Слава Україні!

Выбор медикаментозной терапии при хронической бессоннице

Выбор медикаментозной терапии при хронической бессоннице

Бессонница — наиболее часто произносимый термин пациентами и специалистами-медиками. Однако до сих пор не существует общепринятого определения этого явления. В зависимости от контекста этот термин может означать симптом, синдром,

С.А. Маляров, к.м.н., Л.В. Андрусенко, психоневрологическая больница № 2, г. Киев

Бессонница — наиболее часто произносимый термин пациентами и специалистами-медиками. Однако до сих пор не существует общепринятого определения этого явления. В зависимости от контекста этот термин может означать симптом, синдром, самостоятельное заболевание или вторичное расстройство, вызванное другим соматическим или психическим нарушением. Бессонница представляет собой состояние с неудовлетворительной продолжительностью и/или неудовлетворительным качеством сна на протяжении значительного периода времени.

По продолжительности бессонницу принято разделять на три подгруппы.

Транзиторная бессонница длится до одной недели и является адаптационным нарушением, вызванным острым ситуационным фактором (новая работа, экзамен). Краткосрочная бессонница имеет продолжительность от нескольких недель до 4 месяцев и обычно связана с продолжительной психотравмирующей ситуацией (трудноразрешимый конфликт, болезнь) или с экзогенными факторами (шум). Любая бессонница, которая длится более 6 месяцев, считается хронической и формируется в связи с соматическими или психическими заболеваниями.

В настоящее время принято считать, что хроническая бессонница в 80-90% случаев в той или иной степени связана с аффективными нарушениями — депрессией или тревожными расстройствами (1).

В 1999 году в журнале Clinical Drug Investigation было опубликовано исследование ученых университета штата Вашингтон. В нем было продемонстрировано, что ежегодно 3 млн. жителей США обращаются к специалистам первичного звена с жалобами на недостаточность сна, при этом у трети пациентов это была единственная причина обращения. Только 15% этих больных врачи были готовы поставить диагноз инсомнии как самостоятельного расстройства и выписать снотворные препараты. 62% этих больных установлен диагноз психического расстройства и назначена соответствующая терапия основного заболевания. Авторы считают, что около трети населения страдают нарушением сна, но только 5% из них обращаются за врачебной помощью.

Тяжесть бессонницы определяется не столько продолжительностью сна, сколько влиянием на качество функционирования больного в период дневного бодрствования. При этом наблюдаются: объективные признаки истощения и астенические жалобы в дневное время, нарушение концентрации внимания и памяти, снижение социального функционирования и производственной продуктивности.

Хроническая бессонница может быть:

  • фактором риска развития психического расстройства, в первую очередь депрессии;
  • продромальным симптомом депрессии;
  • следствием или осложнением депрессии, которое длится и после окончания клинически очерченного эпизода, что, в свою очередь, является прогностическим показателем затяжного течения аффективного расстройства и недостаточности терапевтической реакции.

У 95% больных аффективными расстройствами бессонница выступает одной из 3-5 основных жалоб. При бессоннице, связанной с подобными расстройствами, наиболее характерными жалобами больных являются:

  • трудность засыпания;
  • частые пробуждения среди ночи;
  • раннее утреннее пробуждение;
  • тягостное ощущение отсутствия насыщения сном;
  • постоянные жалобы не менее месяца на усталость днем, нарушение повседневного функционирования (2).

Опытные клиницисты отмечают преобладание жалоб на трудность засыпания у больных с ведущей симптоматикой тревоги, а раннее пробуждение — у больных с доминирующей депрессивной симптоматикой. В последние десятилетия больше половины больных аффективными нарушениями отмечают у себя оба эти признака. Совершенно очевидным является представление о том, что депрессия ведет к формированию хронической бессонницы. В настоящее время существуют свидетельства и обратной зависимости — наличие бессонницы ведет к формированию депрессии. Так, было установлено, что наличие инсомнии более месяца в возрасте 21-30 лет повышает в 4 раза риск возникновения депрессии в последующие 3-4 года (3).

