Слава Україні!

Эффективность и переносимость толперизона гидрохлорида в терапии болезненного рефлекторного мышечного спазма

Эффективность и переносимость толперизона гидрохлорида в терапии болезненного рефлекторного мышечного спазма

Миофасциальные болевые синдромы, включая мышечный спазм, характеризуются широкой распространенностью в общей популяции (Drewes A.M., Jennum P., 1995). Мышечный спазм как правило сопутствует дегенеративным или воспалительным заболеваниям костно-мышечной системы и определяется как длительное непроизвольное сокращение, обычно болезненного характера, при невозможности его полного устранения волевым усилием (Fisher A.A, Chang C.H., 1985).

Х.Г. Пратцел, Институт медицинской бальнеологии и климатологии, Мюнхен; Р.@Г. Алкен, Сотрудничающая группа по клиническим исследованиям и разработке лекарственных средств, Берлин; С. Рамм, Strathman AG & Co., Гамбург; Германия

Таким образом, мышечный спазм является одним из основных показаний к назначению миотонолитических препаратов. При этом большинство миорелаксантов центрального действия вызывают выраженные побочные явления в виде седативного эффекта, головокружения, нарушения координации, спутанности сознания, слабости, наличия симптомов отмены, а также антихолинергических эффектов (Mutschler E., 1986; Jurna I., Motsch J., 1993; Kuschinsky G. et al., 1993; Reynolds J.E.F., 1993). Типичные побочные эффекты такого рода нередко препятствуют проведению у пациентов физиотерапии, а также в той или иной мере обусловливают потерю трудоспособности.

Толперизона гидрохлорид (Мидокалм®) отличается от прочих миотонолитических препаратов своими фармакологическими свойствами, обеспечивая мышечную релаксацию при отсутствии сопутствующего седативного эффекта и симптомов отмены. Кроме того, благодаря своей химической структуре четвертичного ариламина, толперизона гидрохлорид обладает лидокаиноподобной активностью, и, как было показано в экспериментальных исследованиях на препаратах изолированного седалищного нерва, стабилизирует мембраны нейронов (Ono H. et al., 1984). Толперизона гидрохлорид, в зависимости от дозы, блокирует моно- и полисинаптические рефлексы на спинальном уровне (Fukuda H. et al., 1970; Ito T. et al., 1985; Morikawa K. et al., 1987). Препарат эффективен также в смягчении проявлений гамма-скованности ретикулярного генеза в эксперименте (Ochiai T., Ishida R., 1981; Morikawa K. et al., 1987).

В ходе ряда клинических исследований выявлена способность толперизона гидрохлорида облегчать болезненный мышечный спазм, связанный с заболеваниями позвоночника или проксимальных суставов (Kohnen R.K., 1995). Толперизона гидрохлорид превосходит плацебо, а также демонстрирует дополнительный клинический эффект при использовании на фоне стандартной терапии. В  контролируемом последовательном испытании открытого типа с недельным вводным плацебо-периодом и последующим трехнедельным курсом активной терапии толперизона гидрохлорид в дозе 300 мг снижал выраженность спазма паравертебральных мышц у 19 из 21 пациента по сравнению с 5 такими случаями среди реципиентов получавших плацебо (Ammer K., 1980). В контролируемом исследовании открытого типа среди 74 больных ревматоидным артритом толперизона гидрохлорид обусловливал снижение потребности в нестероидных противовоспалительных средствах (НПВС) (Porcolab E., 1978). Данный результат был подтвержден двумя годами позднее G. Galos и соавт. (1980) в ходе аналогичного по дизайну исследования с участием 57 пациентов с ревматическими заболеваниями, сопровождающимися вторичным мышечным спазмом.

В следующем контролируемом исследовании открытого типа стандартная терапия НПВС у 53 больных ревматическими заболеваниями обеспечивала эффективное подавление соответствующей симптоматики, за исключением явлений скованности по утрам и мышечного гипертонуса, существенное снижение тяжести которых в свою очередь было достигнуто в результате одновременного применения толперизона гидрохлорида (Udvardi G., 1987). В рамках сравнительного исследования среди 94 больных со спазмом паравертебральных мышц толперизона гидрохлорид в сочетании с физиотерапевтическими методами достоверно сокращал период времени до подавления болевого синдрома и мышечного спазма, по сравнению с физиотерапией отдельно (Kiss A.M., Martos J., 1993). О способности толперизона гидрохлорида повышать эффективность физиотерапии ранее сообщалось G. Bobko (1970) по результатам проведенного плацебо-контролируемого исследования открытого типа с участием 314 пациентов.

