Слава Україні!

Эффективные средства терапии сахарного диабета и методы его профилактики (продолжение)

Эффективные средства терапии сахарного диабета и методы его профилактики (продолжение)

Продолжение. Начало в № 82. Мы продолжаем публикацию материалов научно-практической конференции по проблеме сахарного диабета, прошедшей 1 ноября в г. Киеве при поддержке компании «Авентис». Заведующий диабетологическим

Подготовила Наталья Полищук

Продолжение. Начало в № 82.

Мы продолжаем публикацию материалов научно-практической конференции по проблеме сахарного диабета, прошедшей 1 ноября в г. Киеве при поддержке компании «Авентис».

С. Н. ТкачЗаведующий диабетологическим отделением Института эндокринологии и обмена веществ им. В. П. Комиссаренко, ведущий научный сотрудник С. Н. Ткач посвятил свое выступление комбинированной терапии сахарного диабета 2 типа.

— Когда у больного СД 2 типа терапия пероральными сахароснижающими препаратами уже не обеспечивает необходимого гликемического контроля, перед лечащим врачом встает вопрос, согласиться ли с тем, что уровень глюкозы крови будет выше целевого и рекомендовать больному продолжать прежнее лечение, или добиваться более жесткого контроля путем перехода на интенсивную гипогликемизирующую терапию. Ответ на этот вопрос был получен в ходе исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), проведенного на базе 23 клиник Великобритании и длившегося 20 лет (с 1977 по 1997 год). В нем приняли участие 5102 больных СД 2 типа. Первой группе пациентов назначали традиционную терапию, включающую диету и физические нагрузки, при этом концентрация НBА не опускалась ниже 8%. Пациентам второй группы проводили интенсивную терапию с применением сульфаниламидов, метформина и инсулина (целевой уровень НвА1с удерживали ниже 8%). По результатам UKPDS, за первые 10 лет наблюдения у больных второй группы, по сравнению с группой традиционной терапии, отмечено значительное снижение риска развития осложнений диабета: микроангиопатий — на 25%, ретинопатий — на 21%, нефропатий — на 33%, инфаркта миокарда — на 16%, катаракты — на 24% и всех осложнений — на 12%. Это позволило сделать выводы, что, действительно, риск развития и прогрессирования осложнений СД 2 типа и прогноз заболевания находятся в прямой зависимости от качества гликемического контроля и уровня НвА1с, большому количеству пациентов с СД 2 типа для достижения и поддержания целевых уровней гликемии необходима инсулинотерапия. Очень важно при терапии СД постоянно поддерживать жесткие (целевые) уровни гликемии и других показателей метаболического контроля.

В ходе исследования, проведенного в Швеции (Swedish multicenter trial), также была продемонстрирована необходимость инсулинотерапии у большинства пациентов с СД 2 типа и показаны преимущества комбинированной терапии. Исследователи установили, что инсулин, в отличие от глибенкламида, быстрее и эффективнее устраняет метаболические нарушения и положительно влияет на функцию β-клеток поджелудочной железы (M. Alvarsson et al., 18-th IDF Congress, 2003). Более того, известно, что на определенном этапе терапии производными сульфонилмочевины (СМП) формируется так называемая вторичная сульфаниламидорезистентность. Причинами ее развития являются, прежде всего, истощение β-клеток и снижение чувствительности рецепторов на β-клетках к препаратам, стимулирующим экзоцитоз инсулина, а также повышение выделения контринсулярных гормонов, усиление процессов инактивации инсулина, нарушение внутриклеточного пострецепторного механизма выделения инсулина.

Тем не менее, назначение пероральных сахаропонижающих препаратов (ПОСПП) при СД 2 типа является обязательным на протяжении практически всего периода заболевания. Прежде чем рассмотреть, какие ПОСПП наиболее оптимальны для комбинированной терапии СД 2 типа с точки зрения патогенетической обоснованности, следует выделить основные направления их воздействия на имеющиеся в патогенезе заболевания звенья.

