Клинический опыт применения симвастатина

Клинический опыт применения симвастатина

Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглютарил коэнзим А (HMG-CoA/ГМГ-КоА) редуктазы (статины) используются в клинической практике более 15 лет и представляют наиболее перспективную группу препаратов для коррекции дислипидемий. За последнее десятилетие были

М. И. Лутай, д. м. н., профессор; А. Ф. Лысенко, к. м. н.; Институт кардиологии им. Н. Д. Стражеско АМН Украины

Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглютарил коэнзим А (HMG-CoA/ГМГ-КоА) редуктазы (статины) используются в клинической практике более 15 лет и представляют наиболее перспективную группу препаратов для коррекции дислипидемий. За последнее десятилетие были получены убедительные доказательства эффективности статинов для снижения смертности и риска развития сердечно-сосудистых осложнений, связанных с атеросклерозом. Несмотря на достаточное разнообразие препаратов группы статинов, одним из наиболее изученных и широко используемых является симвастатин.

Фармакологические свойства и фармакокинетика симвастатина

Действие симвастатина связано с обратимой блокадой 3-гидрокси-3-метилглютарил коэнзим А (HMG-CoA) редуктазы [6,11]. Названный фермент катализирует превращение HMG-CoA в мевалонат, в результате чего замедляется биосинтез холестерина (ХС). Основным местом действия ингибиторов HMG-CoA редуктазы является печень. Торможение синтеза и уменьшение внутриклеточных запасов ХС в печени ведет к восстановлению/повышению функции клеточных рецепторов к липопротеинам низкой плотности (ЛПНП), увеличению их катаболизма, повышению печеночного клиренса и снижению в плазме крови уровней общего ХС и его фракций (ЛПНП, ЛПОНП). Считают также, что препарат снижает печеночный синтез и секрецию аполипопротеина В и липопротеинов с высоким содержанием триглицеридов. По химической структуре симвастатин является производным ловастатина, получен из продуктов ферментации грибка Aspergillus terreus. Симвастатин — липофильное соединение. Препарат представляет собой неактивный лактон-пролекарство, который в организме подвергается гидролизу, после чего приобретает фармакологическую активность. После всасывания из желудочно-кишечного тракта и гидролиза до 85% активного вещества захватывается печенью и лишь 5% активных метаболитов попадают в системный кровоток. Липидоснижающее действие наблюдается уже после 3-дневного приема препарата, когда достигается его стабильная концентрация в плазме крови. Максимальный эффект регистрируется после 4-8-недельной терапии. Метаболическая блокада 3-гидрокси-3-метилглютарил коэнзим А редуктазы ограничивает процесс синтеза ХС на ранних этапах и не вызывает накопления в организме токсичных стероидных дериватов. Статины метаболизируются системой печеночных цитохромов Р-450, в связи с чем лекарственные средства, влияющие на активность этого фермента, могут значительно изменять их свойства (биодоступность, длительность действия и т.д.). В клинической практике симвастатин применяли в дозах от 10 до 80 мг однократно в сутки. Коррекция дозы рекомендована с интервалом в 4 недели под контролем лабораторных показателей. Максимальный период непрерывного назначения симвастатина в настоящее время достигает 8-10 лет [1]. В течение этого времени отмечен стабильный терапевтический эффект препарата без развития тахифилаксии. Количество больных в мире, которые лечились симвастатином, составляет около 40 миллионов человек.

