибки и неточности. Вместе с тем оказалось, что лекарственные формы нифедипина короткого и длительного действия имеют существенные различия. Было показано, что прогностическая эффективность антагонистов кальция пролонгированного действия при артериальной гипертензии даже превосходит некоторые β-блокаторы, тогда как этот же показатель для препаратов короткого действия составляет 3,88, то есть риск сердечно-сосудистых осложнений на фоне их использования в три с лишним раза выше, чем при назначении β-блокаторов. В связи с этим эксперты международных организаций – ВОЗ, FDA, МОАГ и других – признали безопасность длительной терапии сердечно-сосудистых заболеваний с использованием антагонистов кальция пролонгированного действия, включая соответствующие лекарственные формы нифедипина. При этом особое внимание обращалось на необходимость назначения каждого лекарственного средства в строгом соответствии с его зарегистрированными медицинскими показаниями и противопоказаниями. FDA рекомендует для лечения стабильной стенокардии следующие дигидропиридины: амлодипин, никардипин, нифедипин и фелодипин в соответствующих лекарственных формах. Антиангинальная эффективность других дигидропиридинов считается недостаточно доказанной.

Среди пролонгированных форм нифедипина преимущество имеют препараты с наибольшей продолжительностью действия и специальной системой, обеспечивающей медленное высвобождение действующего вещества.

Лекарственные формы с подобными свойствами характеризуются стабильной концентрацией активного вещества в плазме крови в течение суток и, соответственно, его высокой стабильной биодоступностью. Наряду с высокой терапевтической эффективностью постепенное начало и значительная продолжительность действия таких препаратов обеспечивают минимальное количество побочных реакций, достаточный уровень безопасности и способствуют повышению приверженности больных к лечению за счет возможности приема лекарств один раз в сутки. Одним из таких генерических препаратов нифедипина, зарегистрированных в Украине, является Коринфар Уно 40. Гидрофильный матрикс, содержащий действующее вещество, в таблетке Коринфар Уно 40 заключен в специальную защитную оболочку. Такое строение таблетки обеспечивает постоянное, медленное, контролируемое высвобождение действующего вещества в течение суток. Препарат был создан совместными усилиями фармацевтических компаний «Зигфрид» (Швейцария) и «АВД Фарма» (Германия).
В основе фармакологического действия нифедипина, как и других антагонистов кальция, лежит способность блокировать транспорт ионов кальция внутрь клетки через потенциалзависимые «медленные» L-кальциевые каналы. Ионы кальция обеспечивают взаимодействие электрических и механических процессов в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках сосудов. Проникая в клетку через «медленные» L-каналы, ионы кальция стимулируют высвобождение из депо собственного внутриклеточного кальция, что необходимо для сокращения миофибрилл. Главным фармакодинамическим свойством дигидропиридинов является системная вазодилатация. В терапевтических дозах действие дигидропиридиновых антагонистов кальция на сократимость и проводимость миокарда незначительны. Влияние на сократимость миокарда уравновешивается рефлекторной активацией симпатической нервной системы, что проявляется некоторым возрастанием частоты сердечных сокращений (ЧСС). В последующем, несмотря на продолжение приема лекарств, ЧСС в большинстве случаев возвращается к исходным значениям.

Антиангинальное действие нифедипина обеспечивается гемодинамическими механизмами. Снижение системного артериального давления и, соответственно, постнагрузки определяет уменьшение потребности миокарда в кислороде, а коронародилатация и предотвращение коронароспазма увеличивают/поддерживают кровоснабжение миокарда. Препарат улучшает диастолическую функцию левого желудочка и обеспечивает снижение концентрации кальция в кардиомиоцитах, что предотвращает их повреждение в результате кальцийзависимой активации протеолитических ферментов и АТФазы в условиях ишемии.

