Вирадей инструкция, аналоги и состав

Показания:	Для лікування інфекції, спричиненої вірусом імунодефіциту людини-1 (ВІЛ-1), у дорослих з вірусологічною опірністю за рівнями РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл за умови попередньої антиретровірусної терапії протягом більше трьох місяців.
Форма випуска:	Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 600 мг/200 мг/300 мг № 30 у контейнері
Производитель, страна:	Ципла Лтд, Індія
Действующее вещества:	1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить: 600 мг ефавіренцу, 200 мг емтрицитабіну та 300 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату, що еквівалентно 245 мг тенофовіру дизопроксилу
МНН:	Emtricitabine, tenofovir disoproxil and efavirenz - Эмтрицитабин, тенофовир дезопроксил и эфавиренц
Регистрация:	UA/13533/01/01з 28.03.2014 по 28.03.2019. Приказ 229 від 21.04.2015
Код АТХ:	J Противомикробные препараты для системного применения J05 Противовирусные препараты для системного применения J05A Противовирусные препараты прямого действия J05AR Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекций в комбинациях

Склад:

діючі речовини: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить: 600 мг ефавіренцу, 200 мг емтрицитабіну та 300 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату, що еквівалентно 245 мг тенофовіру дизопроксилу;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза, крохмаль кукурудзяний, гіпромелоза, натрію лаурилсульфат, магнію стеарат, заліза оксид червоний (Е 172), опадрі AMB 80W54485 рожевий (cпирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), тальк, лецитин, ксантанова камедь, заліза оксид жовтий (E 172), заліза оксид червоний (E 172 )), опадрі AMB 80W56843 коричневий (cпирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), тальк, заліза оксид червоний (E 172), лецитин, ксантанова камедь).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору, капсулоподібної форми, двоопуклі.

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекції, комбінації. Код АТХ J05A R06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ефавіренц є ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази (ННІЗТ) вірусу ВІЛ-1. Ефавіренц неконкурентним шляхом інгібує зворотну транскриптазу вірусу ВІЛ-1 і не інгібує значною мірою зворотну транскриптазу вірусу 2 імунодефіциту людини або полімерази клітинної дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК) – α, β, γ та δ. Емтрицитабін є нуклеозидним аналогом цитидину. Тенофовіру дизопроксилу фумарат перетворюється іn vіvo у тенофовір, аналог нуклеозидного фосфату (нуклеотиду) аденозину монофосфату.

Емтрицитабін і тенофовір фосфорилюються за допомогою клітинних ензимів з утворенням емтрицитабіну трифосфату й тенофовіру дифосфату відповідно. Емтрицитабін трифосфат і тенофовір дифосфат конкурентним шляхом пригнічують зворотну транскриптазу вірусу ВІЛ-1, що призводить до руйнування ланцюжків ДНК.

Емтрицитабіну трифосфат і тенофовіру дифосфат є слабкими інгібіторами полімерази ДНК ссавців.

Відомо, що ефавіренц показав антивірусну активність щодо найбільш нефілогенетичних ізолятів В (підтипи A, AE, AG, C, D, F, G, J і N), але їхня антивірусна активність знижена щодо групи вірусів О. Емтрицитабін виявляє антивірусну активність щодо типів вірусу ВІЛ-1 A, B, C, D, T, F, і G. Тенофовір виявляє антивірусну активність щодо типів вірусу ВІЛ-1 A, B, C, D, T, F, G і O. І емтрицитабін, і тенофовір показали специфічну активність проти штамів ВІЛ-2 і антивірусну активність проти вірусу гепатиту В.

Відомо, що резистентність до ефавіренцу може виявлятися як заміщення однієї або декількох амінокислот у ВІЛ-1 зворотної транскриптази, у тому числі L100І, V108І, V179D і Y181C.K103N – зворотна транскриптаза, яка найбільш часто виявлялася при заміщенні у вірусних ізолятах, які піддавалися сильному вірусному навантаженню. Заміщення також спостерігали при положенні зворотної транскриптази 98, 100, 101, 108, 138, 188,190 або 225, проте з меншою частотою і часто тільки в комбінації з К103N. Профілі перехресної резистентності ефавіренцу, невірапіну й делавірдинупоказали, що заміщення К103N призводить до втрати сприйнятливості всіх трьох ННІЗТ.

Можлива перехресна резистентність між ефавіренцом і НІЗТ низька, оскільки в них різні зв’язуючі позиції щодо цілі й механізмів дії. Можлива перехресна резистентність між ефавіренцом та інгібіторами протеази низька, оскільки цільові ензими різні.

Відомі дані про резистентність до емтрицитабіну або тенофовіру, що була показана іn vіtro, а також у деяких ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів у зв’язку з M184V, М184І, заміщеними у зворотній транскриптазі з емтрицитабіном або з К65R-заміщеною у зворотній транскриптазі з тенофовіром. Інших шляхів для резистентності до емтрицитабіну або тенофовіру немає. Існують дані, що емтрицитабін-резистентні віруси з мутаціями M184V/І мали перехресну резистентність до ламівудину, але зберігали чутливість до диданозину, ставудину, тенофовіру й зидовудину. Мутація K65R могла також бути селективною для абакавіру або диданозину й призводити до зниження чутливості до цих агентів, а також до ламівудину, емтрицитабіну та тенофовіру.Тенофовіру дизопроксилу фумарат не можна призначати хворим, у яких є мутації К65R вірусу ВІЛ-1. Обидві мутації – К65R і М184V/І – зберігали повну сприйнятливість до ефавіренцу.

У пацієнтів з ВІЛ-1 з вираженістю трьох або більше аналогів тимідину, пов’язаних з мутаціями, що включають також заміщення M41L або L210W у зворотній транскриптазі, спостерігали зниження чутливості до тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Дотепер немає даних про резистентність іn vіvo. Відомо, що аналізи резистентності на плазмових ізолятах ВІЛ-1 проводилися у всіх пацієнтів, у яких рівень РНК вірусу ВІЛ перевищував 400 копій/мл на 144-й тиждень або при достроковому припиненні прийому ліків у дослідженні, коли ефавіренц, емтрицитабін і тенофовіру дизопроксилу фумарат застосовували у вигляді окремих препаратів в антиретровірусній терапії для простих пацієнтів. Генотипова резистентність до ефавіренцу, головним чином, для мутацій К103N, виявлялася найчастіше. Мутація М184V/І спостерігалася в 2 з 19 (10,5 %) обстежених пацієнтів у показниках ізолятів групи ефавіренцу, емтрицитабіну, тенофовіру дизопроксилу фумарату, і у 10 з 29 обстежених пацієнтів (34,5 %) у групах, що приймали ефавіренц та фіксовану комбінацію ламівудину й зидовудину. У жодного з пацієнтів у групах, що проходили лікування, не розвивалася мутація К65R і в жодного з пацієнтів, які приймали ефавіренц/емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат, не розвивалися нові мутації, пов’язані з фенотиповою резистентністю до емтрицитабіну або тенофовіру.