Современная концепция липидоснижающей терапии

Современная концепция липидоснижающей терапии рассматривает в качестве первоочередной задачи воздействие на повышенный уровень общего холестерина и его фракцию ЛПНП [9,10]. Лекарственные средства для коррекции липидных нарушений, в частности статины, не только снижают ХС ЛПНП, но и благоприятно влияют на наиболее атерогенные субфракции ЛПНП (маленькие плотные частицы), на ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и уровень триглицеридов [5,6,11]. Анализ липидоснижающей эффективности симвастатина свидетельствует о возможности снижения под влиянием терапии уровня общего холестерина на 23-27% и ХС ЛПНП — на 27-48%. Выраженность изменений показателей липидного обмена носит дозозависимый характер. Однако необходимо отметить, что каждое удвоение дозы симвастатина, начиная с 20 мг в сутки, позволяет дополнительно снизить уровень ХС ЛПНП на 6-7%. Достичь существенного снижения ХС ЛПНП (не менее чем на 20%) оказалось возможным у 70% больных с гиперхолестеринемией типа ІІА, по классификации D. Fredrickson (ВОЗ, 1970). Эффективность симвастатина доказана у больных с гетерозиготной семейной и несемейной/приобретенной гиперхолестеринемией типа ІІА и ІІБ по классификации D. Fredrickson (наиболее часто встречающимися дислипидемиями). У больных с семейной, наследственной гетерозиготной формой гиперхолестеринемии на фоне приема препарата удваивалось количество ЛПНП-рецепторов при незначительном изменении скорости синтеза ЛПНП. Положительные результаты получены при использовании симвастатина для коррекции вторичной гиперлипидемии у больных с сахарным диабетом и нефротическим синдромом. Степень влияния симвастатина на концентрацию триглицеридов определяется их исходным уровнем и более выражена при значительной гипертриглицеридемии. В среднем, на фоне регулярной терапии регистрировалось снижение уровня ТГ на 10-40 %. Статины, в том числе и симвастатин, вызывают умеренное повышение ЛПВП на 5-15%. Существуют данные о снижении под влиянием терапии симвастатином концентрации липопротеинов апо В и Е. Эпидемиологические данные указывают на связь между концентрацией последних и риском развития ИБС и ее осложнений [11].

Исследования эффективности симвастатина

После завершения ряда многоцентровых исследований вопрос о благоприятном влиянии симвастатина на прогноз больных с атеросклерозом, в первую очередь коронарным, может считаться окончательно решенным [11,12,15]. Бесспорно, революционными были результаты Скандинавского исследования 4S, в котором приняли участие 4 444 больных ИБС с повышенным уровнем холестерина. Пациентов рандомизировали в группы плацебо или симвастатина. Начальная доза препарата составляла 20 мг в сутки, под контролем показателей липидного обмена у части больных ее увеличивали до 40 мг. Наблюдение за больными продолжалось в среднем до 5,4 лет. Основными результатами исследования явилось снижение под влиянием терапии симвастатином показателей общей смертности на 30% и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на 42%. Спустя 10 лет авторы Скандинавского исследования представили отдаленные результаты наблюдения за больными, участвовавшими в 4S. Дополнительный срок наблюдения составил 2 года. Оказалось, что 82,2% больных, начавших прием симвастатина, продолжили его в дальнейшем. Важен также и тот факт, что более 70% пациентов из группы плацебо после завершения основного исследования начали принимать симвастатин. Вместе с тем, смертность в основной группе за период после завершения основного исследования оказалась достоверно ниже, чем в контрольной: 3,6% против 4,9% соответственно [1,14]. Крупнейшим исследованием эффективности симвастатина является НРS (Heart Protection Study) [2,3,12]. Результаты этого исследования представляются особенно важными, поскольку, помимо расширения доказательной базы для использования статинов и масштабности самого исследования (в нем участвовали 20 536 человек), они дают основания для пересмотра сегодняшних стандартов лечения пациентов с высоким риском развития осложнений атеросклероза. Существенной особенностью НРS явилось то, что оно выполнялось под руководством Совета медицинских научных исследований Великобритании (MCR) и Британского кардиологического фонда (BHF) при непосредственном участии отделения клинических исследований Оксфордского университета, независимо от источников финансирования. В исследование включали больных в возрасте 40-80 лет с высоким риском осложнений ИБС, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), имеющих другие проявления ИБС и/или признаки атеросклеротического поражения некоронарных артерий, диабет или артериальную гипертензию. Критериями включения были также уровень общего холестерина выше 3,5 ммоль/л и отсутствие (по мнению семейного врача) явных показаний или противопоказаний к назначению статина. Среди участников исследования оказалось много пациентов с относительно невысоким (или даже низким — 33% больных ИБС) уровнем ХС, женщин, лиц старше 70 лет, больных диабетом и атеросклерозом некоронарной локализации. Симвастатин назначали в дозе 40 мг в сутки. Пациенты контрольной группы получали плацебо. Длительность лечения составила 5,5 лет. Исследование продемонстрировало эффективность симвастатина в отношении предотвращения основных сосудистых событий (ИМ, инсультов, процедур реваскуляризации). В целом, в процессе терапии показатель снизился на 24%. Причем, положительные результаты наблюдались во всех выделенных подгруппах, включая мужчин и женщин, независимо от возраста, а также, что особенно важно, независимо от исходного уровня общего холестерина и ХС ЛПНП. Подтвердилась гипотеза о благоприятном влиянии симвастатина — выраженное уменьшение числа сердечно-сосудистых событий-осложнений — при состояниях-эквивалентах ИБС, в том числе у больных сахарным диабетом и окклюзирующими заболеваниями сосудов. Демонстративными были также результаты лечения больных диабетом без признаков ИБС — риск развития первого сосудистого эпизода уменьшался на треть. Получила также подтверждение способность симвастатина снижать риск инсульта (на 27%). Причем, учитывая статистические данные и достаточно большое количество инсультов, развившихся непосредственно в течение периода наблюдения, можно с уверенностью утверждать, что терапия симвастатином снижает частоту ишемических инсультов и не увеличивает риска геморрагических, чего опасались ранее [4,12]. В ходе исследования отмечено уменьшение риска появления и/или усиления перемежающейся хромоты на 38%. Несмотря на то, что в НРS было достигнуто достоверное снижение уровней липидов крови (для ХС разница составила 1,2 ммоль/л, для ЛПНП — 1,0 ммоль/л), оказалось, что суммарное снижение степени риска сосудистых/коронарных событий не зависело от исходного уровня ХС и ЛПНП, равно как и от чувствительности к терапии статином. Различия в частоте значимых сосудистых эпизодов стали достоверными уже в течение второго года исследования и возросли в дальнейшем. Важнейшим результатом исследования НРS явилось снижение под влиянием терапии симвастатином количества сердечно-сосудистых осложнений (включая инфаркты, инсульты) у больных с наличием ИБС и других проявлений атеросклероза и нормальными показателями общего ХС и холестерина ЛПНП.