Стабильная стенокардия напряжения наряду с артериальной гипертензией является основным показанием для использования дигидропиридиновых антагонистов кальция, включая нифедипин. Назначение препаратов этой фармакологической группы сопровождается уменьшением количества приступов стенокардии и потребности в нитроглицерине, повышением толерантности к физическим нагрузкам, снижением численности эпизодов ишемии миокарда во время холтеровского мониторирования. Подобные результаты были получены во время многочисленных клинических исследований. Сравнительный анализ эффективности атенолола и ретардной формы нифедипина у больных со стенокардией в исследовании TIBET продемонстрировал, что оба препарата в равной степени увеличивали переносимость физической нагрузки и снижали количество эпизодов ишемии миокарда по данным холтеровского мониторирования. Аналогичным оказалось влияние обоих препаратов на прогноз пациентов, учитывая такие показатели, как частота развития инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии, внезапная смерть.
В 2004 году завершилось крупнейшее рандомизированное плацебо контролируемое клиническое исследование нифедипина у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) со стабильной стенокардией (ACTION). В исследовании приняли участие 7665 пациентов с верифицированным диагнозом ИБС без сердечной недостаточности (фракция выброса более 40%). Средний срок наблюдения составил около 5 лет. Нифедипин ГИТС (гастроинтестинальная терапевтическая система) 30-60 мг/сут или плацебо назначали в дополнение к базовой терапии (ацетилсалициловая кислота (АСК), β-блокаторы, статины, нитраты, гипотензивные препараты – по показаниям). Первичная конечная точка исследования включала общую смертность, развитие острого инфаркта миокарда, появление сердечной недостаточности, рефрактерную стенокардию, инвалидизирующий инсульт, хирургические вмешательства по периферической реваскуляризации. Результаты ACTION подтвердили высокую антиангинальную и антигипертензивную эффективность нифедипина на протяжении длительного лечения. Важным результатом исследования следует признать и доказательство безопасности продолжительного назначения препарата у пациентов со стабильной стенокардией. Отмечена отличная переносимость лекарственного средства – по количеству побочных реакций нифедипин не отличался от плацебо. В отношении предупреждения первичной конечной точки нифедипин не уступал традиционной терапии. Более того, препарат на 11% снижал частоту возникновения первичной конечной точки и необходимость реваскуляризационных процедур, в частности аорто-коронарного шунтирования, на 14%.
Следует отметить, что эти результаты были получены для больных, 80% которых в качестве базовой терапии принимали β-блокаторы, 86% – АСК и 68% – гиполипидемические средства. То есть большинство участников исследования получали высококачественную базовую терапию с доказанным положительным влиянием на долгосрочный прогноз. Важным в отношении прогноза оказался и результат ACTION, касающийся развития новых случаев сердечной недостаточности. В группе больных, получающих нифедипин, этот показатель сократился на 29%. Следует также подчеркнуть, что максимальный эффект нифедипина наблюдался у больных ИБС в сочетании с артериальной гипертензией. У таких пациентов препарат снижал частоту первичной конечной точки и любого сердечно-сосудистого осложнения на 17%.

Современные отечественные и международные рекомендации по ведению больных стабильной стенокардией предполагают использование антагонистов кальция, включая нифедипин, в качестве основной антиангинальной терапии при непереносимости или неэффективности β-блокаторов. Эти рекомендации имеют высокий доказательный уровень (класс I, уровень доказательности А). Причем по результатам метаанализа сравнительных исследований β-блокаторов и антагонистов кальция обе группы лекарственных средств оказывают сопоставимое действие на параметры дозированных физических нагрузок.

В случаях недостаточного антиангинального эффекта монотерапии наиболее рациональной считают комбинацию β-блокатора и дигидропиридинового антагониста кальция. На сегодняшний день наиболее часто назначаемой и изученной в клинических исследованиях остается комбинация β-блокатора и нифедипина. Подтверждением этому служат результаты сравнительного исследования IMAGE, в котором одновременное назначение нифедипина с метопрололом оказалось более эффективным, чем монотерапия каждым из названных препаратов.
В исследовании TIBET клинические показатели и переносимость физических нагрузок на фоне приема нифедипина и атенолола не различались, но при использовании двукомпонентного лечения обнаружилась тенденция к снижению количества осложнений ИБС (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, внезапная смерть). Присоединение дигидропиридинового антагониста кальция к β-блокатору является рациональным в отношении не только дополнительного терапевтического эффекта, но и предупреждения побочных реакций, в частности рефлекторной активации симпатической нервной системы, свойственной дигидропиридинам.