Вне зависимости от нозологической принадлежности эмоционального расстройства можно говорить, что степень субъективной значимости для пациента бессонницы и выраженность ее объективных показателей прямо пропорциональны тяжести симптомов тревоги в структуре аффективного расстройства, в первую очередь депрессии. В свою очередь, прогностическое значение тревоги в клинике депрессивных состояний связано со следующими факторами:

  • тяжелое исходное состояние;
  • выраженная социально-психологическая дезадаптация;
  • большая вероятность формирования затяжного течения;
  • недостаточная, отставленная и замедленная терапевтическая реакция;
  • больший риск совершения суицида.

Таким образом, наличие у пациента хронической бессонницы указывает на вероятную аффективную патологию, а динамика инсомнии может быть одним из важнейших показателей результативности терапии эмоциональных нарушений.

Прежде, чем перейти к существующему выбору терапии бессонницы как симптома-мишени в структуре аффективного расстройства, необходимо отметить некоторые нейрофизиологичес-кие показатели сна в норме и патологии, а также влияние на них отдельных лекарственных средств.

Важнейшим и наиболее практичным показателем сна является его результативность, которая определяется соотношением времени, проведенном в постели, к продолжительности сна. Сон имеет определенную цикличность и в норме происходит постепенный, последовательный переход от легкой дремоты (1-я стадия) до глубокого сна (4-я стадия) в рамках так называемой фазы без быстрого движения глаз (не-БДГ фаза). Цикл заканчивается достаточно очерченным эпизодом фазы быстрого движения глаз под закрытыми веками (БДГ фаза). Электроенцефалографически не-БДГ фаза характеризуется общим замедлением ЭЭГ-активности, появлением специфических К-комплексов и сонных веретенец, а в 3-й и 4-й стадиях наиболее медленными дельтаволнами. В 3-й и 4-й стадиях происходят анаболизм и синтез макромолекул протеина. Эти две последние стадии связаны с формированием чувства насыщения сном и субъективного восстановления, и наблюдаются они, как правило, только в первых 2-3 циклах сна.

БДГ фаза характеризуется ускорением ЭЭГ-активности, быстрыми горизонтальными движениями глазных яблок, нестабильностью пульса и АД и парадоксальной гипотонией мускулатуры. Вероятно, особенности физиологического состояния человека во время БДГ фазы способствуют переработке полученного в бодрствовании когнитивного и аффективного опыта. Первая БДГ фаза появляется спустя 60-100 минут после засыпания. Обычно на протяжении ночного сна можно наблюдать 4-5 БДГ фаз, длительность которых увеличивается к моменту пробуждения. 90% сновидений человек переживает во время БДГ фазы. В норме не-БДГ фазы составляют 85% времени сна (рис. 1).

Как эти показатели меняются при нарушении сна, которое в той или иной степени связано с депрессией? У 95% больных депрессией наблюдаются нарушения сна. При этом происходит:

  • снижение результативности сна;
  • смещение первой БДГ фазы в более ранние часы;
  • увеличение продолжительности первой БДГ фазы за счет сокращения 3-4 стадий не-БДГ фазы;
  • увеличение количества и времени БДГ фаз (свыше 20% общего времени сна);
  • увеличение числа пробуждений в процессе ночного сна;
  • сокращение количества и общей продолжительности 3-й и 4-й стадий не-БДГ фазы (вплоть до их исчезновения).

Таким образом, сон становится поверхностным, и у человека, страдающего бессоницей, в значительной мере теряется способность ощущать психологическое и физическое восстановление и ощущение насыщения сном.

В настоящее время бензодиазепиновые (БЗД) снотворные являются основным средством фармакологического лечения бессонницы вне зависимости от ее происхождения. Однако в последнее время сформировалось мнение об опасности продолжительного приема этих средств, более того, многие врачи высказываются против регулярного курсового их приема даже непродолжительное время.