Анализ результатов крупных клинических исследований (4S, WOSCOPS, CARE, HPS) обнаружил существенные различия между собственно гиполипидемической составляющей терапии статинами и степенью ее влияния на прогноз. Рассчитано [15], что риск смерти от ИБС и число случаев нефатального ИМ снижаются на 7% на каждые 0,6 ммоль/л снижения сывороточного ХС в течение первых двух лет лечения статином и на 22% в течение последующих трех-пяти лет. В исследовании 4S, а также в WOSCOPS, уменьшение количества сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось в более ранние сроки, чем это можно было бы предположить, рассчитывая только на гиполипидемический эффект статина. В исследованиях MARS (ловастатин 40 мг/сут) и MAAS (симвастатин 20 мг/сут) наблюдалось не только достоверное снижение уровней холестерина и холестерина ЛПНП, но и достоверное влияние на процесс прогрессирования атеросклероза по данным ангиографии. Выраженность клинических эффектов статинов и количественные показатели их влияния на прогноз значительно превосходили степень изменений липидного спектра крови и степень влияния на ангиографические показатели. Кроме того, статины предотвращают развитие ишемических инсультов, что не имеет непосредственной связи с повышением уровня холестерина [7]. Наконец, в исследовании HPS положительные клинические результаты были достигнуты у больных с высоким риском развития сосудистых осложнений атеросклероза, независимо от исходного уровня ХС и ХС ЛПНП, т.е. в том числе и у лиц с нормальными показателями липидограммы [12].

Плеотропные эффекты статинов

Эти данные позволили предположить наличие у статинов нелипидных механизмов действия [4,7]. Дополнительные, нелипидные, механизмы действия статинов получили название плеотропных. Они заключаются в нормализации функции эндотелия, торможении пролиферации гладкомышечных клеток, влиянии на апоптоз, противовоспалительной, антитромботической и антиоксидантной активности препаратов, стабилизации атероматозных бляшек [4,11]. Существование плеотропных эффектов объясняют общим механизмом блокады печеночной 3-гидрокси-3-метилглютарил коэнзим А редуктазы. Их биохимическим субстратом являются другие, помимо холестерина, продукты метаболизма мевалоната (семейство изопреноидов). Считают, что последние вовлечены в регуляторные процессы пролиферации, дифференциации, миграции, апоптоза клеток, экспрессии эндотелиальной NO синтетазы. На фоне использования статинов в клинических и экспериментальных исследованиях наблюдались снижение уровней С-реактивного протеина, провоспалительных цитокинов; предотвращение окислительной модификации липопротеинов и повышение концентрации естественных антиоксидантов. Имеются данные о противодействии статинов эффектам ангиотензина II. Под влиянием статинов отмечено уменьшение концентрации фибриногена, ингибитора активатора плазминогена I, снижение вязкости крови [7]. Антиагрегантные свойства статинов частично связаны с уменьшением содержания холестерина в фосфолипидах мембран тромбоцитов. В экспериментах наблюдали медиаторную активность статинов в отношении процессов васкулогенеза, в первую очередь коронарного. Расшифровка механизмов действия препаратов этой группы показала, что они повышают чувствительность тканей к инсулину, нарушение которой лежит в основе развития сахарного диабета 2 типа [13].

