Опыт применения гексэтидина у детей с острым тонзиллофарингитом

Под наблюдением находилось 50 детей в возрасте от 3-х до 15 лет, госпитализированных в стационар с диагнозом «острое респираторное заболевание», протекавшее у всех детей с клиническими проявлениями острого тонзиллофарингита, у половины детей — с явлениями ринита, а также ларинготрахеита, трахеобронхита и бронхита.

О. В. ШАМШЕВА, Е. А. ВАЛЬТЦ Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова МЗ РФ

В группе детей, получающих гексэтидин (Гексорал^®) (25), отмечалось достоверно более быстрое, по сравнению с контрольной группой (25), уменьшение продолжительности таких симптомов как гиперемия и боль в горле. Наличие у гекcэтидина противовирусной и антибактериальной активности позволяет врачу воздержаться от немедленного назначения курса антибактериальной терапии и дает время для ее обоснования (бак. посев на БГСА, Streptatest, АСЛ-О).

Ключевые слова: ОРВИ, боль в горле, вирусно-бактериальные инфекции, лечение, гексэтидин, Гексорал^®

Острый тонзиллофарингит является одним из самых распространенных инфекционных заболеваний во всем мире. Боль в горле занимает второе место по частоте жалоб при ОРЗ после кашля [1]. В США ежегодно врачами общей практики и педиатрами осуществляется до 15 миллионов консультаций в связи с подобной жалобой [2].

Острый тонзиллофарингит (ОТФ) — острое инфекционное воспаление слизистой оболочки и лимфатических структур ротоглотки (небные миндалины, лимфоидные фолликулы задней стенки глотки). Термин ОТФ является объединяющим для острого воспаления небных миндалин (острый тонзиллит) и острого воспаления задней стенки глотки (острый фарингит), т.к. в подавляющем большинстве случаев имеет место воспаление обеих локализаций.

В соответствии с Международной классификацией болезней 10 пересмотра различают:

J03 Острый тонзиллит.

J03.0 Стрептококковый тонзиллит.

J03.8 Острый тонзиллит, вызванный другими уточнёнными возбудителями.

J03.9 Острый тонзиллит неуточнённый.

Выделяют также:

• герпетический гингивостоматит и фаринготонзиллит [вызванный вирусом простого герпеса] (В 00.2)
• гриппозный (вирус гриппа идентифицирован (J 10.1), вирус гриппа не идентифицирован (J 11.1)
• при инфекционном мононуклеозе (В 27)
• энтеровирусный везикулярный фарингит или «герпангина» (В 08.5).

Острый тонзиллофарингит — распространенное заболевание во всех возрастных группах, в т. ч. у детей, начиная со 2-го года жизни. У новорожденных и детей до года миндалины еще окончательно не развиты и в функциональном отношении малоактивны. Рыхлые, зернистые и гиперемированные слизистые оболочки небных миндалин у детей до года, свидетельствующие об их активном формировании и развитии, при осмотре часто принимаются за воспалительный процесс, по поводу которого проводятся различные терапевтические мероприятия [3].

Острый тонзиллофарингит является полиэтилогичным заболеванием и требует обязательной этиологической расшифровки. Чаще всего заболевание вызывается вирусами (аденовирус, вирус парагриппа, респираторно-синтициальный вирус, риновирус). Не исключена роль энтеровирусов (Коксаки В и др.), вируса Эпштейна-Барр. Бактериальная этиология выявляется в 25—30% случаев, из которых основным бактериальным агентом (90—95%) является бета-гемолитический стрептококк группы А (БГСА), реже — стрептококки групп С и G, еще реже — гонококки, анаэробы, дифтерийная палочка [4]. Считается, что вирусные формы ОТФ преобладают у детей до 3 лет (70—90%), после 5 лет учащаются бактериальные формы (до 30—50%). Кроме того, возбудителями острого воспаления небных миндалин могут быть и другие бактерии — спирохеты (ангина Симановского-Плаута-Венсана), анаэробы. Острый тонзиллит — один из основных симптомов таких заболеваний, как дифтерия (Corynebacterium diphtheriae) и гонорея (Neisseria gonorrhoeae).