Факторы риска, связанные с длительным приемом БЗД:

  • толерантность и необходимость повышения дозы;
  • физическая зависимость и симптомы отмены;
  • изменение формулы сна;
  • рикошетная бессонница (синдром отдачи);
  • нарушения памяти, психомоторного и когнитивного функционирования;
  • раздражительность и враждебность.

Не будем останавливаться на всех отрицательных моментах, связанных с приемом бензодиазепинов, подчеркнем особенность их воздействия на формулу сна и механизм формирования рикошетной бессонницы. БЗД увеличивают время до появления первой БДГ фазы, сокращают количество и суммарное время БДГ фаз во время ночного сна, однако они существенно не влияют на сформировавшееся соотношение различных стадий не-БДГ фазы, более того, существует мнение, что они препятствуют формированию 3-й и 4-й стадии сна. Применение БЗД, сокращая количество пробуждений, возможно, не влияет на качество восстановления сил и насыщения сном. При отмене этих препаратов возникает интересное физиологическое явление — восполнение пропущенного количества и общего времени БДГ фаз. Следовательно, возникает компенсаторная волна увеличения БДГ фаз, которая может превышать их количество при нарушении сна до назначения БЗД. В этом и заключается механизм рикошетного поверхностного сна и частых пробуждений. Современные небензодиазепиновые снотворные влияют на архитектонику сна аналогичным образом. Их предпочтительность связана с большей безопасностью и отсутствием непосредственного последействия на дневное функционирование пациента.

Каким образом действуют антидепрессанты на формулу сна при бессоннице? Наиболее распространенные антидепрессанты — трициклические (ТЦА) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) аналогично бензодиазепинам тормозят наступление первой БДГ фазы, сокращают количество и общее время БДГ фаз, а также, вероятно, препятствуют формированию 3-й и 4-й стадий не-БДГ фазы (5). Начальный этап действия СИОЗС связан с увеличением числа пробуждений. В итоге результативность сна косвенно нормализуется благодаря относительно отдаленному антидепрессивному действию в связи с общей перенастройкой серотонинергической системы. Какие же нейрохимические особенности действия антидепрессантов связаны с влиянием на расстройство сна? В данной статье будут рассмотрены особенности серотонинергического и антигистаминового действия. Указанные выше классы антидепрессантов вызывают повышение активности всей серотонинергической системы за счет блокады обратного захвата нейромедиатора. Антидепрессанты оказывают активирующее (агонистическое) действие на все три подвида постсинаптических рецепторов. Такое действие вызывает:

  • ослабление депрессивной симптоматики (ангедонии, циркадности, витальных симптомов, подавленного настроения);
  • ослабление обсессивно-фобической симптоматики;
  • усиление контроля за импульсивными действиями, подавление агрессии и аутоагрессии (суицидальности);
  • ослабление токсикоманической зависимости;
  • ослабление боли;
  • диспепсия, влияние на аппетит.

Основное антидепрессивное и частично противотревожное действия связаны с агонизмом к постсинаптическим рецепторам 5-HT1A. Усиление активности двух других видов постсинаптических серотониновых рецепторов не имеет отношения к антидепрессивному эффекту, а скорее, связано с появлением часто нежелательных эффектов терапии. Стимуляция 5-HT2A рецепторов связана с психомоторной активацией, тревогой, бессонницей, сексуальной дисфункцией. Стимуляция 5-HT2 рецепторов усиливает раздражительность, снижает аппетит, а агонизм к 5-HT3 рецепторам способствует появлению тошноты и головных болей. Таким образом, начальное действие СИОЗС может проявляется временным усилением нарушений сна и некоторых проявлений тревоги, которое в дальнейшем компенсируется (но не всегда) перенастройкой активности всей серотонинергической системы, что и является собственно антидепрессивное действие. Такое усиление нарушений сна и тревоги периодически может вызывать обострение основной депрессивной симптоматики.