  1. Стимулирование инсулиновой секреции:
    • производные сульфонилмочевины I генерации — толбутамид (Бутамид), цетогексамид (Димелор), карбутамид (Букарбан), толазамид (Толиназ), хлорпропамид (Диабинез);
    • производные сульфонилмочевины II генерации — глибенкламид (Манинил), глиборнурид (Глинор), гликвидон (Глюренорм), гликлазид (Диабетон), глипизид (Манидиаб);
    • производные сульфонилмочевины III генерации — глимепирид (Амарил);
    • производное бензойной кислоты — репаглинид (Новонорм);
    • производное инсулотропной аминокислоты — натеглинид (Старликс).
  2. Уменьшение инсулинорезистентности, торможение глюконеогенеза и коррекция дислипидемии:
    • PРARγ-агонисты (тиазолидиндионы) — розиглитазон (Авандия), пиоглитазон (Актос);
    • PРARα- и γ-агонисты — рагаглитазар (Реглитазар), тезаглитазар (Гаида);
    • бигуаниды — метформин (Дианормет), буформин (Адебит).
  3. Замедление всасывания глюкозы в кровь:
    • ингибиторы α-глюкозидаз — акарбоза (Глюкобай), миглитол, воглибоз;
    • хьюаровая смола — гуар гум (Гуарем).

Из производных сульфонилмочевины наиболее перспективным является препарат III поколения — глимепирид (Амарил), который имеет наибольший гипогликемизирующий эффект. Как было указано выше, основным механизмом сахароснижающего действия Амарила является стимуляция инсулиносекреции β-клетками поджелудочной железы. Механизм его внепанкреатического сахароснижающего действия реализуется аналогично инсулину путем стимуляции переносчика глюкозы через клеточную мембрану — GLUT4 и за счет взаимодействия с кавеолами (специфическая область плазматической мембраны, вовлеченная в транспортные процессы).

Особый интерес среди ПОСПП представляют PРARγ-агонисты (тиазолидиндионы), повышающие чувствительность тканей к инсулину за счет действия как агониста ядерных PPARγ-рецепторов клеток жировой, мышечной тканей и гепатоцитов. Препараты рагаглитазар и тезаглитазар оказывают такой же эффект, воздействуя как на PРARα-, так и на PPARγ-рецепторы. Существенным недостатком препаратов этой группы является их слабое прямое гипогликемизирующее действие. Только в сочетании с инсулинотерапией возможно достижение оптимального гликемического контроля.

Вместе с тем, несмотря на грозные перспективы развития осложнений диабета вследствие несвоевременно (поздно) начатой инсулинотерапии, во многих случаях больных тяжело убедить в ее необходимости. Здесь играют роль такие факторы, как возможное увеличение массы тела (при обычной инсулинотерапии на 7 кг за 15 лет), повышение риска возникновения гипогликемических состояний, иглофобия, финансовые трудности.

Однако есть препарат инсулина, благодаря которому возможно минимизировать недостатки инсулинотерапии и получить необходимый контроль гликемии. Таким препаратом является Лантус, который существенно не влияет на массу тела, как правило избыточную у больных СД 2 типа, а риск развития гипогликемий в сравнении с НПХ ниже на 21-57%. Так, в исследовании T. Siegmund et al. (2003) показано, что комбинация Лантуса с короткодействующими аналогами инсулина, применявшаяся на протяжении 18 месяцев у 56 больных СД 2 типа, не приводит к повышению массы тела больных. F. G. Eliaschewitz et al. (2003) отмечают, что комбинированная терапия Лантус + Амарил снижает риск развития гипогликемий по сравнению с комбинацией НПХ + Амарил на 57%. При этом эффективность комбинации Лантус + Амарил, назначаемой один раз в сутки, равна эффективности режима многократных иньекций инсулина. На фоне лечения Лантусом, помимо того, что снижается частота гипогликемий, степень их выраженности значительно ниже, чем при терапии другими инсулинами и приближается к таковой у здоровых лиц. Кроме того, признаки-предвестники гипогликемии появляются при назначении Лантуса тогда, когда уровень глюкозы падает ниже 3-3,5 ммоль/л, в то время как при применении обычных препаратов инсулина — при уровне глюкозы в крови 4-4,5 ммоль/л. Вышеприведенные данные подтверждены в нашем Институте, который принял участие в международном многоцентровом исследовании по Лантусу. Мы проводили длительное наблюдение в клинике за 6 пациентами с СД 2 типа и получили такие результаты. За полгода в этой группе пациентов уровень НBА снизился с 9,6 до 7,2%; вдвое уменьшилась частота гипогликемий; а также степень их выраженности — не было отмечено ни одной тяжелой гипогликемии. Один из пациентов так охарактеризовал свое состояние: «Если раньше гипогликемия проявлялась резко возникающим обильным потоотделением, головокружением, слабостью, то сейчас, при использовании Лантуса, снижение сахара ощущается как медленно возникающая и незначительная зябкость в кончиках пальцев ног без каких-либо других признаков».