К дополнительным свойствам нифедипина, которые определяют вазопротекторный эффект препарата, следует отнести его антитромботическое и антиатерогенное действие.

Влияние нифедипина на прогрессирование атеросклероза было продемонстрировано в исследовании ENCORE I (2003). В нем участвовали 343 пациента с ИБС после транслюминальной ангиопластики. В течение полугода они принимали нифедипин ГИТС, церивастатин, комбинацию нифедипин ГИТС+церивастатин или плацебо. По данным ангиографии, монотерапия с использованием нифедипина (30-60 мг/сут) уменьшала эндотелийзависимую вазоконстрикцию после интракоронарного введения ацетилхолина. По сравнению с плацебо этот эффект составил +88%. Церивастатин, несмотря на выраженный гиполипидемический эффект, подобного влияния не оказывал ни при назначении в качестве монотерапии, ни в составе комбинированного лечения.
В двух подисследованиях INSIGHT изучали изменения толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) сонных артерий и процесс кальцификации коронарных артерий на фоне 4-летней терапии нифедипином ГИТС у пациентов с артериальной гипертензией. В контрольной группе больные получали амилорид с гидрохлортиазидом. Антигипертензивный эффект в обеих группах был одинаковым, но только прием нифедипина приводил к замедлению ТИМ сонных и процесса кальцификации коронарных артерий. Например, индекс кальцификации коронарных сосудов после терапии нифедипином оказался почти вдвое ниже, чем в контрольной группе больных; 40 против 78% соответственно (р=0,02). Указанные результаты объясняют влиянием нифедипина на функцию эндотелия. В частности, существуют экспериментальные исследования, в которых показано, что нифедипин способствует высвобождению оксида азота (NO) эндотелиальными клетками и усиливает высвобождение брадикинина.

Особенным показанием для назначения нифедипина остается вазоспастическая, или вариантная, стенокардия. 

Следует отметить, что вазоспастическая стенокардия была первым зарегистрированным показанием для назначения препарата. В настоящее время считается, что дигидропиридиновые антагонисты кальция являются наиболее эффективными средствами для профилактики приступов вазоспастической стенокардии. Однако облегчение симптоматики и предупреждение коронарного вазоспазма требуют назначения достаточно высоких доз препарата. Например, рекомендованная для этих целей доза нифедипина составляет до 120 мг в сутки. Небольшие клинические исследования продемонстрировали, что эффективность препарата в отношении сокращения количества приступов и динамики показателей ЭКГ у таких больных составляет примерно 70%. В среднем для 40% пациентов с вазоспастической стенокардией монотерапии дигидропиридиновыми антагонистами кальция достаточно для полного устранения симптомов заболевания.
Следует особо подчеркнуть хорошую переносимость препаратов нифедипина. В крупнейшем клиническом исследовании нифедипина ACTION по количеству побочных реакций препарат не отличался от плацебо. Побочные реакции, связанные с приемом препарата, дозозависимы и обусловлены, главным образом, системной вазодилатацией. Чаще всего наблюдаются головная боль, покраснение кожи, сердцебиение, головокружение, отеки голеней. Последние носят доброкачественный характер и не связаны с задержкой в организме жидкости. Эти реакции, как правило, значительно уменьшаются или исчезают после коррекции дозы препарата.
В заключение следует отметить, что нифедипин остается важной составляющей современной терапии стабильной стенокардии. Препарат способствует уменьшению клинических проявлений заболевания и улучшает качество жизни пациентов. Лекарственные формы нифедипина, обеспечивающие длительный эффект и стабильную терапевтическую концентрацию препарата в плазме крови, позволили значительно повысить качество лечения, его переносимость и безопасность. Результаты исследования ACTION подтвердили положительный терапевтический эффект нифедипина у больных стабильной стенокардией, включая влияние на сердечно-сосудистые осложнения. Значимый дополнительный эффект наблюдался у больных с сочетанной патологией (ИБС + артериальная гипертензия). Исследования последних лет, касающиеся вазопротекторных свойств нифедипина, открывают новые перспективы для его использования. Наш опыт применения пролонгированной формы нифедипина (Коринфар Уно 40) указывает на высокую антиангинальную и антигипертензивную эффективность и хорошую переносимость препарата.

Комментарии к статье