В то же время следует отметить, что до последнего времени эффективность толперизона гидрохлорида оценивалась преимущественно на основании субъективных критериев без слепого подхода со стороны исследователей в отношении исследуемого препарата. В связи с этим, авторы провели двойное слепое плацебо контролируемое клиническое испытание в целях подтверждения эффективности и безопасности толперизона гидрохлорида при болезненных рефлекторных мышечных спазмах с использованием, в качестве объективного критерия, болевого порога прессорного воздействия.

Методы

Исследование проводилось согласно дизайна проспективного двойного слепого рандомизированного плацебо контролируемого испытания. Для участия в исследовании было привлечено 137 пациентов в возрасте 18-75 лет, страдающих болезненными рефлекторными мышечными спазмами, связанными с заболеваниями позвоночника или проксимальных суставов, которым проводилось лечение в условиях восьми реабилитационных центров различных стран. Наличие спазма мускулатуры верифицировали путем мануальной пальпации, которую проводил исследователь и физиотерапевт. Главным признаком мышечного спазма считали непроизвольное мышечное сокращение, наряду с местной болезненностью при пальпации. Болевой порог прессорного воздействия как количественный параметр мышечной болезненности должен был быть Ј 2 кг/см2 в точке максимальной болезненности, связанной с повышенным мышечным напряжением, и Ј 4 кг/см2 в 16 стандартных миофасциальных прессорных точках (Pratzel H.G. et al., 1992).

Пациенты с острыми воспалительными заболеваниями, требующими специфической медикаментозной терапии, анкилозом, тяжелой миастенией или же выраженными сопутствующими физическими или психическими расстройствами, что могло обусловить невыполнение протокола исследования, подлежали исключению. Кроме того, критериями исключения служили гиперчувствительность к толперизона гидрохлориду или лидокаину, диабетическая нейропатия, одновременный прием препаратов глюкокортикоидных гормонов, бензодиазепинов, прочих миорелаксирующих средств или иных лекарственных препаратов, способных оказать влияние на результаты исследования. Допускался прием НПВС при условии отсутствия изменений клинического состояния на протяжении последних 4 недель до начала исследования.

Пациенты были рандомизированы для приема на протяжении 21 дня либо толперизона гидрохлорида (Mydocalm®, Strathman AG & Co., Hamburg, Germany) – 2 таблетки по 50 мг 3 раза, то есть 300 мг в сутки, или же равного числа идентичных по форме, запаху и цвету таблеток плацебо. Разрешалось дополнительное применение физиотерапевтических процедур, однако исследователи стремились к их минимизации и по возможности, стандартизации у каждого больного на протяжении первых 10 суток исследования. В индивидуальной карте обследуемого пациента фиксировались все подробности медикаментозной и физиотерапии. Соблюдение пациентом назначений подвергалось контролю при учете количества принятых таблетированных форм препарата.

Изменение болевого порога прессорного воздействия, определяемое при помощи измерителя толерантности давления (Pressure Tolerance Meter), настроенного на максимальную величину 11 кг/см2 согласно рекомендации H.G. Pratzel et al. (1992), на протяжении первых 10 дней исследования рассматривалось в качестве основного целевого параметра. Данный метод количественной оценки болезненности глубоких мышц как ведущего признака мышечного спазма прошел проверку в клинической практике (Fischer A.A., 1987) и продемонстрировал отчетливые преимущества в сравнении с методом мануальной пальпации. Последний же, несмотря на достаточную чувствительность выявления мышечного спазма, характеризуется неудовлетворительной повторяемостью результатов (List T. et al., 1989; Levoska S. et al., 1993). Несмотря на существенную корреляцию результатов определения обоих методов, первый из них характеризуется значительно более высокой достоверностью – r=0,79-0,94 (List T. et al., 1989). Для него также доказана более высокая интрарейтинговая достоверность (r=0,8-0,91), что свидетельствует о его применимости в диагностике и мониторинге таких миофасциальных болевых синдромов, как мышечный спазм (Delanye G.A., McKee A.C., 1993).