Дифференциальная диагностика острых тонзиллитов имеет принципиальный характер, т.к. несет в себе решение важной задачи — рациональное назначение системной антибактериальной терапии. По данным С.О. Ключникова, из общего числа детей первого года жизни каждому пятому (20,5%) в амбулаторных условиях назначаются антибактериальные препараты; к 3-х летнему возрасту число детей, получающих антибиотики, увеличивается до 28%, а к 7-ми летнему возрасту достигает 79,2% [5]. Детям с тонзиллофарингитом антибиотики на амбулаторном этапе назначаются в 85—100% (из них более чем в 40% — парентерально), а в условиях стационара — в 98% случаев (в 90% случаев — парентерально) [6]. В тоже время необходимо отметить, что у детей до 3 лет чаще всего встречается острая респираторная вирусная инфекция, при этом вероятность БГСА-тонзиллита в возрасте до 2 лет минимальная — всего 3%.

Наибольшая распространенность острого стрептококкового тонзиллофарингита имеет место в детском (старше 3 лет) и пиком — в подростковом возрасте. По данным НЦЗД РАМН, лишь в подростковом возрасте доля бактериальных возбудителей в этиологии тонзиллита у госпитализированных детей достигает 50% [7].

Таким образом, лишь небольшая часть детей с острым тонзиллофарингитом (20—30%) нуждается в лечении антибиотиком. Однако на практике вероятность ошибки в дифференциальной диагностике вирусной и бактериальной форм тонзиллита высока из-за сходства их клинических проявлений. С другой стороны, в последние годы продемонстрирована крайне низкая информативность уровня маркеров воспаления (лейкоцитоз, нейтрофилез, «сдвиг влево», СОЭ, С-реактивный белок, прокальцитонин), которые могут иметь место как при бактериальном, так и вирусном тонзиллофарингите.

Золотым стандартом диагностики бактериальной инфекции считается микробиологическое исследование мазка из глотки с использованием 5% бараньего кровяного агара или с добавлением эритроцитарной массы. Несмотря на высокую, близкую к 100%, чувствительность, данный метод не дает быстрого результата: предварительный результат может быть оценен через 24 часа, окончательный — через 48—72 часа. Получить результаты анализов «у постели больного» можно экспресс-тестированием. Данный метод основан на комбинации моноклонального окрашивающего конъюгата и поликлональных, адсорбированных на твердой фазе, антител к поверхностному антигену БГСА, которые при связывании со стрептококковым антигеном, выделенным из мазка с поверхности глотки, образуют окрашенную полосу в тестовом устройстве. В любом случае при выделении БГСА назначается курс системной антибактериальной терапии сроком до 10 дней с целью эрадикации возбудителя и профилактики осложнений. Выбор антибиотика основывается на 100% чувствительности штаммов бета-гемолитического стрептококка группы А in vitro к природному пенициллину а, следовательно, ко всем бета-лактамным препаратам последующих поколений. В связи с невысокой комплаетностью терапии (не все пациенты выдерживают такой длительный курс) актуальным является поиск новых средств с укороченным курсом. В литературе есть данные об эффективном применении азитромицина в лечении бактериальных тонзиллитов в дозе 60 мг/кг (20 мг/кг/ сут 3 дня или 12 мг/кг/сут 5 дней), что вошло в рекомендации по его применению в Европе и США [8]. Исследования, проведенные в НЦЗД РАМН, позволили сформулировать рекомендации по антибактериальному лечению острых тонзиллитов, где основной упор делается на клинику ОТФ. Так, у больного с ОТФ, протекающем без катара и кашля, вероятна бактериальная этиология болезни. В этих случаях антибиотик можно назначить до или после получения данных посева и определения уровня АСЛ-О (задержка лечения на 1—2 дня не увеличивает риска развития ревматизма). При быстром падении температуры лечение продолжают, а в отсутствие эффекта от лечения и при отрицательных данных анализов антибиотик отменяют. Вероятность БГСА-этиологии тонзиллита несколько выше у детей старше 4—5 лет, особенно в весенне-летний сезон.

Больным ОТФ, протекающем с кашлем, назофарингитом, конъюнктивитом, при лейкоцитозе >15 х 109/л, антибиотик не назначают до получения результатов анализов (посева на БГСА, крови на АСЛ-О, ПЦР и/или серологии на ВЭБ). При невозможности обследования и/или в случае, если антибиотик был назначен и не дал эффекта в течение 48 часов, его отменяют [8].

Независимо от генеза тонзиллита в большинстве случаев лечение может проводиться в амбулаторных условиях. Одним из основных условий успешного лечения, учитывая инфекционный характер заболевания, является изоляция больного с использованием одноразовых масок, посуды и др. Наличие гнойных осложнений является показанием к госпитализации.