Блокада гистаминовых Н1-рецепторов вызывает усиление эффекта депрессантов (алкоголь, барбитураты, бензодиазепины), седацию, сонливость, увеличение веса, гипотензию. Антигистаминовое действие связано с потенцированием засыпания, однако оно не вызывает увеличения продолжительности сна и в течение 2-3 дней это действие исчезает в связи с высокой толерантностью к нему.

Эти механизмы были описаны в связи с появлением новых поколений антидепрессантов, которые обладают агонизмом к 5-HT1 рецепторам и блокируют 5-HT2 и 5-HT3. К таким препаратам относятся: тразадон, нефазадон и миртазапин (Ремерон). Блокада этих двух видов постсинаптических рецепторов на практике проявляется самостоятельным противотревожным действием и быстрой нормализацией сна.

Вышеизложенные соображения позволяют утверждать уникальность терапевтического действия Ремерона. Помимо известного мощного и быстрого антидепрессивного эффекта, нормализующее сон действие Ремерона заключается в следующем:

  • сокращение продолжительности и количества пробуждений ночью;
  • восстановление времени наступления первой БДГ фазы, физиологичное для данного пациента (а не искусственное его торможение), что непосредственно терапевтически влияет на циркадные механизмы в формировании и поддержании депрессии;
  • увеличение общего времени БДГ фаз (в отличие от других классов снотворных средств), что препятствует появлению рикошетной бессонницы;
  • увеличение продолжительности 3-й и 4-й стадий не-БДГ фазы (этим свойством не обладает ни один другой препарат), что связано с быстрым восстановлением чувства насыщения сном;
  • повышение продолжительности и результативности сна, что не может быть проявлением антигистаминного действия.

Наш опыт терапии Ремероном нарушений сна аффективного происхождения подтверждает теоретические обоснования, изложенные выше. За последний год подобная терапия проводилась 26 больным, страдающим бессонницей, из которых только у 5 имелись указания в анамнезе на перенесенные депрессивные состояния; 16 были в возрасте от 22 до 40 лет и не прерывали трудовой деятельности. Ни у кого из них не отмечались явления последействия препарата в виде дневной седации спустя 2-3 дня после начала приема. Ниже мы приводим полисомнограмму одного из больных, зарегистрированную до и спустя 2 недели после приема Ремерона (рис. 2, 3).

На графиках видны нормализация последовательности и продолжительности БДГ фаз и увеличение 3-й и 4-й стадии не-БДГ фазы в процессе терапии.

В заключение хотелось бы подчеркнуть, что хроническая бессонница связана с:

  • риском возникновения депрессии;
  • ограничением контактов и снижением социального функционирования;
  • повышением обращаемости к врачам первичного звена и увеличением дней нетрудоспособности;
  • риском несчастных случаев;
  • нарушением когнитивного функционирования;
  • снижением качества жизни.

Различные классы антидепрессантов по-разному действуют на сон. Быстрая нормализация сна способствует соблюдению терапевтических рекомендаций и лучшей переносимости лечения.

Литература

  1. Lustberg L, Reynolds CF. Depression and Insomnia: Questions of Cause and Effect. Sleep Med Rev. 2000;4:253-262.
  2. Cartwright RD. Sleeping problems. In: Costell CG, ed. Symptoms of Depression. NY: willey&sons; 1993:243-257.
  3. Breslau N., Roth T, Rosental L, Andreski P. Sleep disturbance and psychiatric disorders: a longitudinal epidemiological study of young adults. Biol Psychiatry 1996; 39: 411-418.
  4. Wagner J, Wagner ML. Non-Benzodiazepines for the Treatment of Insomnia. Sleep Med Rev. 2000;4:551-581.
  5. Sharpley AL, Cowen PJ. Effect of pharmacologic treatments on the sleep of depressed patients. Biol Psychiatry 1995; 37: 85-98.
  6. Radhakishun FS, van den Bos J, van der Heijden BC, et al.: Mirtazapine effects on alertness and sleep in patients as recorded by interactive telecommunication during treatment with different regimens. J clin Psychopharmacol 2000; 20: 531-537.