Особенно длительный мышечный спазм затрагивает как окружающие, так и удаленные мышцы, имеющие ту же сегментарную или полисегментарную иннервацию, или же составляющие патофизиологическую часть динамической системы, образуемой позвоночным столбом или проксимальными суставами (Tilscher H., Eder M., 1986). Для обеспечения достоверного базиса в оценке эффективности миорелаксанта центрального действия, необходимо изучить состояние ряда потенциальных сегментов патофизиологических изменений. Согласно решению исследователей, проводилась оценка состояния 16 стандартных симметричных миофасциальных прессорных точек в соответствии с методом H.G. Pratzel и соавт. (1992) при каждом посещении и одновременно определяли болевой порог прессорного воздействия в точке максимально выраженной боли в результате мышечного спазма. Для оценки эффективности рассчитывались величины болевого порога прессорного воздействия на протяжении первых 10 суток исследования с получением в результате величины изменения и учетом всех измерений наряду с соответствующими моментами времени по формуле:

S = 1/2[(D4 – D1) + (D7 – D1) + (D10 – D1)] + 1/2[(P4 – P1) + (P7 – P1)+ (P10 – P1)], где D1, 4, 7, 10 и P1, 4, 7, 10 – средние значения болевого порога прессорного воздействия во всех 16 стандартных точках (D), а также прессорного болевого порога в точке максимально выраженной боли (P) на 1 сутки (до начала терапии) и на 4, 7 и 10 соответственно. Общий балл представляет собой интегральный показатель, характеризующий динамику изменений средней величины болевого порога прессорного воздействия в стандартных точках и прессорного болевого порога в точке максимально выраженной боли.

Полученная интегральная величина позволяет проводить всестороннюю оценку эффектов терапии по стандартизованным параметрам, поскольку учитывает профиль время-эффект наряду с изменениями в первично пораженной области и патофизиологически зависимых зонах. Поскольку пациентов, как правило, беспокоит зона максимальной болезненности, изменения порога болевой прессорной чувствительности в соответствующей точке рассматривались как имеющие наибольшее значение по сравнению с любой из 16 стандартных и составляющие 50% величины общего балла. Несмотря на это, ввиду более низкого болевого порога прессорного воздействия в точке максимально выраженного болевого синдрома в начале исследования следовало ожидать пропорционально более существенной миорелаксации и снижения мышечной болезненности в данной зоне.

Значения болевого порога наряду с рядом второстепенных целевых показателей (Шкала общего клинического впечатления (Clinical Global Impressions Scale – CGI) – субъективная оценка симптомов, снижение показателя заболеваемости, оценка результатов мануальной пальпации в зоне мышечного спазма и обусловливающего его патологического процесса) оценивали до начала и после 4, 7, 10 и 21 суток терапии. Шкала CGI состоит из трех разделов – оценки тяжести состояния, процесса выздоровления и индекса эффективности, определяемых исследователем при помощи стандартизованного опросного протокола (Collegium Internationale Psychiatrie Scalarium, 1996).

Для объективного анализа симптомов пациентам надлежало ежедневно записывать оценку интенсивности боли, степени ограничения подвижности и болезненности мышц по четырехбальной шкале (отсутствие, легкая, средняя и тяжелая степень). Ограничение подвижности наряду с болезненностью мышц в наиболее пораженной области оценивались по аналогичной шкале. По окончании исследования пациент и исследователь предоставляли итоговую оценку эффективности и переносимости изучаемого препарата. Исследователь имел информацию относительно результатов определения прессорного болевого порога (частичное отсутствие слепого дизайна в исследовании) и мог учитывать эти сведения при оценке эффективности. Тем не менее, благодаря многочисленности отдельных измерений величины болевого порога прессорного воздействия не могли существенным образом влиять на оценки, в отличие от общего впечатления о состоянии пациента, что, по всей видимости, имело решающее значение в оценке врачом эффективности.