Безопасность длительной терапии cимвастатином

Изменения стандартов лечения больных с проявлениями атеросклероза и расширение показаний для назначения статинов требуют более жестких критериев для определения безопасности подобной терапии. По результатам наиболее масштабных исследований, 4S и HPS, симвастатин продемонстрировал хорошую переносимость и высокий уровень безопасности [4,12,15]. Так, среди больных в исследовании HPS риск миопатии составил 0,01% в год. Признаки миопатии были обнаружены у 10 пациентов из группы, леченных симвастатином, и у 4 — из группы плацебо. Все случаи миопатии закончились выздоровлением. Примерно у 6% больных в течение всего периода наблюдения отмечались необъяснимые мышечные боли, в то же время достоверных различий между основной и контрольной группами, включая частоту повышения креатинфосфокиназы, не было. Вместе с тем, миопатии/рабдомиолиз были зарегистрированы при монотерапии различными статинами [6]. Диагноз рабдомиолиза подразумевает 10-кратное и более повышение уровня креатинкиназы в сопровожении таких клинических симптомов, как мышечные боли, слабость, миоглобинемия, развитие острой почечной недостаточности.

Механизм, ответственный за миотоксичность статинов, окончательно не установлен, существуют предположения о нарушении структуры клеточных мембран на фоне снижения холестерина. Вероятность миотоксичности статинов возрастает при сопутствующем назначении следующих лекарственных средств: циклоспорина, фибратов, в том числе гемфибразила и фенофибрата, никотиновой кислоты, эритромицина, антибиотиков-макролидов, ингибиторов протеаз (нефазодон), иммунодепрессантов. Имеющаяся почечная недостаточность может быть фактором, повышающим миотоксичность статинов. Потенциальная гепатотоксичность специально изучалась в нескольких крупных клинических исследованиях [6,11]. При использовании всех имеющихся статинов наблюдались случаи повышения уровней печеночных трансаминаз. Однако гепатотоксичность препаратов (определяемая как троекратное и более повышение уровней печеночных ферментов) регистрировалась менее чем в 2% cлучаев. Поскольку нарушения функции печени наиболее часто наблюдаются в течение первых 4-12 месяцев лечения, при изменении дозы лекарства, а также на фоне предшествующей патологии печени необходим соответствующий врачебный и лабораторный контроль.

Суммируя данные, касающиеся безопасности длительной терапии симвастатином, следует отметить, что в исследованиях 4S и HPS увеличение выживаемости больных не сопровождалось ростом смертности от других заболеваний, не связанных с атеросклерозом и ИБС.

Исследование эффективности и переносимости препарата Вазилип®

В настоящее время на фармацевтическом рынке Украины получил широкое распространение Вазилип® — симвастатин производства фирмы КRКА (Словения). На базе отделения хронической ИБС Института кардиологии им. Н. Д. Стражеско АМН Украины проведено исследование эффективности и переносимости препарата Вазилип®. В исследование были включены 13 мужчин и 8 женщин (n=21) с диагнозами ИБС, стабильной стенокардии. Средний возраст пациентов — 58,7±2,2 года. Основными критериями включения в исследование являлись наличие у больных гиперхолестеринемии и показатель ХС ЛПНП > 3,0 ммоль/л. Эффективность препарата считалась достаточной при снижении ОХС и ХС ЛПНП не менее чем на 1,0 ммоль/л (подобные результаты были получены в исследовании HPS). В качестве целевого уровня, рассматривался показатель ХС ЛПНП < 3,0 ммоль/л. Средняя длительность терапии Вазилипом® составила 89,8±0,9 дня. По результатам нашего исследования Вазилип® оказался эффективным у 16 из 19 больных (84%). Одна пациентка досрочно прервала исследование из-за развития аллергичекой реакции. Средняя назначаемая доза препарата составила 22,5±1,2 мг/сут. Для 79% больных достаточной оказалась доза Вазилипа® 20 мг/сут; для 21% — 40 мг/сут. Динамика основных лабораторных показателей под влиянием терапии представлена на рисунке.