Фармакокінетика.

Препарат являє собою комбінацію фіксованих доз ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Окремі фармацевтичні форми ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату використовувалися для визначення фармакокінетичних властивостей ефавіренцу, емтрицитабіну й тенофовіру дизопроксилу фумарату, які окремо призначалися для прийому ВІЛ-інфікованими пацієнтами.

Всмоктування. Відомо, що у ВІЛ-інфікованих пацієнтів плазмова концентрація досягається через 5 годин, а постійний рівень плазмової концентрації настає через 6 або 7 днів. Середня абсолютна біодоступність емтрицитабіну становить 93 %.

Після прийому одноразової дози 300 мг препарату тенофовіру дизопроксилу фумарат ВІЛ-інфікованими пацієнтами натще максимальні концентрації тенофовіру спостерігалися через 1 годину. Пероральна біозалежність тенофовіру від тенофовіру дизопроксилу фумарату у пацієнтів, що приймали його натще, становила приблизно 25 %.

Залежність від прийому разом з їжею. Препарат рекомендується приймати натще, оскільки їжа може впливати на дію ефавіренцу й може збільшити частоту побічних негативних реакцій.

Розподіл. Відомо, що ефавіренц більшою мірою зв’язується з білками плазми людини, головним чином, з альбуміном. іn vіtro зв’язування емтрицитабіну з плазмою становить < 4 % і не залежить від концентрації більше 0,02-200 мг/мл. При внутрішньовенному введенні розподілена кількість емтрицитабіну становить 1,4 л/кг. При пероральному прийомі емтрицитабін широко розподіляється по всьому тілу. Середнє значення відношення плазмової концентрації до концентрації в крові становить приблизно 1, а середнє значення відношення сперми до плазмової концентрації – приблизно 4. іn vіtro зв’язування тенофовіру з білками сироватки або плазми людини становило відповідно < 0,7 % і 7,2 %, для меж концентрації тенофовіру 0,01-25 мг/мл. При внутрішньовенному введенні кількість розподіленого тенофовіру становила приблизно 800 мл/кг. При пероральному прийомі тенофовір рівномірно розподіляється по всьому тілу.

Біотрансформація. Дослідження на людях і іn vіtro з використанням печінкових мікросом людини показали, що ефавіренц головним чином переробляється системою цитохромів Р450 на гідроксильовані метаболіти з подальшим глюкоруванням цих метаболітів. Ці метаболіти винятково неактивні проти вірусу ВІЛ-1. Дослідження іn vіtro припускають, що CYP3A4 і CYP2B6 є головними ізоензимами, відповідальними за метаболізм ефавіренцу, і що він інгібує у системі Р450 ізоензими 2С9, 2С19 і 3А4. У дослідженнях іn vіtro ефавіренц не пригнічував CYP2E1 і пригнічував CYP2D6 і CYP1A2 тільки в концентраціях, що значно перевищували клінічні.

Плазмовий вплив ефавіренцу міг посилюватися у пацієнтів з гомозиготним генетичним варіантом G516T ізоензиму CYP2B6. Клінічні наслідки цього невідомі, однак не можна виключати можливість підвищення частоти і посилення побічних негативних реакцій, пов’язаних з прийомом ефавіренцу.

Ефавіренц є індуктором ензимів Р450, що призводять до індукування його власного метаболізму. Відомо, що у неінфікованих добровольців багаторазові дози 200 і 400 мг на добу протягом 10 днів призводять до більш низького, ніж прогнозувалося, накопичення (22-42 %) і скорочення періоду напіврозпаду до 40-55 годин (напіврозпад одноразової дози становить 52-76 годин).

Метаболізм емтрицитабіну обмежений. Біотрансформація емтрицитабіну включає окиснення тіолу з утворенням 3’-сульфоксиду діастереомеру (приблизно 9 % дози) і з’єднання із глюкуроновою кислотою з утворенням 2’-О-глюкуроніду (приблизно 4 % дози). Дослідження іn vіtro показали, що ні тенофовіру дизопроксилу фумарат, ні тенофовір не є субстратами ензимів CYP450. Ні емтрицитабін, ні тенофовір не пригнічують іn vіtro при метаболізмі препарату, не взаємодіють із жодною з ізоформ основних CYP450 людини, що беруть участь у біотрансформації лікарського препарату. Крім того, емтрицитабін не пригнічував уродин-5’-дифосфоглюкуроніл-трансферазу, ензим, відповідальний за глюкуронізацію.

Виведення. Ефавіренц має відносно довгий період напіврозпаду, приблизно 52 години після одноразового прийому і 40-55 годин після декількох прийомів. Приблизно 14-34 % ефавіренцу з радіоактивним маркером виявили в сечі, менше 1 % дози виводиться разом із сечею в незміненому стані.

При пероральному прийомі виведення продуктів напіврозпаду емтрицитабіну становить приблизно 10 годин. Емтрицитабін головним чином виводиться нирками, у сечі виявляється практично вся доза (86 %), у калі – приблизно 14 %. 13 % дози емтрицитабіну виявляється у сечі у вигляді трьох метаболітів. Систематичне виведення емтрицитабіну становить близько 307 мл/хв.

При пероральному прийомі виведення тенофовіру при напіврозпаді становить приблизно 12-18 годин. Тенофовір головним чином виводиться нирками, як методом фільтрації, так і через активну тубулярну транспортну систему, причому приблизно 70-80 % дози в сечі присутня в незміненому вигляді при внутрішньовенному введенні. Виведення тенофовіру – приблизно 307 мл/хв. Виведення нирками становило приблизно 210 мл/хв, що перевищує гломерулярний фільтраційний рівень. Це вказує на те, що активна тубулярна секреція є важливою частиною виведення тенофовіру.