Полное клиническое и лабораторное обследование проводилось перед началом и после 21 суток терапии. Стандартный клинический скрининг включал анамнестические данные, осмотр, определение роста и массы тела, проведение стандартной ЭКГ (12 отведений), определение величины АД и ЧСС после 5 минут в положении лежа. Лабораторная программа скрининга предусматривала определение 15 биохимических и гематологических показателей (креатинина, мочевой кислоты, мочевины, глюкозы, общего билирубина, АСТ, АЛТ, g-GT, щелочной фосфатазы, протромбинового времени, содержания гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов), наряду с полуколичественным определением девяти показателей мочи (Combur 9) и исследованием мочевого осадка.

Биостатистический анализ проводился с использованием программного пакета SAS для Windows 3.1, версия 6.10 (Statistical Analysis System SAS-Institute, Cary NC, USA). Статистический анализ проводился в отношении как случаев выполнивших протокол исследования (valid cases – VC) – всех пациентов, участвовавших в исследовании в соответствии с протоколом, так и популяции, в отношении которой имелось намерение применить вмешательство (intention-to-treat population – ITT), то есть всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу препарата. Для ITT-анализа последнее значение, зарегистрированное по каждому из параметров, должно было быть «последовательно проводимым» («carried forward»). Данная процедура была выбрана исходя из необходимости гарантии соблюдения отношения случаев досрочного прекращения участия в исследовании против эффективности.

Предшествующие исследования с использованием толперизона гидрохлорида свидетельствуют о вероятности развития максимального эффекта относительно как числа случаев клинического ответа, так и выраженности улучшения, начиная с 10-го дня терапии (Kokemohr H., 1995). По данным же A.M. Kiss и J. Martos (1991), максимальный эффект в ходе выполнения реабилитационной программы достигается на 15-е сутки. В целях обеспечения надежной регистрации эффектов препарата и исключения при этом влияния одновременно проводимой физиотерапии, 10-й день был выбран в качестве момента основного сравнения изучаемых параметров. Дальнейший период с 11-х по 21-е сутки рассматривался в качестве двойного слепого периода наблюдения. Уровень достоверности в расчетах принимался р = 0,05. Для оценки основных показателей эффективности применяли U-тест Манна-Уитни (критерий суммы рангов Уилкоксона). Анализ в подгруппах проводили в целях изучения влияния одновременной физиотерапии, приема НПВС, локализации патологического процесса, а также проведения терапии в условиях различных центров. Второстепенные показатели эффективности в представленной выше иерархической последовательности наряду с результатами общих оценок анализировались с использованием критерия Пирсона c2.

Результаты

Популяции пациентов

Как уже указывалось, в исследовании приняло участие 138 пациентов. Один больной был исключен при первичном обследовании до начала терапии. До конца клинического испытания, в разные моменты времени и по различным причинам (невыполнение последовательной рандомизации, невыполнение назначений, по требованию пациента, из-за недопустимости сопутствующей терапии, прочее), обусловленным дизайном исследования, из числа случаев выполнивших протокол исследования были исключены еще 30 пациентов.

Демографическая и исходная клиническая характеристика VC- и ITT-популяций представлена в таблице 1. Пациенты обеих популяций, так же как и обеих групп терапии не имели различий по демографическим, исходным клиническим показателям, или же анамнестическим данным. Все больные предъявляли жалобы на болезненные мышечные спазмы, подтвержденные в каждом случае как исследователем, так и физиотерапевтом в ходе первичного клинического обследования. Учитывая возможность множественной локализации, спазмы паравертебральных мышц регистрировались в 149 случаях: 63 пациента в ITT-популяции страдали мышечными спазмами в шейном, 54 – вернем поясничном и 32 – пояснично-крестцовом отделах. 24 пациента жаловались на мышечные спазмы в плечевой области. Мышечный спазм чаще всего рассматривался как следствие спондилоартроза или спондилеза (n = 74). Прочие случаи были проявлениями суставно-мышечной дисфункции (n = 11), протрузии или пролапса межпозвоночных дисков (n = 9), травмы (n = 7) или lumbalgia statica (n = 5). В 21 случае этиология мышечного спазма осталась не установленной. Существенных различий между отдельными центрами, группами терапии и популяциями статистического анализа (VC и ITT) не имелось.