Хочу напомнить, что гликемический порог активации выброса адреналина и глюкагона составляет 3,8 ммоль/л. Если влияния этих гормонов недостаточно для восстановления нормального уровня глюкозы крови и состояние гипогликемии усугубляется до 3,2 ммоль/л, появляются нейрогенные признаки: сердцебиение, тремор, ощущение тревоги, беспокойство, парестезии, повышенное потоотделение, чувство голода. Падение уровня гликемии до 2,8 ммоль/л сопровождается нейрогликопеническими признаками с угрозой перехода в кому. Летальность при возникновении гипогликемических состояний составляет 4%. По данным P. Cryer (Diabetes care, 1993), повторяющиеся гипогликемические реакции с течением времени приводят к ухудшению работы автономной нервной системы и нарушению вегетативных функций. Это обусловливает при развитии очередной гипогликемии все более неэффективный выброс адреналина и глюкагона, а также появление гипогликемических симптомов при более высоком уровне глюкозы крови, что, в свою очередь, приводит к тому, что функционирование нервной системы, в том числе вегетативной, еще более ухудшается и замыкается патологический круг. Разорвать его стало возможным при назначении Лантуса, который у больных СД 2 типа улучшает выброс адреналина и глюкагона. Таким образом, снижаются риск развития гипогликемии, выраженность ее симптомов и, в результате, меньше страдает нервная система.

Преимущество Лантуса перед другими инсулинами несомненно в том, что при его применении у наблюдаемых в нашей клинике пациентов колебания уровня гликемии на протяжении суток носили физиологический характер.

Подводя итог, можно с уверенностью сказать, что препарат инсулина Лантус и в Украине займет достойное место в комбинированной терапии СД 2 типа.

А. В. ЩербакДоцент кафедры эндокринологии НМУ им. А. А. Богомольца, кандидат медицинских наук А. В. Щербак рассказал о роли инсулина в терапии СД 2 типа.

— Вопрос о необходимости и обоснованности инсулинотерапии при СД 2 типа на сегодняшний день можно считать решенным. Несмотря на то, что СД 2 типа в целом имеет относительно доброкачественное течение, со временем заболевание прогрессирует. Как правило, СД 2 типа диагностируется через 5-7 лет от момента манифестации, и около 50% больных с впервые установленным диагнозом уже имеют какие-либо повреждения органов, связанные с диабетом. Для снижения риска дальнейшего повреждения органов и систем абсолютно необходимы достижение и поддержание хорошего гликемического контроля. Однако, как показали результаты известного исследования UKPDS (ссылки на это исследование звучали во многих докладах), традиционная терапия через 2 года, а интенсивная терапия через 6 лет от начала применения уже не позволяют поддерживать целевой уровень наиболее объективного показателя компенсации СД — гликозилированного гемоглобина.

Традиционный алгоритм терапии СД 2 типа подразумевает при неэффективности немедикаментозных методов лечения (соблюдение диеты от 4 до 12 недель) в качестве первого шага назначение перорального сахаропонижающего препарата. Следует оговориться, что несостоятельность пероральной монотерапии неизбежна: через 3 года — у 45%, через 6 лет — у 52%, через 9 лет — у 75% больных СД 2 типа должный уровень компенсации при применении таблетированных сахароснижающих препаратов уже не поддерживается. И следующим шагом служит назначение двух ПОСПП, затем — трех. Такая комбинированная терапия рано или поздно также становится неэффективной (при максимальном режиме терапии ПОСПП происходит минимальное улучшение контроля гликемии), что обусловливает необходимость назначения, в конце концов, инсулина.