Учитывая трудности в дифференциальной диагностике вирусной и бактериальной форм острого тонзиллита, особую роль приобретает местная терапия, представленная широким спектром средств в виде полосканий, ингаляций, а также таблеток и пастилок для рассасывания. Несмотря на то, что местная терапия не может заменить системную антибактериальную, она оказывает противовоспалительное и местное антисептическое и антибактериальное действие.

Помимо фитопрепаратов (настой ромашки, шалфей), обладающих свойствами природных антисептиков, широко используются синтетические местные антисептики, к которым относятся: бензалкония хлорид, гексэтидин, дихлорбензил, амилметакрезол, хлоргексидин, препараты йода, октенидин, мирамистин, биклотимол, сульфаниламиды и др.

Для санирования горла при бактериальных фарингитах, в качестве антисептического аэрозоля, используется Гексорал^® (активное вещество hexetidine, гексэтидин), противомикробное действие которого связано с подавлением окислительных реакций метаболизма микроорганизмов. Препарат обладает широким спектром антибактериального и противогрибкового действия, в частности в отношении грамположительных бактерий и грибов рода Candida, однако Гексорал^® может также оказывать эффект при лечении инфекций, вызванных, например, Pseudomonas aeruginosa или Proteus spp. В концентрации 100 мг/мл препарат подавляет большинство штаммов бактерий. Развития устойчивости не наблюдается. Гексэтидин обладает и симптоматическим действием, оказывая анестезирующее действие на слизистую оболочку ротоглотки. Гексэтидин очень хорошо адгезируется на слизистой оболочке и практически не всасывается. После однократного применения действующего вещества его следы обнаруживают на слизистой оболочке десен в течение 65 час. В бляшках на зубах активные концентрации сохраняются в течение 10—14 час. после применения.

Выраженная активность гексэтидина в отношении различных бактерий и грибов была установлена в ряде исследований как in vitro, так и in vivo. Так, в 2013 году в проспективном многоцентровом микробиологическом исследовании, включившем в себя 12 центров и 10 городов Центрального, Южного, Приволжского, Уральского, Сибирского и Дальневосточного федеральных округов России, у пациентов с клинически и лабораторно подтвержденной бактериальной инфекцией различной локализации определялась чувствительность 589 клинических штаммов S. pyogenes к 9 антимикробным препаратам: пенициллину, эритромицину, клиндамицину, левофлоксацину, тетрациклину, хлорамфениколу, ко-тримоксазолу, ванкомицину и гексэтидину. Результаты исследования показали, что S. pyogenes сохраняет высокую чувствительность к пенициллинам: чувствительными к пенициллину были 100% штаммов БГСА. Общая частота нечувствительных штаммов к макролидам и линкозамидам не превышала 10,5%. К хлорамфениколу оказались нечувствительны 12,7% изолятов, к эритромицину — 3%, к клиндамицину — 0,7%. Ванкомицин проявлял 100% активность в отношении всех исследованных штаммов. Наименьшей активностью среди всех исследованных препаратов обладали тетрациклин и хлорамфеникол, нечувствительными к которым были 39,9 и 12,7% штаммов соответственно, что в сочетании с их фармакодинамическими характеристиками свидетельствует о невозможности использования этих антибиотиков в качестве потенциальных препаратов эмпирической терапии инфекций, вызванных БГСА, в Российской Федерации в настоящее время. В тоже время, гескэтидин продемонстрировал бактерицидную активность в отношении S. pyogenes с высоким (16 мг/л) и низким (4 мг/л) значением МПК (минимальная концентрация антимикробного препарата), подавляющей видимый рост микроорганизма. Данный факт отражен в научном отчете «О результатах изучения роли, этиологии, и устойчивости к антимикробным препаратам, включая гексэтидин, клинических штаммов Streptococcus pyogenes в различных регионах России» [9].

В зарубежной литературе имеются данные о противовирусной активности «гексэтидина — ополаскивателя полости рта для Европы» в эксперименте против 2-х оболочечных вирусов (гриппа и простого герпеса), и это, несмотря на тот факт, что вирусы отличаются по своему геному: ВПГ является ДНК-содержащим вирусом, а вирус гриппа — РНК-содержащим вирусом [10]. Был сделан вывод о том, что действие гексэтидина направлено на липидсодержащий суперкапсид обоих вирусов.

