Знищення бактерій за допомогою вірусів як можливе вирішення проблеми антибіотикорезистентності

За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), стійкі до антибіотиків штами бактерій становлять одну з найбільших загроз для глобального здоров’я, продовольчої безпеки та розвитку людства.

• Вчені висловлюють припущення, що бактеріофаги – віруси, які реплікуються всередині бактерій – можуть допомогти зупинити зростаючу хвилю стійкості хвороботворних мікробів до дії антибіотиків.
• Однак відкрите раніше явище, що бактерії, які ростуть і розмножуються в колбах для культур в лабораторіях, швидко розвивають генетичну стійкість до цих вірусів, перешкоджало попереднім спробам розробити ефективну фагову терапію.
• Водночас нове дослідження свідчить про те, що це явище рідше трапляється в тих частинах тіла, де чутливі бактерії перебувають в умовах обмеженого простору, таких, наприклад, як капіляри.
• Учені вважають, що одного дня «коктейль» з антибіотиків і фагів зможе забезпечити ефективне лікування інфекцій, які спричинені мікроорганізмами, стійкими до антибактеріальних лікарських засобів.

В останні десятиліття зростає кількість бактеріальних інфекцій, у тому числі туберкульозу, пневмонії та сальмонельозу (різновиду харчового отруєння), викликаних патогенами, що набули резистентності до антибактеріальних лікарських засобів.

І оскільки антибіотики стають менш ефективними для знищення бактерій, це неминуче призводить до більш тривалого перебування в лікарні, зростання медичних витрат і підвищення смертності.

«Наразі стійкість до антибіотиків є нагальною проблемою, і вона не тільки може підірвати нашу здатність успішно лікувати власне інфекції, але й загрожує можливості надавати інші види лікування», – сказав д-р Девід Хьон (David Hyun), керівник проекту з вивчення стійкості до антибіотиків Pew Charitable Trusts, виступаючи в подкасті First Opinion на початку цього року.

«Навіть найпростіші хірургічні операції можуть стати вкрай небезпечними процедурами», — додав він.

Девід Хьон також пояснив, що нинішні антибіотики вживаються надмірно, і їх ефективність швидко зменшується.

У той же час асортимент нових препаратів з цієї групи, що знаходяться у стадії розробки, є надто бідним, оскільки у фармацевтичних компаній мало фінансових стимулів розробляти нові антибіотики.

Частково це пояснюється тим, що, на відміну від ліків інших груп, наприклад таких як статини, більшість людей приймають антибіотики протягом лише кількох днів, додав Девід Хьон. Крім того, зазвичай лікарі навмисне притримують будь-який новий препарат в резерві як «засіб останньої надії» для збереження його ефективності.

Віруси, що «полюють» на бактерії

Одним з можливих рішень проблеми антибіотикорезистентності є те, щоб медичні працівники змогли ефективно використовувати бактеріофаги, або «фаги», які вторгаються в бактерії та захоплюють їхній клітинний апарат, щоб зробити власні копії. У процесі реплікації вірусів бактерії гинуть.

Бактеріофаги є найпоширенішими біологічними об’єктами на планеті. Тримаючи бактерії під контролем, вони допомагають підтримувати здоровий баланс між мікроорганізмами.

Французький мікробіолог Фелікс д'Ерелль (Félix d’Hérelle) відкрив бактеріофаги більше 100 років тому і першим висунув ідею про те, що вони можуть лікувати бактеріальні інфекції. У 1919 році він успішно використав «коктейль» з фагів, щоб вилікувати чотирьох пацієнтів від дизентерії.

З розробкою високоефективних антибіотиків у наступні десятиліття фаготерапія втратила свою актуальність. Але в останні роки інтерес до фагів як можливого способу подолання зростаючої загрози резистентності до антибіотиків знову посилився.

Однією з проблем для дослідників було відтворити в лабораторії складні процеси того, як фаги та їхні бактеріальні господарі поводяться в людському організмі.

Загалом, коли вчені вирощували бактерії та фаги разом у колбі для культур, бактерії швидко розвивали генетичну стійкість до вірусів.

Однак нове дослідження показало, що в середовищі, яке значно нагадує деякі «тісні закутки» людського тіла, наприклад, кровоносні капіляри або альвеоли – тобто повітряні мішки у легенях – бактерії не розвивають генетичну стійкість до фагів.