С чем связана неэффективность проводимой пероральной терапии? С течением времени у больных СД 2 типа, помимо имеющейся инсулинорезистентности, происходит снижение функции β-клеток, что проявляется дефицитом инсулина. Резистентность тканей к инсулину остается на прежнем уровне, в то время как инсулиносекреция неуклонно падает и тем самым определяет прогрессирование заболевания. По этой причине инсулин необходимо назначать как можно раньше, поскольку, как правило, время уже было упущено вследствие позднего выявления заболевания и неэффективного лечения на предшествовавших этапах. Безотлагательно назначают инсулин, если проявляется его недостаточность или имеются симптомы декомпенсации сахарного диабета. При постоянной гликемии 13 ммоль/л и выше альтернативы инсулинотерапии нет.

Адекватная и своевременно начатая инсулинотерапия при СД 2 типа позволяет эффективно воздействовать на три главных патофизиологических аспекта:

  • недостаточность секреции инсулина;
  • избыточную продукцию глюкозы печенью;
  • снижение чувствительности периферических тканей к инсулину.

Терапевтические эффекты инсулинотерапии при СД 2 типа проявляются, в первую очередь, достижением качественного гликемического контроля; происходит снижение влияния глюкозотоксичности на секрецию инсулина β-клетками, повышение чувствительности периферических тканей к инсулину, подавление глюконеогенеза и нормализация липидного спектра крови. Инсулинотерапия является профилактикой возникновения и прогрессирования микро- и макрососудистых осложнений.

Инсулин при СД 2 типа назначают либо для постоянной терапии, либо на определенный промежуток времени. Постоянная инсулинотерапия показана:

  • при клинически выраженных симптомах недостаточности инсулина (кетоз, дегидратация, снижение массы тела и другие);
  • при невозможности достичь компенсации с помощью пероральных сахароснижающих средств;
  • при наличии первичной или вторичной сульфаниламидорезистентности;
  • в ситуации, когда имеются противопоказания к назначению пероральных антидиабетических средств;
  • при развитии выраженных сосудистых поражений.

Показаниями к временному назначению инсулина служат следующие:

  • возникновение острых стрессовых состояний (инфаркт миокарда, инфекционные заболевания и другие);
  • оперативные вмешательства под наркозом, ожоги, интоксикации;
  • проведение сопутствующей терапии глюкокортикостероидами;
  • спонтанное возникновение признаков декомпенсации диабета, нерезко выраженных кетоза и кетоацидоза.

В многочисленных исследованиях доказано, что ранняя инсулинотерапия достоверно улучшает функцию β-клеток. Дело в том, что популяция их образует саморегулирующуюся систему, количество их под воздействием тех или иных факторов может увеличиваться или уменьшаться. Ускорение апоптоза β-клеток при увеличении постпрандиального амилина приводит к снижению их числа. В то же время благодаря инсулинотерапии уменьшается образование амилина, что, в свою очередь, замедляет апоптоз β-клеток. Назначение инсулина также дает возможность «отдохнуть» инсулинпродуцирующим клеткам поджелудочной железы. Вот почему инсулинотерапия, в отличие от пероральной сахароснижающей терапии, может обеспечить успешный метаболический контроль на протяжении многих лет.

По данным американских исследователей, количество вновь выявленных больных, нуждающихся в инсулинотерапии, увеличивается с течением времени (исследование проводилось на протяжении 6 лет). Результаты назначения больным СД 2 типа комбинации «инсулин + хлорпропамид» или «инсулин + глипизид» по сравнению с группой больных, отказавшихся от инсулинотерапии, подтвердили необходимость присоединения инсулина к терапии ПОСПП с первых лет постановки диагноза.

Вот почему на сегодняшний день рекомендуемый алгоритм терапии СД 2 типа не имеет четкой последовательности перехода от одного ПОСПП к комбинации из двух (трех) ПОСПП, а основывается на возможно более раннем назначении инсулинотерапии.