Вік, стать, расова приналежність. Фармакокінетичні властивості емтрицитабіну й тенофовіру однакові для чоловіків та жінок. Незважаючи на обмеженість даних, можна припустити, що вплив на жінок, а також на пацієнтів з Азії й Тихоокеанського регіону трохи вищий (ефавіренц), однак це не знижує переносимість ефавіренцу в цих групах.

Не проводилося фармакокінетичних досліджень ефавіренцу, емтрицитабіну або тенофовіру за участю осіб літнього віку (від 65 років).

Не проводилися фармакокінетичні дослідження застосування препарату дітям.

Клінічні характеристики.

Показання.

Для лікування інфекції, спричиненої вірусом імунодефіциту людини-1 (ВІЛ-1), у дорослих з вірусологічною опірністю за рівнями РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл за умови попередньої антиретровірусної терапії протягом більше трьох місяців.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до будь-яких компонентів препарату. Печінкова недостатність тяжкого ступеня (ступінь С за шкалою Чайлда-П’ю).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Препарат не можна одночасно застосовувати з вориконазолом, бензодіазепінами (мідазолам, триазолам), цизапридом, пімозидом, препаратами рослинного походження, що містять звіробій, терфенадином, астемізолом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад, ерготамін, дигідроерготамін, ергоновін і метилергоновін), оскільки конкурування ефавіренцу за CYP3A4 може призвести до пригнічення метаболізму цих препаратів і появи передумов для виникнення серйозних ускладнень і/або небезпечних для життя явищ (наприклад, серцеві аритмії, тривалий седативний ефект або пригнічення дихання).

Ефавіренц є індуктором CYP3А4 і деяких CYP450 ізоензимів, у тому числі й CYP3A4. Інші сполуки, наприклад субстрати CYP3A4, можуть знижувати плазмові концентрації при одночасному прийомі з ефавіренцом. Ефект від ефавіренцу змінюється також при прийомі разом з лікарськими препаратами або їжею (наприклад грейпфрутовий сік), які впливають на активність CYP3A4.

Препарати, що виводяться нирками. Оскільки емтрицитабін та тенофовір головним чином виводяться нирками, прийом препарату Вірадей з препаратами, які знижують функцію нирок або конкурують за активну тубулярну секрецію (наприклад цидофовір), може збільшити концентрацію в сироватці емтрицитабіну, тенофовіру та/або препарату, прийнятого одночасно. Застосування препарату ВІРАДЕЙ не допускається при одночасному або недавньому прийомі нефротоксичних лікарських препаратів (наприклад аміноглікозиди, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловір, валацикловір, валганцикловір, пентамідин, ванкоміцин, цидофовір або інтерлейкін-2, ацикловір, адефовіру дипівоксил).

Протиінфекційні та антиретровірусні препарати. Немає даних про безпечність та ефективність препарату у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Оскільки ВІРАДЕЙ містить ефавіренц, емтрицитабін і тенофовіру дизопроксилу фумарат, будь-які взаємодії, які відзначалися для цих речовин, можуть мати місце й для препарату ВІРАДЕЙ. Оскільки препарат ВІРАДЕЙ є фіксованою комбінацією, його не можна призначати разом з препаратами, які містять будь-який з його компонентів: ефавіренц, емтрицитабін і тенофовіру дизопроксилу фумарат. Через однакові з естрицитабіном властивості препарат ВІРАДЕЙ не слід призначати одночасно з іншими аналогами цитидину, такими як ламівудин.

Інгібітори протеази.

Ампренавір/ритонавір: одночасний прийом препаратів ампренавіру, ритонавіру та препарату Вірадей не рекомендується.

Фосампренавір: безпека та ефективність не встановлені.

Фосампренавір та ритонавір: рекомендується призначення додаткових 100 мг/добу ритонавіру (всього 300 мг) при застосуванні препарату Вірадей з фосампренавіром та ритонавіром 1 раз на добу. Корекція дози ритонавіру не потрібна при застосуванні препарату Вірадей у комбінації з ритонавіром двічі на добу.

Атазанавір: не рекомендується одночасне застосування атазанавіру з препаратом Вірадей, оскільки при одночасному застосуванні атазанавіру з ефавіренцом або тенофовіру дизопроксилу фумаратом спостерігається зниження концентрації атазанавіру в плазмі. Крім того, атазанавір підвищує концентрацію тенофовіру.

Атазанавір та ритонавір: одночасний прийом препаратів атазанавіру, ритонавіру та препарату Вірадей не рекомендується.

Індинавір: недостатньо даних про одночасний прийом індинавіру з препаратом Вірадей. Оскільки клінічна значущість зниження концентрації індинавіру не оцінювалася, необхідно враховувати ступінь фармакокінетичної взаємодії препаратів при призначенні одночасно ефавіренцу як компонента препарату Вірадей та індинавіру.

Лопінавір та ритонавір: лопінавір/ритонавір підвищують концентрацію тенофовіру. Механізм цього явища невідомий. Пацієнти, які отримують лопінавір/ритонавір з препаратом Вірадей, повинні перебувати під наглядом для виявлення побічних реакцій, асоційованих із застосуванням тенофовіру. Одночасний прийом не рекомендується.

Ритонавір: одночасний прийом дози ритонавіру 600 мг та препарату Вірадей не рекомендується. При прийомі препарату Вірадей разом з невеликими дозами ритонавіру слід враховувати можливість більш частих негативних реакцій, що пов’язані з ефавіренцом при фармакодинамічній взаємодії.

Саквінавір: не рекомендується одночасний прийом препарату Вірадей разом з інгібітором протеази.

Саквінавір та ритонавір: немає достатніх даних для рекомендацій щодо дозування саквінавіру та ритонавіру у поєднанні з препаратом Вірадей. Одночасний прийом саквінавіру та ритонавіру з ефавіренцом не рекомендується.

Нуклеозидні (НІЗТ) та ненуклеозидні (ННІЗТ) інгібітори зворотної транскриптази

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази: спеціальні дослідження взаємодії не проводилися для ефавіренцу та НІЗТ, крім ламівудину, зидовудину та тенофовіру дизопроксилу фумарату. Не відзначено клінічно значущої взаємодії, оскільки НІЗТ метаболізуються різними шляхами.

Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази: взаємодію не вивчено. Можливі результати фармакокінетичної та фармакодинамічної взаємодії невідомі.

