Атопический дерматит: новые препараты – новые возможности терапии

Атопический дерматит: новые препараты – новые возможности терапии

По разным причинам ни кортикостероиды, ни ингибиторы кальциневрина нельзя назвать идеальными средствами для лечения атопического дерматита (АД, экземы), в то время как абсолютно нейтральные эмольенты снижают выраженность симптомов АД лишь при мягких формах заболевания. Это побуждает ученых к разработке новых, более эффективных и безопасных, методов терапии атопического дерматита – и определенные результаты уже есть!

Моноклональные антитела: целенаправленный подход к лечению атопического дерматита

Ярким примером успехов на этом поле считается разработка моноклональных антител, показавших значительное снижение клинической тяжести АД при относительно небольшом количестве побочных эффектов за счет коррекции множества молекулярных дефектов у пациентов с экземой.

Прежде всего речь идет о дупилумабе – полностью гуманизированном моноклональном антителе к подклассу IgG4. Его действие направлено на модулирование передачи сигналов интерлейкинов определенного типа (IL-4 и IL-13) с последующим снижением воспаления.

Дупилумаб связывается с субъединицей IL-4R, ингибируя передачу сигналов IL-4 и IL-13

Дупилумаб связывается с субъединицей IL-4R, ингибируя передачу сигналов IL-4 и IL-13<

Кроме того, в дополнительных испытаниях было показано, что дупилумаб подавляет экспрессию мРНК в клетках поврежденной кожи, нормализуя тем самым функции Т-киллеров, дендритных клеток, эозинофилов, а также некоторых цитокинов.

Клинические исследования и пока что непродолжительная практика применения дупилумаба продемонстрировали его дозозависимую эффективность в улучшении симптомов атопического дерматита у взрослых пациентов.

Терапия дупилумабом не только снижала тяжелые клинические проявления АД (зуд, эритему, отек, лихенификацию, экскориации, образование корок), но и полностью восстанавливала кожный покров пациентов со средней и тяжелой формами атопического дерматита.

Кожа пациентки с АД до и после применения дупилумаба

Кожа пациентки с АД до и после применения дупилумаба

Утверждается, что лечение атопического дерматита этим препаратом восстанавливало барьерную функцию кожи не только за счет снижения симптомов, провоцирующих расчесывание, но и также посредством значительного повышения уровня протеинов плотных межклеточных контактов в эпидермисе (клаудина), протеинов рогового конверта (лорикрина, филагрина) и ряда липидов.

В США использование дупилумаба одобрено с 2017 года (у взрослых), с марта 2019 его разрешено применять также у детей и подростков с атопическим дерматитом, резистентному к лечению топическими препаратами.

Экспериментальные препараты для лечения атопического дерматита

Дупилумаб пока что самое успешное (в коммерческом смысле слова) моноклональное антитело, но не единственное. На протяжении 2018-2019 годов испытывается также тралокинумаб – еще одно гуманизированное моноклональное антитело, нацеленное на другой интерлейкин, IL-13.

IL-13 также играет определенную роль в патогенезе атопического дерматита – согласно новым данным, этот медиатор воспаления избыточно синтезируется в коже пациентов с АД и повреждает целостность эпидермального барьера за счет снижения экспрессии генов, регулирующих синтез лорикрина и инволукрина. К сожалению, тралокинумаб не продемонстрировал столь же убедительных результатов, как предыдущее моноклональное антитело, хотя и снижал симптоматику атопического дерматита умеренной и тяжелой степени.

Немолизумаб – еще один достаточно перспективный кандидат из класса гуманизированных моноклональных антител. Его действие направлено уже против IL-31 (интерлейкина отвечающего за такой симптом АД как зуд). Помимо того IL-31 нарушает целостность эпидермального барьера. В клинических исследованиях этот препарат обеспечивал значительное облегчение зуда у пациентов с экземой в зависимости от дозы. Пока что испытания по применению этого препарата в лечении атопического дерматита продолжаются.

Другими путями: препараты, модифицирующие патогенез атопического дерматита

Другое направление поисков эффективных методов лечения атопического дерматита – применение ингибиторов фосфодиэстеразы 4 (PDE4): аномальная активность этого фермента не так давно была признана отличительной чертой АД и других аллергических заболеваний. (Картина с участием этого фермента в патогенезе АД становится понятнее, если отметить, что повышенная активность PDE4 запускала увеличенное высвобождение гистамина и синтез IgE.)

Предварительные тесты показали, что ингибитор фосфодиэстеразы 4 кризаболол нормализует высвобождение гистамина и синтез IgE при атопическом дерматите. В клинических исследованиях кризаболол препарат показал большую эффективность, чем плацебо, но все же не достиг первичных конечных точек. Тем не менее, разработки в этом направлении продолжаются, и ингибиторы PDE4 рассматриваются как препараты для экспериментальной терапии атопического дерматита

Еще один вариант патогенетического лечения атопического дерматита – ингибиторы семейства Янус киназ (JAK). Один из таких препаратов, тофацитиниб, продемонстрировал статистически значимую эффективность по сравнению с плацебо в снижении воспаления при АД. (Следует отметить, что в последних исследованиях было показано, что моноклональное антитело немолизумаб также воздействует на сигнальный путь JAK-STAT.)

Тофацитиниб непосредственно ингибирует цитокины, в том числе интерлейкин-4, что приводит к выраженному снижению воспаления. Сегодня его активно исследуют не только как препарат для лечения атопического дерматита, но также в режимах терапии псориаза и очаговой алопеции.

Доступность новых препаратов для терапии АД: вопрос времени

Практически все перечисленные препараты открывают новую эру в дерматологии и аллергологии – эру патогенетического лечения атопического дерматита, модифицирующую само заболевание, а не его симптомы.

Конечно, эти «лекарства будущего» (которое уже, по сути, наступило), нельзя назвать дешевыми или доступными для среднестатистического пациента с экземой, однако есть надежда, что по мере роста распространенности моноклональных антител и других инновационных средств, стоимость такой терапии существенно снизится.


Источники:

  1. New and developing therapies for atopic dermatitis
  2. Моноклональное антитело для лечения экземы от Sanofi расширило показания