Це говорить про те, що навіть якщо бактерії здатні вижити у таких місцях, фаги можуть перешкодити їм досягти небезпечно високої чисельності.

Нещодавно вчені опублікували результати свого дослідження в журналі PLOS Biology.

«Стійкість до антибіотиків може виявитися більшою вбивцею, ніж COVID-19, якщо ми не знайдемо нових способів боротьби з інфекцією», — каже один з авторі цього дослідження Стефано Пальяра (Stefano Pagliara), біофізик з Інституту живих систем в університеті Ексетера у Великобританії.

«Фагову терапію, яка є лише частиною загальної картини, можна вважати дуже перспективним напрямком, і наше дослідження допомогло отримати раніше невідому інформацію про взаємодію фагів і мікроорганізмів, імітуючи поведінку бактерій у маленьких судинах нашого тіла», – додає він.

Обмежені простори людського організму

Дослідники використовували технологію під назвою мікрофлюїдика, щоб імітувати мікросередовище, доступ до якого і рух в якому є обмеженими.

Мікрофлюїдика дозволяє мікробіологам уводити одну бактерію в канал близько тисячної частки міліметра в діаметрі, а потім стежити за середовищем, в якому вона знаходиться.

Надто обмежений простір заважає клітині вільно переміщатися або швидко ділитися з утворенням колонії.

Дослідники порівняли вплив фага під назвою Т4 на бактерії Escherichia coli як у відкритому середовищі, так і в цих вузьких каналах.

Дослідники виявили, що популяція бактерій швидко зростала у відкритому середовищі, а потім, після того, як вчені ввели фаги, чисельність мікроорганізмів майже вмить зменшилась.

Однак пізніше популяція мікробів відновилася до колишнього рівня, і це свідчить про те, що бактерії виробили генетичну стійкість до фагів.

Протилежним чином, коли бактерії в обмеженому середовищі росли набагато повільніше, фаги не знищували їх.

Дослідники виявили, що ці бактерії вижили не завдяки розвитку генетичної резистентності, а за рахунок зменшення кількості рецепторів у їхніх клітинних стінках, які вірус використовує для вторгнення в них.

У результаті фаги успішно контролювали популяцію бактерій, не знищуючи їх і не сприяючи розвитку генетичної резистентності.

«Наше дослідження показує, що якщо ми знайдемо нові способи стимулювання утворення фагових рецепторів у бактерій, ми зможемо покращити перспективи фаготерапії як цілком життєздатної альтернативи антибіотикам», – каже інший автор цього дослідження професор Едзе Вестра (Edze Westra) з університету Ексетера.

«Ідея фагової регуляції рецепторів задля запобігання розвитку резистентності до фагів і ідея утворення груп як чутливих, так і стійких клонів є встановленими механізмами», – каже Джеремі Барр (Jeremy Barr), який очолює дослідницьку групу з біології бактеріофагів в університеті Монаша, Мельбурні, Австралія.

«Ця робота поєднує обидві концепції разом і показує, використовуючи метод мікрофлюїдики, що зменшення числа рецепторів може поєднуватися зі структурованим середовищем; обидва явища сприяють утворенню осередків бактерій, що вижили», – пояснив Джеремі Барр в інтерв’ю одному з британських наукових видань.

Майбутнє фаготерапії

Доктор Пальяра вважає, що найкращою стратегією боротьби з бактеріальними інфекціями без утворення генетично стійких штамів може бути одночасне застосування фагів та антибіотиків.

«Це та проблема, над вирішенням якої працюємо ми та інші дослідники», – каже він. «Моя думка полягає в тому, що фагові коктейлі, комбінована терапія фаг-антибіотик або обидва методи одночасно — це майбутнє вирішення проблеми резистентності хвороботворних мікробів до антибактеріальних лікарських засобів».

Водночас автори визнають, що їх експериментальна модель не є точною моделлю складності людського тіла. Проте, наголошують вони, дослідники цілком можуть використовувати її як доповнення до стандартних лабораторних методів для вивчення того, як фаги впливають на виживання хвороботворних бактерій.

Джерело:

https://www.medicalnewstoday.com/articles/killing-bacteria-with-viruses-the-answer-to-antibiotic-resistance