Оскільки два ННІЗТ були неефективними та не були безпечними, одночасний прийом з препаратом Вірадей інших ННІЗТ не рекомендується.

Диданозин: одночасний прийом препарату Вірадей та диданозину не рекомендується, оскільки концентрація диданозину значно підвищується при поєднаному прийомі з тенофовіру дизопроксилу фумаратом. У дорослих пацієнтів з масою тіла > 60 кг при одночасному застосуванні з препаратом Вірадей дозу диданозину необхідно знизити до 250 мг. Немає даних щодо корекції дози диданозину для пацієнтів з масою тіла < 60 кг. Комбінацію препарату Вірадей та диданозину слід призначати з обережністю. У випадку поєднаного застосування цих препаратів рекомендується ретельний моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням диданозину. При виникненні побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням диданозину, лікування препаратом слід припинити.

Антибіотики

Кларитроміцин: невідоме клінічне значення змін плазмових рівнів кларитроміцину. Може бути призначений альтернативний препарат (наприклад азитроміцин). Інші антибіотики – макроліди, наприклад еритроміцин, не вивчалися з точки зору сумісності.

Рифабутин: денна доза рифабутину повинна бути збільшена на 50 % при прийомі з препаратом Вірадей. Потрібно враховувати подвійну дозу рифабутину у випадку, коли рифабутин приймається 2 або 3 рази на тиждень у комбінації з препаратом Вірадей.

Рифампіцин: Якщо Вірадей призначають разом з рифампіцином, то рекомендують призначати також додаткову дозу ефавіренцу 200 мг/добу (всього 800 мг). Регулювання дози рифампіцину при поєднаному прийомі з препаратом Вірадей не рекомендується.

Протигрибкові

Ітраконазол: немає рекомендацій щодо одночасного прийому препарату Вірадей та ітраконазолу. Небхідно призначити альтернативний протигрибковий препарат.

Вориконазол. Одночасний прийом стандартної дози ефавіренцу та вориконазолу заборонений (конкурентне пригнічення метаболізму окиснення). Оскільки Вірадей є комбінованим препаратом з фіксованим дозуванням, дозу ефавіренцу змінювати не можна: таким чином, вориконазол і Вірадей не слід приймати разом.

Антиконвульсанти

Карбамазепін: немає рекомендацій щодо одночасного прийому препаратів ВІРАДЕЙ і карбамазепін. Необхідно призначити альтернативний антиконвульсант. Періодично необхідно перевіряти рівні карбамазепіну в плазмі.

Фенітоїн, фенобарбітал та інші антиконвульсанти – субстрати ізоензимів CYP450. Не вивчено взаємодію з препаратами: ефавіренц, емтрицитабін або тенофовіру дизопроксилу фумарат. Є імовірність зниження або збільшення плазмових концентрацій фенітоїну, фенобарбіталу та інших антиконвульсантів, які є субстратами ізоензимів CYP450, разом з ефавіренцом. При одночасному прийомі препарату Вірадей та антиконвульсанта, який є субстратом ізоензимів CYP450, необхідно періодично перевіряти рівень антиконвульсанта.

Вігабатрин (габапентин): вігабатрин і габапентин виводяться практично в незміненому стані із сечею і навряд чи зустрінуться з тими ж ензимами метаболізму і на тих же шляхах виведення, що й ефавіренц. Вірадей і вігабатрин або габапентин можна приймати одночасно без регулювання доз.

Антидепресанти

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (SSRIs)

Сертралін: при одночасному призначенні з препаратом Вірадей підвищення доз сертраліну відбувається відповідно до клінічної реакції.

Пароксетин: Вірадей і пароксетин можна приймати одночасно без регулювання доз.

Флуоксетин: Вірадей і флуоксетин можна приймати одночасно без регулювання доз.

Кардіологічні препарати

Блокатори кальцієвих каналів

Дилтіазем: при одночасному прийомі з препаратом ВІРАДЕЙ потрібно регулювати дозу дилтіазему залежно від клінічной реакції (див. інструкцію для медичного застосування дилтіазему).

Верапаміл, фелодипін, ніфедипін і нікардипін: не вивчено взаємодію між препаратами ефавіренц, емтрицитабін або тенофовіру дизопроксилу фумарат. Якщо ефавіренц призначений у поєднанні з блокатором кальцієвих каналів, який є субстратом ензиму CYP3A4, виникає ймовірність зниження плазмової концентрації блокатора кальцієвих каналів. При поєднаному прийомі з препаратом Вірадей потрібно регулювати дозу блокаторів кальцієвих каналів залежно від клінічної реакції (див. інструкцію для медичного застосування відповідних блокаторів кальцієвих каналів).

Препарати, що знижують рівень ліпідів

Одночасний прийом HМГ інгібіторів редуктази:

Аторвастатин, правастатин, симвастатин: слід періодично перевіряти рівні холестерину при поєднаному прийомі з препаратом Вірадей аторвастатину, правастатину або симвастатину. Може бути необхідне регулювання доз статинів.

Гормональні контрацептиви

Етинілестрадіол: оскільки можлива взаємодія пероральних контрацептивів і препарату Вірадей остаточно не з’ясована, необхідно користуватися відповідними засобами бар’єрної контрацепції додатково до перорального засобу.

Норгестимат/етинілестрадіол: взаємодію не вивчено.

Снодійні засоби

Метадон: пацієнти, які отримують метадон разом з препаратом Вірадей, повинні перевіритися на ознаки виведення і підвищення дози метадону, як це необхідно робити для пригнічення синдрому відміни.

Рослинні препарати

Звіробій (Hyperіcum perforatum). Препарати рослинного походження, що містять звіробій (Hypericum perforatum), не слід застосовувати одночасно з препаратом Вірадей через можливе зниження концентрацій у плазмі крові й зменшення клінічної ефективності ефавіренцу. Якщо пацієнт вже приймає звіробій, необхідно припинити його прийом, перевірте рівень звіробою і, якщо можливо, ефавіренцу. При припиненні прийому звіробою можуть підвищуватися рівні ефавіренцу. Ефект пригнічення з боку звіробою може бути присутнім протягом 2 тижнів після припинення його прийому.

Взаємодії з іншими лікарськими препаратами.

Не спостерігалося клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій у випадках, коли ефавіренц приймали разом з азитроміцином, цетиризином, лоразепамом, нелфінавіром, зидовудином, антагоністом гідроксиду магнію/алюмінію, фамотидином або флуконазолом. Можливість взаємодії з ефавіренцом або іншими протигрибковими засобами, наприклад фамотидином, не вивчалася.