Поскольку исследование проводилось в условиях реабилитационных центров, все пациенты имели длительный анамнез заболеваний при значительной продолжительности явлений мышечного спазма и характеризовались относительной резистентностью к применявшемуся ранее лечению. В обеих группах превалировали лица с продолжительностью заболевания более 2 лет (среди принимавших толперизона гидрохлорид n = 22, плацебо n = 27, таблица 2). Различия двух групп в отношении предшествующей медикаментозной или физиотерапии отсутствовали. До начала исследования 62% (n = 86) больных получали прочие формы терапии с умеренным эффектом или без него (68% случаев).

Существенных различий сопутствующих заболеваний или же медикаментозной терапии не наблюдалось. Среди принимавших толперизона гидрохлорид 10 пациентов постоянно получали НПВС на протяжении исследования, среди реципиентов плацебо  9 больных принимали препараты данной группы. Абсолютная частота и виды физиотерапии, применявшейся на протяжении исследования, представлены в таблице 3.

Приверженность терапии (соблюдение режима приема и доз) было превосходным. В ITT-популяции из 126 полагающихся в каждом случае для приема таблеток в группе активной терапии было принято в среднем 117±28, в группе реципиентов плацебо – 115±27. В VC-популяции – в среднем по 125±4 в обеих группах терапии.

Эффективность

По результатам анализа основного целевого показателя доказано существенное превосходство толперизона гидрохлорида по отношению к плацебо как после 10, так и 21 суток терапии. Изменение прессорного болевого порога на протяжении активной терапии достигло величины, существенно превышающей таковую в группе реципиентов плацебо (ITT: р = 0,05 на 10-е сутки, р = 0,04 на 21-е сутки; VC: р = 0,03 и р = 0,02 соответственно; U-тест Манна-Уитни). Стратификация в отношении сопутствующей физиотерапии также показала более высокую эффективность толперизона гидрохлорида по сравнению с плацебо в случае назначения в данном сочетании (p<0,05; U-тест Манна-Уитни). Среди пациентов с продолжительностью жалоб менее 1 года имела место более высокая результативность активной терапии по сравнению со случаями большей длительности состояния (p<0,05; U-тест Манна-Уитни). Наиболее оптимальные результаты были получены у пациентов в возрасте 40-60 лет (p<0,05; U-тест Манна-Уитни).

Толперизона гидрохлорид превосходил по эффективности плацебо в условиях всех центров проведения исследования при отсутствии существенных различий между ними. У больных на фоне одновременной терапии НПВС особых различий эффектов толперизона гидрохлорида и плацебо не выявлено. Зафиксирована практически равная эффективность в зависимости от локализации мышечного спазма при некоторой тенденции повышения у лиц с преимущественной локализацией в верхнепоясничной области.

Балл по шкале CGI, как важнейший из второстепенных изучаемых параметров, характеризовался трендами аналогичными основному показателю, при отсутствии статистической значимости различий в группах (p>0,05; критерий Пирсона c2). На фоне приема толперизона гидрохлорида также регистрировалось значительное улучшение мышечного тонуса по данным пальпации в сравнении с реципиентами плацебо при отсутствии достоверности различий: в VC-популяции после 21-х суток у 15 пациентов в группе активной терапии имел место нормальный, у 28 – незначительный, у 11 – умеренно повышенный мышечный тонус. Соответствующее число лиц среди реципиентов плацебо составило 9, 34 и 10. У двух больных в группе плацебо при этом по-прежнему имело место значительное повышение мышечного тонуса. Толперизона гидрохлорид не оказывал существенного влияния на подвижность по сравнению с плацебо: у 20 пациентов способность к движению была сохранена, у 28 – незначительно, а у 7 – умеренно нарушена после 21-го дня терапии (VC-популяция), на фоне приема плацебо – соответственно у 15, 31 и 9. Различия субъективных оценок отдельных симптомов большинством пациентов в зависимости от активной терапии или плацебо были несущественными (критерий Пирсона c2), поскольку большинство лиц в обеих группах не страдали или страдали незначительным болевым синдромом (толперизона гидрохлорид – n = 43; плацебо – n = 39), ограничением подвижности (43 и 41 соответственно) или же повышенным мышечным тонусом при завершении периода исследований (43 и 39 соответственно из 56 пациентов в каждой из групп).