Наибольшие преимущества имеет комбинированная терапия инсулином и производными сульфонилмочевины. Так, например, терапия «Лантус + метформин» улучшает общие показатели метаболического контроля: достигается целевой уровень НвА1с (менее 7%), уровень гликемии натощак 4,4-7 ммоль/л, уровень постпрандиальной гликемии 6,7-11,1 ммоль/л, снижается уровень общего холестерина и триглицеридов. При этом существенное снижение гликемии (на 20-30%) происходит на фоне сравнительно небольшой прибавки массы тела (2,1-5,2 кг в год).

Необходимо отметить простоту подбора дозы Лантуса для больных, ранее не получавших инсулин. Например, в исследованиях, проведенных в клиниках Москвы, терапию у больных СД 2 типа (N=756) начинали с 10 МЕ Лантуса в сутки с коррекцией дозы через неделю. Титрацию дозы до уровня гликемии натощак менее 5,6 ммоль/л осуществляли по результатам самоконтроля этого показателя:

  • >10 ммоль/л — увеличение дозы на 8 МЕ/сут;
  • 7,8-10 ммоль/л — на 6 МЕ/сут;
  • 6,7-7,8 ммоль/л — на 4 МЕ/сут;
  • 5,5-6,7 ммоль/л — на 2 МЕ/сут.

Как было продемонстрировано в нескольких международных клинических исследованиях, эффективность и безопасность терапии Лантусом не зависит от времени его введения (утром, вечером и на ночь).

Итак, простой алгоритм начала терапии и подбора адекватной дозы, достаточно высокий сахароснижающий эффект и возможность введения в любое время суток, независимо от времени приема пищи, обеспечивают преимущества Лантуса перед другими базальными инсулинами.

И в заключение следует еще раз подчеркнуть, поскольку ПОСПП оказывают лишь временный эффект, а сахарный диабет — постоянно прогрессирующее заболевание, только раннее присоединение инсулинотерапии к ПОССП и ее применение на протяжении всего заболевания помогают восстановить и поддерживать оптимальный гликемический контроль.

Г. П. МихальчишинЗаведующая диабетологическим отделением Киевской городской эндокринологической больницы, кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии НМУ им. А. А. Богомольца Г. П. Михальчишин сообщила последние сведения с Европейского конгресса международной диабетической федерации, состоявшегося в августе этого года в Париже, которые касаются физиологии и патофизиологии β-клеток островков Лангерганса, методов исследования их функции, а также принципов патогенетически обоснованного выбора сахароснижающего препарата для терапии СД 2 типа.

— Патофизиологию СД 2 типа можно свести к нескольким основным моментам. В первую очередь, это дисфункция β-клеток поджелудочной железы, проявляющаяся в раннюю фазу отсутствием ответа на главный стимулятор секреции инсулина — глюкозу («глюкозная слепота»); во вторую фазу — высоким уровнем плато секреции инсулина и более поздним возвращением к базальному уровню, что приводит к истощению β-клеток. Следующее патогенетическое звено — инсулинорезистентность даже при умеренной гипергликемии, которую усиливает ожирение, особенно по центральному типу.

Piero Marchetti (University of Pisa, Italy) привел на конгрессе результаты исследования прямого влияния различных веществ на секрецию β-клетками инсулина. Исследование секреции инсулина в эксперименте проводится на изолированных очищенных и ферментативно обработанных островках Лангерганса поджелудочной железы человека. К стимуляторам инсулиновой секреции на сегодняшний день относят глюкозу, аминокислоты, кетоновые, жирные кислоты, сульфонилмочевину, в то время как ее ингибиторами являются адреналин, норадреналин, соматостатин, диазоксид и другие.

Главным физиологическим секретагогом считают глюкозу, так как влияние других стимуляторов инсулиносекреции реализуется только в ее присутствии. Глюкоза попадает в β-клетку путем облегченной диффузии с помощью соответствующего транспортера ГЛЮТ2 и метаболизируется через гликолиз, цикл Кребса и дыхательную цепь до конечных продуктов с образованием молекул АТФ. Повышение концентрации АТФ в цитоплазме клетки приводит к закрытию АТФ-чувствительных К+-каналов. Выход ионов калия из клетки уменьшается, вследствие чего клеточная мембрана деполяризуется. На это реагируют потенциалзависимые кальциевые каналы, вследствие чего повышается концентрация внутриклеточного кальция, что стимулирует экзоцитоз инсулина. У больных СД 2 типа глюкозозависимая инсулиносекреция нарушается. На то есть несколько причин. Как объясняет P. Marchetti (American Diabetes Association, 2003), количество β-клеток в островках Лангерганса у больных СД 2 типа больше, чем в среднем у здоровых людей в популяции, однако содержание в них инсулиновых гранул, по данным электронной микроскопии, значительно меньше. Снижается также чувствительность β-клеток к глюкозе, как секретагогу. В эксперименте при воздействии концентраций глюкозы 1,6 и 5,5 ммоль/л выброс инсулина β-клетками у больных СД существенно не отличался от группы контроля, в то время как при концентрации глюкозы 16,7 ммоль/л секреция инсулина оказалась гораздо меньшей у больных СД 2 типа.