Не виявлено клінічно значущої взаємодії у випадках, коли емтрицитабін приймали разом зі ставудином, зидовудином або фамцикловіром, а також при поєднаному прийомі тенофовіру дизопроксилу фумарату з адефовіру дипівоксилом, емтрицитабіном, нелфінавіром або рибавірином.

Взаємодія з тестом на канабіноїди: ефавіренц не зв’язується з канабіноїдними рецепторами. Спеціальні дослідження взаємодії не проводилися для ефавіренцу та НІЗТ, крім ламівудину, зидовудину та тенофовіру дизопроксилу фумарату. Не спостерігали клінічно значущої взаємодії, оскільки НІЗТ метаболізуються різними шляхами.

Особливості застосування.

Загальні відомості. Оскільки препарат Вірадей є фіксованою комбінацією, його не можна призначати разом з іншими лікарськими препаратами, що містять будь-які з його активних інгредієнтів, а саме: ефавіренц, емтрицитабін або тенофовіру дизопроксилу фумарат. Через подібні властивості емтрицитабін не слід призначати одночасно з будь-яким із цитидинових аналогів, наприклад ламівудином.

Пацієнти літнього віку. Препарат Вірадей треба призначати з обережністю пацієнтам літнього віку з огляду на більшу частоту порушення печінкової, ниркової та серцевої функцій, супутні захворювання та іншу медикаментозну терапію у цих пацієнтів.

Лактат-ацидоз. Лактат-ацидоз, як правило, пов'язаний з печінковим стеатозом, асоціюють з використанням аналогів нуклеозидів. Ранні симптоми (симптоматична гіперлактатемія) включають симптоми з боку травного тракту (нудоту, блювання і біль у животі), неспецифічні нездужання, втрату апетиту, втрату ваги, респіраторні симптоми (прискорене та/або глибоке дихання) або неврологічні симптоми (в тому числі моторна слабкість). Лактат-ацидоз має високу смертність і може бути пов'язаний з панкреатитом, печінковою недостатністю або нирковою недостатністю. Лактат-ацидоз взагалі спостерігається після декількох місяців лікування.

Лікування аналогами нуклеотидів має бути припинено при появі симптоматичної гіперлактатемії і порушенні обміну речовин/молочно-кислого ацидозу, прогресуючої гепатомегалії або швидкого зростання рівня амінотрансферази.

З обережністю слід призначати аналоги нуклеотидів пацієнтам (особливо жінкам з надлишковою масою тіла), що страждають на гепатомегалію, гепатит або мають будь-який інший фактор ризику при хворобах печінки і печінковому стеатозі (жировому гепатозі) (у тому числі певні лікарські препарати і алкоголь). Для пацієнтів,одночасно інфікованих ВІЛ та вірусом гепатиту С, одночасне лікування альфа-інтерфероном і рибавірином може становити особливий ризик. За станом пацієнтів з підвищеним ризиком потрібен особливий контроль.

Опортуністичні інфекції. Прийом препарату Вірадей або будь-якого іншого антиретровірусного препарату може супроводжуватися розвитком опортуністичних інфекцій та іншими ВІЛ-інфекціями. Таким чином, необхідне постійне клінічне спостереження лікаря, що має досвід лікування пацієнтів з ВІЛ-пов’язаними інфекціями.

Передача ВІЛ. Пацієнтам слід повідомляти про те, що антиретровірусна терапія, у тому числі й лікування препаратом ВІРАДЕЙ, не виключає ризику передачі ВІЛ іншим людям через сексуальні контакти або з кров’ю. Необхідно продовжувати використовувати ті самі запобіжні заходи, що і до початку лікування.

Порушення функції печінки. У зв’язку з тим, що ефавіренц, головним чином, метаболізується в системі цитохрому Р450 (СYР 450), необхідно вжити запобіжних заходів, призначаючи препарат пацієнтам із захворюваннями печінки від помірного до середнього ступеня. У цих пацієнтів необхідно ретельно вести моніторинг негативних реакцій на ефавіренц, особливо моніторинг симптомів з боку нервової системи. Лабораторні дослідження необхідно проводити для оцінки ступеня захворювання печінки з періодичними інтервалами.

У пацієнтів, у яких раніше реєструвалася дисфункція печінки, у тому числі й хронічні активні гепатити, спостерігали зростання частоти аномалій функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії, тому їм слід проходити моніторинг відповідно до стандартної практики. Якщо є ознаки погіршення перебігу хвороби печінки або постійне підвищення рівня трансамінази в сироватці більш ніж у 5 разів порівняно з нормою, необхідно зіставити користь від лікування препаратом Вірадей з потенційним ризиком значної інтоксикації печінки. Для таких пацієнтів приймається рішення про переривання або припинення лікування. Якщо застосування препарату Вірадей припинене у пацієнтів з ко-інфекцією ВІЛ та гепатитом В (HBV), необхідно уважно стежити за проявами загострення гепатиту.

Для пацієнтів, що лікуються іншими лікарськими препаратами, які викликають інтоксикацію печінки, також рекомендується моніторинг печінкових ферментів.

У пацієнтів з відомою чи підозрюваною інфекцією вірусу гепатиту В або С в анамнезі та у пацієнтів, які отримували лікування іншими препаратами, що впливають токсично на печінку, рекомендується моніторинг рівня ферментів печінки. У хворих зі стійким підвищенням рівня трансаміназ у сироватці більше ніж у 5 разів понад верхню межу норми, користь від продовження лікування препаратом Вірадей необхідно порівняти з ризиками вираженої печінкової токсичності.

Пацієнти, одночасно хворі на ВІЛ та ВГВ або ВГС-інфекції. Перед початком антиретровірусної терапії всім пацієнтам, інфікованим ВІЛ-1, рекомендоване дослідження на наявність хронічної інфекції, спричиненої вірусом гепатиту В (ВГВ) та вірусом гепатиту С (ВГС). Пацієнти із хронічними гепатитами В або С, що проходили лікування комбінованою антиретровірусною терапією, мають підвищений ризик виникнення тяжких і потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки. Лікарі зобов’язані звертатися до діючих нормативних документів з лікування ВІЛ-інфекції для оптимального лікування хвороби в пацієнтів, одночасно інфікованих ВГВ. У випадку супутньої противірусної терапії гепатитів В та С рекомендуємо також звертатися до інструкцій для застосування препаратів.