Аналогичные исследования были проведены в России в ФГБУ «НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского». В доклинических испытаниях была изучена in vitro противовирусная активность препаратов Гексорал^® в виде 0,2% раствора и 0,1% аэрозоля для местного применения, а также субстанции гексэтидин, входящей в состав этих препаратов, в отношении вирусов, поражающих респираторный тракт человека, и вируса герпеса. Показано, что нецитотоксические концентрации гексэтидина, как в виде субстанции, так и в составе раствора и аэрозоля Гексорал^®, характеризовались способностью в течение короткого периода экспозиции (30 сек.) в 100 и более раз инактивировать инфекционные свойства высоковирулентного вируса гриппа А/H5N1, пандемического вируса гриппа А/H1N109pdm, респираторно-синцитиального вируса и вируса простого герпеса I типа. Установлено, что вирулицидный эффект препарата Гексорал^® обусловлен действием гексэтидина [11].

Эффективность и безопасность гексэтидина была продемонстрирована и в ряде клинических исследований. Так, в рандомизированном открытом сравнительном исследовании показано, что уже на 3-и сутки приема препарата по поводу ОТФ у детей с различной соматической патологией происходит статистически более значимое, по сравнению с группой детей, получавших другой антисептик, уменьшение всех изменений в ротоглотке, нормализация изменений показателей общего анализа крови (СОЭ, уровня лейкоцитов); на 5—7-е сутки все симптомы воспалительного процесса купировались. Случаев обнаружения БГСА при бактериологическом исследовании отмечено не было, отсутствие данного возбудителя подтверждалось также отрицательным результатом экспресс-диагностики («Стрептатест»). Переносимость местной терапии была хорошей; в ходе исследования нежелательных лекарственных реакций не отмечалось [12]. На фоне лечения препаратом Гексорал^® число возбудителей в ротоглотке достоверно сокращалось (p < 0,0105), а некоторые элиминировались полностью. Применение Гексорала^® у 82 подростков и взрослых с острым тонзиллофарингитом, в том числе осложненном, также приводило к существенному снижению уровня микрофлоры в полости рта и, кроме того, способствовало уменьшению сроков госпитализации [12]. Включение гексэтидина в терапию ОРВИ у детей с хронической ЛОР-патологией сокращало продолжительность как местных, так и системных симптомов заболевания [13].

Таким образом, на территории РФ в настоящее время β-лактамные антибиотики (пенициллины) сохраняют 100% in vitro активность в отношении S. pyogenes, и могут быть рекомендованы для эмпирической и этиотропной терапии инфекций, вызванных БГСА. Показанием к назначению антибактериальной терапии при ОТФ является выделение бета-гемолитического стрептококка группа А посевом мазка из зева, чувствительность которого достигает 90% или применение экспресс-методов, позволяющих за 15—20 минут с высокой специфичностью (порядка 90%) при чувствительности до 95%, получить положительный результат. Специфических клинических симптомов, указывающих на природу острого воспаления небных миндалин, не существует. С этих позиций является оправданным применение местных препаратов, обладающих антимикробным и противовирусным действием. Не исключается совместное применение системного антибиотика и местного антимикробного препарата.

Целью данного исследования явилось изучение эффективности и безопасности препарата Гексорал^® у детей с острым тонзиллофарингитом.

Материалы и методы исследования

Исследование проводилось в период эпидемического подъема заболеваемости ОРЗ с октября 2014 года по март 2015 года на базе инфекционного отделения МДГКБ г. Москвы.

Под наблюдением находилось 50 детей в возрасте от 3-х до 15 лет (медиана возраста — 7,5), госпитализированных в стационар с диагнозом «острое респираторное заболевание». Мальчиков было 29, девочек — 21. Общая характеристика обследуемых детей, включая возраст и гендерные признаки, представлена в таблице 1.

Таблица 1. Общая характеристика обследуемых детей, n = 50

Параметры	Основная группа (получала Гексорал®)	Группа сравнения (не получала Гексорал®)
Количество детей	25 (50%)	25 (50%)
— мальчики, n (%) — девочки, n (%)	16 (32%) 9 (18%)	13 (26%) 12 (24%)
Средний возраст	7,72	7,27

Как видно из данных таблицы, по полу и возрасту детей основная и группа сравнения были репрезентативны.