Главным фармакологическим стимулятором секреции инсулина β-клетками являются производные сульфонилмочевины, которые непосредственно взаимодействуют с субъединицей SUR1 на КАТФ-каналах, что приводит к их закрытию аналогично тому, как это происходит при внутриклеточном повышении содержания АТФ. В дальнейшем, точно также развиваются деполяризация клеточной мембраны, активация Са2+-каналов и кальцийиндуцированный экзоцитоз инсулина.

КАТФ-канал имеет гетерооктамерную структуру и состоит из двух различных белковых субъединиц: внутренний КАТФ-канал (Kir6.x) и рецептор к сульфонилмочевине (SUR). Существуют две изоформы Kir6.x (Kir6.1 и Kir6.2) и три изоформы SUR (SUR1, SUR2А и SUR2В). Комбинации различных субъединиц в каналах определяют их вид, специфичность, метаболическую активность и чувствительность к препаратам.

Сегодня известны КАТФ-каналы не только в β-клетках (SUR1/ Kir6.2), но и в кардиомиоцитах и скелетных мышцах (SUR2А/ Kir6.2), в гладкомышечных клетках сосудов (SUR2В/ Kir6.1), в других гладкомышечных клетках (SUR2В/ Kir6.2), в головном мозге (SUR1-2В/ Kir6.2).

Таким образом, СМП может взаимодействовать не только с SUR1 в β-клетках, но оказывать влияние на КАТФ-каналы других органов и тканей. Было отмечено, что у больных СД 2 типа, принимающих глибенкламид, увеличивается частота сердечно-сосудистой патологии. Это объясняют тем, что глибенкламид обладает тропностью к SUR2А и SUR2В субъединицам КАТФ-каналов клеток сердечной мышцы и гладкомышечных клеток сосудов. В норме КАТФ-каналы кардиомиоцитов в рабочем состоянии закрыты. Открываются они при дефиците АТФ при кислородном голодании клеток с целью защиты миокарда от ишемического повреждения (эффект предподготовки миокарда к ишемии). Если же эти каналы заблокированы, состояние ишемии усугубляется со всеми вытекающими последствиями.

Производное сульфонилмочевины III генерации — глимепирид (Амарил) взаимодействует только с SUR1 субъединицей КАТФ-канала и поэтому обладает селективностью действия. Причем глимепирид связывается с рецептором на β-клетке в 2,5-3 раза быстрее, чем глибенкламид, а диссоциация связи происходит в 8-9 раз быстрее, чем у глибенкламида. Клинические преимущества быстрого связывания с рецептором и отсоединения от него состоят в быстром начале действия препарата (Амарил, в отличие от глибенкламида, можно принимать как за 30 минут до еды, так и непосредственно перед приемом пищи, при этом нет различий в эффективности) и предотвращении преждевременного истощения резервов поджелудочной железы (вследствие меньшей прочности связывания Амарила с рецептором и быстрой диссоциации его из этой связи стимуляция выброса инсулина происходит более кратковременно, что предотвращает чрезмерно длительную инсулиносекрецию и истощение β-клеток).

В опыте Del Guerra S (ADA, 2003) при экспозиции островков поджелудочной железы на протяжении 24 часов в растворе глимепирида, глибенкламида и хлорпропамида было показано, что чувствительность β-клеток к глюкозе, оцениваемая по величине выброса инсулина, значительно лучше сохраняется в группе глимепирида (использовались концентрации глюкозы 3,3 и 16,7 ммоль/л). Поскольку сахарный диабет — заболевание, предусматривающее пожизненное лечение, этим экспериментом было продемонстрировано преимущество Амарила в отношении длительности сохранения его способности вызывать инсулиносекрецию.