Безпечність та ефективність препарату Вірадей не вивчена для лікування хронічного гепатиту В. Емтрицитабін і тенофовір окремо та в комбінації показали активні властивості проти ВГВ під час фармакодинамічних досліджень. Обмежений клінічний досвід дозволяє припустити, що емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат активні проти ВГВ, коли їх застосовують як антиретровірусні препарати для лікування ВІЛ-інфекції. Ускладнення гепатитів може спостерігатися у ВІЛ-інфікованих пацієнтів у результаті переривання лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом. Такі ускладнення спостерігали й у пацієнтів, інфікованих ВГВ без супутнього інфікування ВІЛ, причому, насамперед, вони визначалися за підвищенням рівня АЛТ у сироватці крові разом із повторною появою ДНК ВГВ. У деяких пацієнтів реактивація ВГВ була пов’язана із захворюванням печінки тяжчого ступеня, у тому числі з декомпенсацією й недостатністю функції печінки. ВІЛ-інфіковані пацієнти, інфіковані також і ВГВ, повинні перебувати під пильним клінічним і лабораторним спостереженням, принаймні протягом чотирьох місяців після переривання лікування препаратом Вірадей. Немає достатніх свідчень про те, що поновлення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату або емтрицитабіну впливає на загострення гепатиту після курсу лікування.

За необхідності потрібно розглянути питання про початок противірусного лікування гепатиту В.

Психічні симптоми. Психоневрологічні побічні реакції були в пацієнтів, що проходили лікування ефавіренцом. Пацієнти, у яких і раніше спостерігалися психоневрологічні розлади, мали підвищений ризик таких побічних реакцій. Іншими факторами, які асоціювалися зі збільшенням частоти виникнення психіатричних симптомів, були застосування ін’єкційних наркотиків в анамнезі, отримання препаратів для лікування психічних захворювань. Зокрема, в осіб з психоневрологічним анамнезом частіше виникали тяжкі депресії. Також відомо про летальні випадки в результаті суїциду, маніакальний стан і психози, хоча причинний зв’язок із застосуванням ефавіренцу не може бути встановлений за даними цих повідомлень. Необхідно інформувати пацієнтів про те, що у разі появи симптомів тяжкої депресії, психозу або суїцидальних думок вони повинні негайно звернутися до лікаря, щоб установити, чи пов’язані ці симптоми з прийомом ефавіренцу, і якщо це підтвердиться, визначити, чи переважає користь від продовження лікування над ризиком.

Симптоми з боку нервової системи,пов’язані з ефавіренцом, зазвичай починаються на перший або другий день лікування та проходять, як правило, через два-чотири тижні. Пацієнтів необхідно інформувати про те, що якщо такі симптоми виникли, то вони в більшості випадків минатимуть при продовженні лікування та не з’являться навіть у легкій формі. Для поліпшення переносимості ефавіренцу та запобігання небажаним явищам з боку нервової системи рекомендується приймати препарат перед сном. Пацієнтів необхідно поінформувати про ймовірність виникнення додаткових побічних ефектів з боку центральної нервової системи при одночасному застосуванні препарату Вірадей та алкоголю або психоактивних засобів.

Судоми. Судоми спостерігалися в пацієнтів, що отримували ефавіренц, як правило за умови наявності судом в анамнезі. Пацієнти, які отримують антиконвульсанти – препарати, які метаболізуються, головним чином, через печінку, такі як фенітоїн, карбамазепін та фенобарбітал, можуть потребувати періодичного моніторингу їх рівнів у плазмі. При дослідженні взаємодії лікарських препаратів плазмові концентрації карбамазепіну зростали при поєднаному прийомі карбамазепіну з ефавіренцом. Запобіжні заходи повинні бути вжиті для всіх пацієнтів із нападами судом в анамнезі.

Ниркова недостатність. Емтрицитабін та тенофовір виділяються, в основному, нирками. Ефавіренц не виділяється з організму нирками. Вірадей не рекомендується пацієнтам з помірною або тяжкою недостатністю нирок. Пацієнти з нирковою недостатністю помірного або середнього ступеня тяжкості вимагають регулювання дозування емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату, чого не можна досягти при призначенні комбінованої таблетки з фіксованим дозуванням. Слід уникати застосування препарату Вірадей при одночасному призначенні нефротоксичних лікарських препаратів. Якщо одночасного призначення препарату Вірадей та нефротоксичних препаратів не можна уникнути (аміноглікозиди, амфотерицин, фоскарнет, ганцикловір, пентамідин, ванкоміцин, цидофовір, інтерлейкін-2), слід проводити щотижневий моніторинг функції нирок.

Ниркова недостатність, порушення функції нирок, підвищення рівня креатиніну, гіпофосфатемія та проксимальна тубулопатія (включаючи симптом Фанконі) виникають при прийомі тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Рекомендується розраховувати кліренс креатиніну в усіх пацієнтів, перш ніж починати лікування препаратом Вірадей, а також необхідно щотижня перевіряти функцію нирок (кліренс креатиніну та рівень фосфатів у сироватці) протягом першого року, а потім – кожні три місяці. Для пацієнтів з порушенням функції нирок в анамнезі або пацієнтів, які мають ризик порушення функції нирок, необхідний частіший моніторинг функції нирок.

Якщо рівень фосфатів у сироватці крові < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або кліренс креатиніну знижується до < 50 мл/хв у будь-якого пацієнта, що приймає Вірадей, необхідно проводити оцінку функції нирок щотижня, включаючи вимірювання глюкози в крові, калію в крові та концентрації цукру в сечі (див. розділ«Побічні реакції» щодо проксимальної тубулопатії). Оскільки препарат Вірадей є комбінованим і не можна змінювати дозування окремих його компонентів, у пацієнтів із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв або зі зниженням рівня фосфатів у сироватці крові до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л) лікування препаратом Вірадей слід припинити. При необхідності припинення лікування одним із препаратів, що входять до складу препарату Вірадей, або при необхідності зміни дозування можливе окреме застосування ефавіренцу, тенофовіру дизопроксилу фумарату або емтрицитабіну.