Согласно интегральной врачебной оценке при завершении   исследования, 89,6% пациентов в ITT-популяции (n = 60 из 67 лиц) и 94,6% в VC-популяции (n = 53 из 56 соответственно) характеризовались наличием клинического эффекта толперизона гидрохлорида. По результатам общей оценки, специалисты отдавали предпочтение препарату активной терапии при рейтинге: очень хорошо – 16 случаев, хорошо – 18, умеренно – 19 и неэффективно – 3; на фоне приема плацебо – соответственно 7, 17, 25 и 7 случаев (VC-анализ; p = 0,06; односторонний критерий Пирсона c2). Соответствующие показатели при ITT-анализе составляли 18, 22, 20 и 6 случаев на фоне применения толперизона гидрохлорида и 9, 19, 29 и 11 среди реципиентов плацебо (p = 0,05; односторонний критерий Пирсона c2). Согласно общим оценкам со стороны пациентов, показана более высокая эффективность толперизона гидрохлорида по сравнению с плацебо в рамках VC-анализа при p = 0,02 (односторонний критерий Пирсона c2, ITT – p = 0,03).

Безопасность

Число пациентов сообщавших о развитии неблагоприятных эффектов в исследуемых группах было одинаковым. Всего на протяжении исследования зарегистрировано 70 случаев такого рода у 44 пациентов (34 у принимавших толперизона гидрохлорид и 36 – среди реципиентов плацебо, таблица 4). 23 случая (67,6%) на фоне активной терапии и 16 (44,4%) в группе плацебо были сочтены следствием приема препаратов: 3 из них возможно, 14 – вероятно и 6 – маловероятно обусловленных применением толперизона гидрохлорида.

4 случая неблагоприятных явлений на фоне приема плацебо и 3 в группе активной терапии обусловили отмену препаратов. На протяжении испытания имели место два тяжелых эпизода (бронхиальная астма и госпитализация по поводу перелома руки), причем оба в группе плацебо, не связанные с терапией. Что касается лабораторных показателей, то каких-либо различий величин в начальном периоде и при завершении исследования не отмечено. Анализ динамики АД и ЧСС также не выявил влияния толперизона гидрохлорида на них.

Суммарная оценка переносимости не обнаружила различий между группами. По мнению врачей, толперизона гидрохлорид хорошо или очень хорошо переносился в 96,4% случаев (при 92,8% случаев аналогичной переносимости для плацебо).

Обсуждение

Толперизона гидрохлорид (Мидокалм®) демонстрирует существенное превосходство перед плацебо в росте изменения болевого порога прессорного воздействия, что отражает смягчение проявлений рефлекторного болезненного мышечного спазма, обусловленного патологией позвоночника или проксимальных суставов. Наиболее выраженная эффективность наблюдается у пациентов с продолжительностью периода жалоб менее 1 года, а также в случае одновременного проведения физиотерапии.

Обследованные в рамках настоящего исследования популяции пациентов были сопоставимы между собой по значимым демографическим и исходным клиническим показателям. Отмена терапии наряду с событиями исключения из анализа случаев выполнивших протокол исследования не отразилась на сравнимости эффектов толперизона гидрохлорида и плацебо, о чем свидетельствует сходный характер результатов в VC- и ITT-популяции.

В ходе сравнительных научных исследований с использованием плацебо нередко считается необходимым оценить эффект изучаемого лекарственного препарата наряду с достоверным разделением его фармакологического действия и суггестивных аспектов. Для хронических болевых синдромов характерен значительный клинический ответ на плацебо, достигающий 66% и более (Bodem S.H., 1994). Несмотря на высокую величину плацебо-эффекта в изучаемой популяции, для толперизона гидрохлорида доказана более высокая эффективность.