Stephen Gough (Birmingham Heartlands Hospital, UK) на конгрессе привел результаты различных исследований по Амарилу. В ходе одного из них на протяжении полутора лет изучали влияние Амарила на уровень НBА и массу тела больных СД 2 типа. В исследовании приняли участие 1770 пациентов. Суточная доза Амарила колебалась от 0,5 до 4 мг. Через 4 месяца от начала терапии уровень НвА1с снизился на 1,4%, через 12 месяцев — на 1,5% и через 18 месяцев — на 1,7%, то есть длительное лечение Амарилом приводит к постоянному снижению уровня НвА1с. Что касается динамики массы тела у пациентов, то за первые 4 месяца наблюдалось ее снижение на 1,9 кг, за 12 месяцев — на 2,9 кг, за 18 месяцев — на 3 кг от начального уровня. Это исследование еще раз подтверждает способность Амарила уменьшать массу тела у больных СД 2 типа.

Для оценки долгосрочного влияния Амарила на массу тела был проведен метаанализ четырех двойных слепых рандомизированных исследований длительностью 12 месяцев. Два исследования проводились в США, два — международные. Всего приняли участие 1444 пациента, средний возраст которых 60,7 лет, из них 58,6% мужчин и 41,4% женщин. Среднее значение массы тела больных в начале исследования составило 80,9 кг. Через 12 месяцев масса тела снизилась в среднем на 3,4 кг. При этом было отмечено, что стимуляция секреции инсулина Амарилом происходит в более щадящем режиме в сравнении с глибенкламидом (оценивалось изменение уровня инсулина в плазме натощак через 12 месяцев терапии Амарилом и глибенкламидом). И соответственно, для достижения одинакового уровня гликемии при терапии Амарилом требуется меньшее количество инсулина, чем при лечении глибенкламидом, поэтому гипогликемии наблюдаются реже.

В контролируемом плацебо рандомизированном исследовании по применению Амарила для лечения больных СД 2 типа, у которых терапия «диета+физические нагрузки» была безуспешной, обнаружено особо существенное влияние Амарила на постпрандиальный уровень инсулина в соответствии с пиками гипергликемии. Таким образом, можно говорить, что под влиянием Амарила моделируется физиологический ритм секреции инсулина.

G. Muller et al. (1995) в эксперименте исследовали соотношение подъема уровня инсулинемии и падения уровня гликемии на протяжении 36 часов под влиянием Амарила, глибенкламида, гликлазида и глипизида. Оптимальное соотношение этих двух показателей (значительное снижение уровня гликемии при минимальном повышении уровня инсулина в плазме) наблюдалось при воздействии Амарила и составило 0,03; тогда как для глибенкламида — 0,16; гликлазида — 0,07; глипизида — 0,11.

Еще одно исследование (Kabadi et al., 2002) показало, что комбинированная терапия СД 2 типа инсулином с метформином и Амарилом наиболее эффективно снижает уровень НвА и минимально влияет на массу тела. Чуть менее эффективна комбинация инсулин+Амарил. И наименее эффективным было сочетание инсулин+метформин. Оценку эффективности проводили в сравнении с плацебо. Благодаря комбинированной терапии с Амарилом стало возможным снижение дозы инсулина к концу исследования почти в 2 раза, при этом риск развития гипогликемии был наименьшим.

Mihael Roden (University of Vienna, Austria) выступил на конгрессе с докладом «Управление двумя дефектами при СД 2 типа». Как еще раз отметил докладчик, патогенез заболевания опирается на генетическую предрасположенность, которая обусловливает инсулинорезистентность с последующим развитием дисфункции β-клеток. Провоцируют и усугубляют это состояние экзогенные факторы, такие как употребление жирной пищи, гиподинамия и, как следствие, ожирение. Вначале нарушается толерантность к глюкозе, а впоследствии развивается СД 2 типа. Основные патогенетические механизмы связаны с глюкозотоксичностью, воспалением и липотоксичностью. Чувствительность к инсулину прогрессивно снижается, инсулиносекреция на первых этапах компенсаторно увеличивается, а затем вследствие истощения β-клеток уменьшается. Особенностью патогенеза СД 2 типа является то, что в его развитии существенную роль играют и дефицит секреции инсулина, и инсулинорезистентность.