Шкірні реакції. Висипання від середнього до помірного ступеня виявлено як реакція на окремі компоненти препарату. Висипання, спричинені ефавіренцем, як правило, проходять при продовженні лікування. Відповідні антигістамінні та/або кортикостероїдні препарати можуть поліпшити переносимість та прискорити лікування висипання. Лікування препаратом Вірадей слід припинити у тих пацієнтів, у яких розвивається висипання тяжкого ступеня у вигляді пухирів, виразок, вологого відлущування, гарячкового стану або синдрому Стівенса-Джонсона. Пацієнти, що припинили лікування іншими ненуклеозидними інгібіторами транскриптази через висипання, мають більший ризик появи висипань при лікуванні препаратом Вірадей.

Ліподистрофія та порушення метаболізму. Комбінована антиретровірусна терапія пов’язана з перерозподілом/накопиченням жиру на тілі (ліподистрофія, у тому числі центральне ожиріння, збільшення жирових відкладень у дорзоцервікальній ділянці, периферійне схуднення, нагрубання молочних залоз і кушингоїд) у пацієнтів, інфікованих ВІЛ. Довгостроковий зв’язок між цими подіями на сьогодні невідомий. Знання цього механізму поки що неповне. Зв’язок між ліпоматозом та інгібіторами протеази і ліподистрофією та інгібіторами нуклеозид-зворотної транскриптази є гіпотетичним. Високий ризик ліподистрофії пов’язують з індивідуальними факторами: літній вік, фактори, пов’язані з прийомом лікарських препаратів, наприклад більша тривалість антиретровірусного лікування та пов’язане із цим порушення метаболічних шляхів. Клінічні дослідження повинні містити оцінку фізіологічних ознак перерозподілу жиру. Слід прийняти рішення про контроль рівня ліпідів сироватки натще та вмісту глюкози в крові. Порушення жирового обміну слід лікувати згідно з клінічними рекомендаціями.

Вплив прийому їжі. Прийом препарату Вірадей одночасно з їжею може спричинити зростання концентрації ефавіренцу та може призвести до збільшення частоти негативних реакцій. Для поліпшення переносимості ефавіренцу та запобігання небажаним явищам з боку нервової системи рекомендується приймати препарат перед сном.

Мітохондріальна дисфункція. Аналоги нуклеозидів та нуклеотидів показали себе як фактори різноманітних мітохондріальних ушкоджень. Є дані про порушення функції мітохондрій у ВІЛ-негативних дітей, на яких впливали нуклеозидні аналоги іn utero і в постнатальному періоді. Дотепер точно не відомо, чи є неврологічні порушення тимчасовими або постійними. Кожну дитину, на яку впливали in utero нуклеотидні та нуклеозидні аналоги, слід обстежити лабораторно та клінічно для виявлення можливих мітохондріальних порушень у випадку появи відповідних симптомів. Ці дані не впливають на чинні національні рекомендації щодо застосування антиретровірусних препаратів вагітним жінкам для запобігання вертикальній передачі ВІЛ.

Синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом під час комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) запальні реакції на безсимптомні й залишкові опортуністичні патогени можуть почастішати й бути причиною виникнення серйозних клінічних станів або агравації симптомів. В основному, такі реакції спостерігаються у перші кілька тижнів або місяців терапії. Прикладом є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані й/або локальні мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis carinii. Під час початкової фази комбінованого антиретровірусного лікування у пацієнтів імунна система може реагувати розвитком запального процесу на неактивні чи умовно-патогенні (опортуністичні) інфекції (Mycobacterium avium, цитомегаловiрус, Pneumocystis jirovecii pneumonia, туберкульоз). Будь-які симптоми запалення слід оцінити та призначити відповідне лікування.

Остеонекроз. Хоча й вважається, що етіологія є багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, зловживання алкоголем, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігали у пацієнтів з вираженими проявами ВІЛ-інфекції й/або у випадку тривалої КАРТ. Пацієнтів слід попередити про те, що потрібно звернутися до лікаря при виникненні болю в суглобах, відчутті скутості в суглобах або утрудненні руху.

Кісткова система. Мінеральну щільність кісткової тканини (МЩКТ) необхідно контролювати у ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів з патологічним переломом в анамнезі чи ризиком остеопенії. Хоча ефективність препаратів кальцію в комбінації з вітаміном D не вивчалася, застосування цих препаратів може бути корисним для всіх пацієнтів. Якщо є підозра побічної реакції з боку кісток, необхідно звернутися за відповідною консультацією. При застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату повідомлялося про зниження МЩКТ на рівні поперекового відділу хребта та стегна та клінічно значущі переломи (за винятком пальців рук і ніг), виражене підвищення рівня біохімічних маркерів кісткового метаболізму (сироваткова кістково-специфічна лужна фосфатаза, сироватковий остеокальцин, сироватковий С-телопептид, N-телопептид сечі), збільшення рівня паратиреоїдного гормону та 1,25 вітаміну D в сироватці. Були повідомлення про випадки остеомаляції (асоційовані з проксимальною нирковою тубулопатією) при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат Вірадей не можна застосовувати під час вагітності, за винятком застосування за життєвими показаннями (якщо немає інших прийнятних можливостей для лікування).

Жінки дітородного віку, що приймають препарат, повинні запобігати вагітності. Способи бар’єрної контрацепції слід застосовувати завжди у поєднанні з іншими методами контрацепції під час прийому препарату (наприклад гормональні контрацептивні засоби). Оскільки ефавіренц має тривалий період напіврозпаду, необхідно застосовувати відповідні заходи контрацепції протягом принаймні 12 тижнів після припинення прийому препарату. Жінки дітородного віку повинні проходити тест на вагітність перед початком прийому препарату Вірадей.

Оскільки існує подвійний ризик передачі вірусу ВІЛ і можливого серйозного негативного побічного впливу на немовля, матерів варто інформувати про неприпустимість годування груддю при застосуванні препаратуВірадей.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу препарату на швидкість реакції при керуванні автомобілем і при роботі з іншими механізмами не проводилися. Однак необхідно враховувати можливі побічні реакції з боку нервової системи під час прийому ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату. Ефавіренц може також спричиняти недостатню зосередженість і/або сонливість. У разі виникнення цих симптомів пацієнтам слід утримуватися від керування автомобілем або роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

До початку першого антиретровірусного лікування у пацієнтів не повинно бути невдалих випадків попередньої антиретровірусної терапії. Також у них не повинно спостерігатися поколінь вірусу, що дають мутації та виявляють значний опір до кожного з трьох компонентів препарату. Терапію повинен проводити лікар, що має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Рекомендована доза для дорослих – 1 таблетка перорально 1 раз на добу. Таблетку ковтають цілою, запиваючи її водою. Приймають натщесерце, оскільки вживання їжі може спричинити зростання концентрації ефавіренцу та збільшення частоти побічних реакцій. Для поліпшення переносимості ефавіренцу та запобігання небажаним явищам з боку нервової системи рекомендується приймати препарат перед сном.