Результаты и их обсуждение

Диагноз заболевания был верифицирован по общепринятым критериям. При этом у всех детей отмечались повышение температуры тела, у большинства детей — жалобы на боль в горле, катаральный ринит (не гнойный), кашель.

ОРЗ у наблюдаемых нами детей было вирусной или вирусно-бактериальной этиологии и протекало у всех детей с клиническими проявлениями острого тонзиллофарингита, у половины детей — с явлениями ринита, а также ларинготрахеита, трахеобронхита и бронхита (табл. 2).

Таблица 2. Распределение детей по нозологическим формам

Нозология	Основная группа	Группа сравнения
ОРЗ, всего	25	25
Острый тонзиллофарингит	25 (100%)	25 (100%)
Острый ринит	10 (40%)	16 (64%)
О. ларинготрахеит	4 (16%)	3 (12%)
О. трахеобронхит	1 (4%)	1 (4%)
О. бронхит	3 (12%)	4 (16%)

Дети, поступавшие в стационар, имели срок давности ОРЗ от нескольких часов до 3 суток; в среднем в основной группе он составил 1,9 ± 1 сут., в контрольной группе — 1,76 ± 1 сут. Частота основных клинических симптомов у детей с острым тонзиллофарингитом представлена в таблице 3 и на рисунке 1. Как видно из представленных данных, повышение температуры тела, вялость, снижение аппетита отмечались у всех детей основной и группы сравнения. При этом в половине случаев температура была субфебрильной — 64 и 52% случаев соответственно, у остальных детей она не превышала 39°С. Среднее значение гипертермии зафиксировано в пределах 37,8 ± 1,4°С в основной группе и 37,5 ± 1,2°С — в группе сравнения. Жалобы на боль в горле предъявляли 80% детей в обеих группах. В половине случаев выявлялся катаральный синдром в виде ринита и кашля.

Рисунок 1. Частота основных клинических симптомов у детей с острым тонзиллофарингитом

Таблица 3. Частота основных клинических симптомов у детей с острым тонзиллофарингитом

Симптомы	Основная группа, n = 25	Группа сравнения, n = 25	Всего, n = 50
Т до 38°С	16 (64%)	13 (52%)	29 (58%)
Т до 39°С	9 (36%)	12 (48%)	21 (42%)
Гиперемия ротоглотки	25 (100%)	25 (100%)	50 (100%)
Боль в горле	20(80%)	20(80%)	40 (80%)
Ринит	10 (40%)	16 (64%)	36 (72%)
Кашель	12 (48%)	14 (56%)	26 (52%)
Вялость	25 (100%)	25 (100%)	50 (100%)
Снижение аппетита	25 (100%)	25 (100%)	50 (100%)

Таким образом, все симптомы острого респираторного заболевания распределились в двух исследуемых группах приблизительно одинаково. Продолжительность основных клинических симптомов у детей с острым тонзиллофарингитом представлена на рисунке 2. Продолжительность и интенсивность гипертермии в обеих группах была сравнима и составляла от 24 до 108 час, в среднем 68 час. В то же время, в группе детей, получающих Гексорал^®, отмечалось достоверно более быстрое, по сравнению с группой сравнения, уменьшение продолжительности таких симптомов, как гиперемия и боль в горле. Так, в основной группе уже на 1,5 ± 0,5 сутки происходило уменьшение всех изменений в ротоглотке, в то время как в группе сравнения — на 2,5 ± 0,5 сутки (р < 0,05). Гиперемия зева исчезала на 3,46 ± 1,0 сутки в основной группе и на 4,88 ± 1,0 сутки в группе сравнения (р < 0,05). Боль в горле исчезала на 1,62 ± 0,5 сутки в основной группе и на 2,04 ± 0,5 сутки в группе сравнения (р < 0,05).

Рисунок 2. Продолжительность основных клинических симптомов у детей с острым тонзиллофарингитом

Число детей, получавших антибактериальную или противовирусную терапию, распределилось приблизительно одинаково в обеих группах. Данные представлены в таблице 4.

Таблица 4. Число детей, получавших антибактериальную или противовирусную терапию

Терапия	Основная группа, n = 25	Группа сравнения, n = 25
Антибиотики	(16) 64%	(13) 52%
Противовирусные препараты	(14) 38%	(12) 48%

У всех детей, получавших местную терапию, не отмечено ни аллергических, ни каких других нежелательных явлений. Исследование завершили все дети.