Поэтому, кроме высокого сахароснижающего эффекта, к современным ПОСПП предъявляется ряд требований:

  • повышение периферической чувствительности тканей к инсулину (печени, скелетных мышц и жировой ткани);
  • способность воспроизводить физиологический ритм секреции инсулина;
  • коррекция липидных нарушений и АД;
  • антиагрегационный и противовоспалительный эффекты;
  • снижение аппетита и массы тела;
  • высокая безопасность.

Традиционные производные сульфонилмочевины не в полной мере соответствуют этим требованиям. Они, как правило, чрезмерно стимулируют инсулиносекрецию, зачастую приводят к гипогликемиям, могут оказывать отрицательное воздействие на сердечно-сосудистую систему, истощают β-клетки. Свойствами новых препаратов, к которым относится Амарил, являются меньшая (щадящая) стимуляция секреции инсулина, глюкозозависимый эффект инсулиносекреции, снижение риска гипогликемий.

Mihael Roden резюмировал сообщения по Амарилу. Амарил в сравнении с глибенкламидом действует быстрее и дольше, а его эффективность в 2-3 раза выше. Препарат обусловливает меньшую инсулиносекрецию для достижения того же уровня гликемии, реже вызывает гипогликемии, в том числе при физических нагрузках, голодании и стрессе. Кроме того, Амарил обладает доказанным периферическим инсулиномиметическим эффектом в обход резистентного к инсулину рецептора путем взаимодействия с кавеолином (экстрапанкреатический эффект — увеличение активности и числа транспортеров глюкозы GLUT 1 и GLUT 4 в мышечной и жировой тканях). Таким образом, в инсулинорезистентных клетках транслокация GLUT 4 (их перераспределение из микросом низкой плотности к плазматической мембране), вызываемая Амарилом, возрастает примерно в 3-4 раза и практически не отличается от таковой в нормальных клетках.

Как показывают данные многочисленных исследований, препарат достоверно снижает массу тела.

Под влиянием Амарила моделируется физиологический ритм секреции инсулина: он существенно повышается в постпрандиальный период в соответствии с пиками гипергликемии.

К положительным свойствам Амарила относится способность тормозить агрегацию тромбоцитов.

Глимепирид, в отличие от глибенкламида, не устраняет эффект ишемической предподготовки миокарда, что выражается в ограничении зоны возможной ишемии.

Амарил имеет очень низкий объем распределения (8,8 л), что примерно равно области распределения альбумина, с которым он тесно взаимосвязан (98-99%). Его уровень в сыворотке крови снижается по мере снижения функции почек (т. е. он не накапливается в организме), поэтому Амарил можно назначать больным СД 2 типа с патологией почек в стартовой дозе 1 мг в день. В дальнейшем, при необходимости, дозу Амарила можно увеличивать, ориентируясь на уровень глюкозы крови натощак.

Итак, цели терапии у больных СД 2 типа ставятся с учетом того, что СД является одним из составляющих так называемого «смертельного квартета» — СД 2 типа, ожирение, гипертензия и дислипидемия. Лечение СД 2 типа должно быть направлено не только на достижение контроля гликемии, но и на коррекцию липидного обмена и нормализацию артериального давления. А с учетом двух ведущих патогенетических механизмов — инсулинорезистентности и дефицита секреции инсулина — необходимо подбирать гипогликемизирующие препараты таким образом, чтобы управлять этими двумя дефектами при СД 2 типа одновременно. Большинству из выдвигаемых к современным ПОСПП требований отвечает Амарил, механизм действия которого сфокусирован и на повышении чувствительности тканей к инсулину, и на увеличении секреции инсулина.

В ходе конференции врачи практического здравоохранения имели возможность оценить складывающуюся на сегодняшний день ситуацию с сахарным диабетом в Украине, ознакомиться с современными взглядами на патогенез, а также с методами патогенетического воздействия на течение этого заболевания при помощи современных сахароснижающих препаратов.