Якщо пацієнт пропускає прийом препарату, але ще не пройшло 12 годин з моменту, коли його треба було прийняти, пацієнт повинен прийняти препарат якнайскоріше і відновити нормальний графік дозування. Якщо пройшло більш ніж на 12 годин, а це майже час для наступної дози, пацієнту не слід приймати пропущену дозу, а необхідно просто відновити звичайне дозування за графіком.

Якщо протягом 1 години після застосування препарату виникає блювання, необхідно прийняти ще одну дозу (таблетку). Якщо блювання виникає більш як через 1 годину після прийому препарату, не потрібно застосовувати ще одну дозу.

При необхідності припинення терапії одним з компонентів препарату, що містить ефавіренц/емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат, або якщо необхідне регулювання дози, слід застосовувати покомпонентно препарати ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату (див. інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів).

Якщо терапію препаратом ефавіренц/емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат припиняють, слід враховувати тривалий період напіввиведення ефавіренцу (див. розділ «Фармакологічні властивості») і довгий період внутрішньоклітинного напіврозпаду емтрицитабіну і тенофовіру. Через варіабельність цих параметрів і можливість розвитку резистентності, слід керуватися принципами лікування ВІЛ-інфекції, беручи до уваги причини припинення лікування.

Діти.

Препарат не застосовують дітям, оскільки відсутні дані щодо ефективності та безпечності застосування препарату цій категорії пацієнтів.

Передозування.

У випадку передозування слід очікувати загострення симптомів з боку нервової системи, мимовільні скорочення м’язів.

Лікування. Слід прийняти активоване вугілля для виведення ефавіренцу, що не всмоктався (спеціального антидоту при передозуванні ефавіренцу не існує). Оскільки ефавіренц тісно зв’язується з білками, малоймовірно, що він значною мірою буде виводитися з крові за допомогою діалізу. Більше 30 % дози емтрицитабіну й приблизно 10 % дози тенофовіру може виводитися за допомогою гемодіалізу. Не відомо, чи може емтрицитабін або тенофовір виводитися за допомогою перитонеального діалізу. При передозуванні пацієнта слід обстежити на предмет інтоксикації, стандартне підтримувальне лікування застосовують за необхідності.

Побічні реакції.

Оскільки Вірадей містить ефавіренц, емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат, можливе виникнення побічних реакцій, пов’язаних з кожним компонентом окремо.

Найчастішими побічними реакціями (з частотою ≥ 10 %, будь-якого ступеня тяжкості) були діарея, нудота, головний біль, запаморочення, депресія, безсоння, порушення сну та висипання.

Загальні розлади: втома, гарячка, біль, астенія, припливи крові, відчуття сп’яніння.

З боку системи крові: нейтропенія, анемія.

З боку серця: збільшена частота серцебиття.

З боку дихальної системи: задишка, посилення кашлю, пневмонія, риніт.

З боку травного тракту: нудота, діарея, блювання, біль у животі, диспепсія, метеоризм та здуття живота, сухість у роті, анорексія, гострий панкреатит, запор, порушення всмоктування, молочно-кислий ацидоз.

З боку сечовидільної системи: порушення функції нирок (гострі та хронічні форми), гострі тубулярні некрози, проксимальна тубулопатія, включаючи синдром Фанконі, нефрити, гострі нефрити, нефрогенні діабети, підвищений рівень креатиніну, протеїнурія, проксимальна тубулопатія, поліурія.

З боку шкіри та її похідних: висипання, почервоніння, гіперпігментація шкіри, дерматити, набряки, кропив’янка, сухість шкіри, екзема, синдром Стівенса-Джонсона, ангіоедема, висипання у тяжкій формі, припливи, мультиформна еритема, порушення з боку нігтів, фотоалергійний дерматит.

З боку кістково-м’язової системи: міопатія, розм’якшення кісток (обидва розлади пов’язані з проксимальною тубулопатією нирок), артралгія, міалгія, біль у спині.

З боку імунної системи: підвищена чутливість, алергічні реакції.

З боку гепатобіліарної системи: гострі гепатити, стеатоз печінки, печінкова недостатність.

З боку репродуктивної системи: гінекомастія.

Метаболічні порушення: перерозподіл/накопичення жиру (див. розділ «Особливості застосування»).

Інфекції: синусит, інфекції верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, назофарингіт.

З боку нервової системи та органів чуття: запаморочення, головний біль, порушення сну, сонливість, безсоння, ступор, летаргічний стан, порушення уваги, судоми, порушення зору, амнезія, атаксія, порушення рівноваги, порушення смаку, ажитація, дзвін у вухах, порушення мозочкової координації та балансу, гіпестезія, парестезія, нейропатія, тремор.

З боку психіки: нав’язливі сновидіння, нічні кошмари, депресивний стан, безсоння, відчуття занепокоєння, порушення сну, стан ейфорії, параноїдальний стан, психомоторне збудження, марення, втрата орієнтації, занепокоєння, агресія, неврози, спроби суїциду, суїцидальні ідеї, манії, галюцинації, ейфорійний стан, стан афекту, пригнічений стан.

Лабораторні показники: підвищення рівня креатинкінази, гіпофосфатемія, підвищення рівня амілази, у тому числі амілази підшлункової залози, підвищення ліпази в сироватці, гіперглікемія, гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіпербілірубінемія, підвищення рівня печінкових ферментів, підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ) і аланінамінотрансферази (АЛТ) у плазмі крові, лактат-ацидоз.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 30 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у контейнерах з поліетилену високого тиску, закритих кришками з герметичним закупоренням фольгою, з вміщеними пакетиками із силікагелем. По 1 контейнеру у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Ципла Лтд, Індія/ Cipla Ltd, India.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Секція VII, Дільниці №№ L-139, S-103 та M-62, Верна Індастріал Естейт, Верна Гоа –403 722, Індія / Unit VII, Plot № L-139, S-103 & M-62, Verna Industrial Estate, Verna, Goa IN – 403 722, India.