Исходный уровень общего холестерина в группе обследованных пациентов был 6,4±0,3 ммоль/л. Показатель ХС ЛПНП до назначения терапии — 4,5±0,3 ммоль/л. На фоне приема Вазилипа® наблюдалось достоверное снижение уровней общего ХС и ХС ЛПНП на 30% и 36% соответственно (p < 0,01), что вполне отвечает общепринятым статистическим показателям эффективности статинов [6]. Для триглицеридов изменения носили недостоверный характер, однако показатель снижался с 1,9±0,2 до 1,6±0,3 ммоль/л. Отсутствие существенных изменений уровня триглицеридов, вероятно, связано с невысокими исходными показателями, а также с использованием дозы препарата 20 мг/сут у большинства больных. Более значимые результаты в отношении снижения триглицеридов описаны при выраженной гипертриглицеридемии, а также на фоне назначения симвастатина в дозе 40 мг/сут [6,11]. В нашем исследовании не было также существенной динамики показателей ХС ЛПВП, что также связано с применением сравнительно небольшой дозы симвастатина (20 мг/сутки для большинства больных). Исходный уровень ХС ЛПВП равнялся 1,1±0,1 ммоль/л и не менялся в процессе лечения.

Побочные реакции наблюдались у 28% больных (у 6 из 21). У 4 пациентов это были диспептические явления, которые не требовали ни отмены препарата, ни снижения дозы. В целом, наш опыт использования препарата Вазилип® свидетельствует о достаточно высокой его эффективности и хорошей переносимости. Необходимо отметить, что 14 больных (66%) после завершения исследования продолжили регулярный прием препарата.

Таким образом, в настоящее время считается, что статины способны не только корректировать дислипидемические нарушения, но и могут реально улучшить прогноз больных с атеросклерозом. Симвастатин является бесспорным лидером в группе статинов, учитывая результаты крупных клинических исследований, подтверждающих его эффективность и безопасность при длительном применении. Вазилип® (симвастатин) производства фирмы КRКА, по результатам нашего исследования, продемонстрировал достаточную липидоснижающую эффективность, которая по количественным параметрам соответствует литературным данным, и в целом хорошую переносимость пациентами.

Литература

  1. Аронов Д.М. Каковы результаты лечения симвастатином при длительном (более 10 лет) применении? Возникает ли толерантность к симвастатину? Каковы плеотропные эффекты статинов?// Лечащий врач, 2001, № 5-6.
  2. Волков В.И. Фармакотерапия атеросклероза: решенные и нерешенные вопросы// УКЖ, 2003, №4, с. 125-134.
  3. Грацианский Н.А. Уроки церивастатина и результаты исследования «Защита сердца»//Consilium medicum, 2003, №3, т. 4.
  4. Затейщиков Д.А. Лечение атеросклероза: насколько важно действие статинов на уровень холестерина?// Фарматека, 2003, №6, с. 39-43.
  5. Лутай М.І. Профілактика і лікування ішемічної хвороби серця// Нова медицина, 2002, №3, с. 30-35.
  6. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. М., Бином, 2002, с. 551-619.
  7. Bellosta S, Ferri N, Paoletti R, Corsini A. Non-lipid-related effects of statins // Ann Med 2000, v.32, p.164-176.
  8. Di Napoli P, Taccardi A, Oliver M, De Caterina. Statins and stroke: evidence for cholesterol-independent effects // Eur Heart J, 2002. v.23.p 1908-1921.
  9. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice // Eur Heart J, 2003. v.24.p 1601-1610.
  10. Expert panel on detection, evaluation, and treat ment of high blood cholesterol in adult. Executive summary of the third report of National cholesterol Education Program (NCEPT) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adult (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285 (19): 2486-2497.
  11. Gotto A. M. Contemporary Diagnosis and Management of Lipid Disorders. 2001 236 p.
  12. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebocontrolled trial. Lancet 2002; 360: 7-22.
  13. McFariane SI, Banerji M, Sowers JR. Insulin resistance and cardiovascular disease // J Clin Endocrinol Metab. 2001. v. 86. p. 713-718.
  14. Pedersen TR, Berg K. Safety and tolerability of cholesterol lowering with simvastatin during years in the Scandinavian simvastatin survival study // Arch. Int. Med. 2000. v. 176. p. 1976-1984 
  15. The Scandinavian Simvastatin Survival Study group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet 1994. v.344. p. 1383-1389.