Болевой порог прессорного воздействия как интегрального показателя различий состояния до начала и на протяжении терапии был использован для мониторинга эффективности терапии при миофасциальных болевых синдромах в предшествующих исследованиях и продемонстрировал высокую достоверность результатов (Delaney G.A., McKee A.C., 1993). Ввиду разнообразия возможной локализации миофасциальной боли (Gerwin R., 1995) и в целях обеспечения достаточного объема данных для анализа эффективности оценки проводились для 16 стандартных прессорных точек, а также точки максимального болевого ощущения в результате мышечного спазма. На фоне применения толперизона гидрохлорида изменение прессорного болевого порога, как количественного показателя болезненности в связи с мышечным гипертонусом, было существенно выше по сравнению с плацебо. В такой же мере непредвиденным результатом стал отчетливый и весьма существенный продолжительный эффект терапии толперизона гидрохлоридом. Десятые сутки терапии были выбраны в качестве момента проведения сравнения основного целевого показателя, поскольку не исключалось, что одновременно проводимая физиотерапия может обусловить нечеткость различий групп терапии. Результаты настоящего исследования не подтвердили данную гипотезу. Напротив, невзирая на проводимую в обеих группах физиотерапию, на 10 сутки различия эффектов толперизона гидрохлорида и плацебо оказались более выраженными, нежели на протяжении периода с 10-х по 21-е сутки.

Особых различий эффектов толперизона гидрохлорида и плацебо в отношении основного целевого параметра на фоне приема НПВС не наблюдалось, что может быть обусловлено большей продолжительностью существующих жалоб у больных, получавших активную терапию на фоне НПВС. Учитывая, что в данном аспекте сравнительный анализ проводился только среди 19 пациентов, необходима достаточная осторожность в интерпретации результатов.

Второстепенные целевые показатели более субъективного характера, хотя и демонстрировали некоторый тренд в пользу толперизона гидрохлорида, по всей видимости характеризуются меньшим уровнем чувствительности в определении различий групп терапии, что и ожидалось ввиду неудовлетворительной повторяемости и дифференцирующей способности метода мануальной пальпации согласно ранее опубликованным данным (List T. et al., 1989; Levoska S. et al., 1993). Более того, изменение болевого порога прессорного воздействия представляется наиболее селективным параметром, соответствующим также результатам общей оценки эффективности и невзирая на эффекты базисной физиотерапии в обеих группах.

В интерпретации результатов испытания существенное значение, по-видимому, имеет продолжительность у обследуемого контингента симптомов болезненного рефлекторного мышечного спазма в анамнезе, а также тот факт, что 62% пациентов до начала исследования получали иную терапию при отсутствии или частичном улучшении, в свою очередь, в 68% случаев. Для толперизона гидрохлорида доказана эффективность и существенное превосходство по отношению к плацебо в популяции пациентов прежде резистентных к лечению. Преимущества применения толперизона гидрохлорида при рефлекторном мышечном спазме, связанном с заболеваниями позвоночника или проксимальных суставов, подтверждено и общими врачебными оценками. Пациенты также явно предпочитали активную терапию.

Толперизона гидрохлорид, как правило, хорошо переносится больными. Несмотря на отсутствие различий между группами терапии в отношении числа неблагоприятных явлений, сравнение общего паттерна эффектов такого рода в обоих случаях косвенным образом свидетельствует в пользу активной терапии. Ни один из пациентов не сообщил об ухудшении в течение основного заболевания на фоне приема толперизона гидрохлорида, в отличие от двух таких случаев среди реципиентов плацебо. Лишь у трех больных, принимавших толперизона гидрохлорид, имели место боли или прочие жалобы в отношении состояния нижних конечностей. В группе плацебо зарегистрировано 9 случаев такого рода.

Кроме того, характер отмеченных неблагоприятных явлений подтверждает предшествующие наблюдения об отсутствии седативного эффекта толперизона гидрохлорида. В обеих группах было отмечено лишь по одному случаю сонливости и нарушения сна. Сравнение паттернов неблагоприятных явлений показало, что неспецифические симптомы по типу головной боли или абдоминального дискомфорта исследователь связывает с приемом толперизона гидрохлорида. Тем не менее, серьезных побочных эффектов на фоне активной терапии отмечено не было, что в свою очередь свидетельствует в пользу хорошей переносимости данного миорелаксирующего средства. Общая оценка переносимости препарата как врачами, так и пациентами в рамках настоящего исследования также подтвердила этот факт.

Согласно общему заключению, результаты настоящего испытания подтверждают, что толперизона гидрохлорид (Мидокалм®) является эффективным и безопасным средством в терапии мышечных спазмов, связанных с заболеваниями позвоночника и проксимальных суставов.