Таким образом, учитывая более выраженную положительную динамику клинических проявлений тонзиллофарингита у детей с ОРЗ, а именно гиперемии и боли в горле на фоне проводимой терапии препаратом Гексорал^® (активное вещество hexetidine, гексэтидин), можно рекомендовать его в педиатрическую практику в качестве средства для лечения воспалительных заболеваний ротоглотки у детей. Наличие у гескэтидина противовирусной и антибактериальной активности позволяет врачу воздержаться от немедленного назначения курса антибактериальной терапии и дает время для ее обоснования (бак. посев на БГСА, Streptatest, АСЛ-О).

Литература/References:

1. Геппе Н.А., Дронов И.А. Роль экспресс-диагностики в выборе рациональной терапии тонзиллофарингита у детей // Доктор.Ру. 2012; № 9(77): 43—48.
   Geppe N.A., Dronov I.A. Role of rapid diagnosis in the selection of rational therapy tonsillopharyngitis children // Doktor.Ru. 2012; №9 (77): 43—48. (In Russ.)
2. Абдулкеримов Х.Т., Гаращенко Т.И., Кошель В.И., Рязанцев С.В., Свистушкин В.М. Тонзиллофарингиты / под ред. С.В. Рязанцева. — СПб.: Полифорум Групп, 2014. — 40 с.
   Abdulkerimov H.T., Garashchenko T.I., Koshel V.I., Ryazantsev S.V., Svistushkin V.M. [Tonsillopharyngitis] / ed. S.V. Ryazantsev. — SPb.: Poliforum Group, 2014. — 40 p. (In Russ.)
3. Детская оториноларингология: учебник для вузов / М.Р. Богомильский, В.Р. Чистякова — 2-е изд., 2007. — 576 с.
   [Children's otolaryngology: a textbook for high schools] / M.R. Bogomilsky, V.R. Chistyakova — 2nd ed, 2007. — 576 p. (In Russ.)
4. Дарманян А.С. Совершенствование методов диагностики и лечения острых тонзиллитов у детей: Автореф. дисс. ... к.м.н. — Москва, 2010.
   Darmanyan A.S. [Improving the diagnosis and treatment of acute tonsillitis in children]: Author. diss. ... MD. — Moscow, 2010. (In Russ.)
5. Ключников С.О. Полипрагмазия: пути решения проблемы // Детские инфекции. 2014; 13(4): 36—41.
   Kluchnikov S.O. Polypragmasy: solutions to the problem // Childrens Infections. 2014; 13 (4): 36—41. (In Russ.)
6. Свистушкин В.М. Эмпирическая антибактериальная терапия при острых воспалительных заболеваниях верхних отделов дыхательных путей // Русский медицинский журнал. 2005; 13(4): 216—219.
   Svistushkin V.M. Empirical antibiotic therapy in acute inflammatory diseases of the upper respiratory tract // Russian Medical Journal. 2005; 13 (4): 216—219. (In Russ.)
7. Таточенко В.К., Дарманян А.С. Острый тонзиллит у детей // iDOCTOR. 2015; №1 (30): 22—24.
   Tatochenko V.K., Darmanyan A.S. Acute tonsillitis in children // iDOCTOR. 2015; №1 (30): 22—24. (In Russ.)
8. Таточенко В.К., Бакрадзе М.Д., Дарманян А.С. Острые тонзиллиты в детском возрасте: диагностика и лечение // Фарматека. 2009; (14): 65—69.
   Tatochenko V.K., Bakradze M.D., Darmanyan A.S. Acute tonsillitis in children: diagnosis and treatment // Farmateka. 2009; (14): 65—69. (In Russ.)
9. Научный отчет «О результатах изучения роли, этиологии и устойчивости к антимикробным препаратам, включая гексэтидин, клинических штаммов Streptococcus рyogenes в различных регионах России» // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2013; 15(2), приложение 1.
   The scientific report «Results of the study of the role, the etiology and antimicrobial resistance, including Hexetidine, clinical strains of Streptococcus pyogenes in various regions of Russia» // Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy. 2013; 15 (2), Annex 1. (In Russ.)
10. Wile D.B., Dinsdale J.R., Joynson D.H. Oraldene: a report on its antibacterial and antifungal properties against oral microflora in healthy people // Curr. Med. Res. Opin. 1986; 10(2): 82—88.
11. Дерябин П.Г., Галегов Г.А., Андронова В.А., Ботиков А.Г. Изучение противовирусных свойств препарата Гексорал in vitro в отношении ряда вирусов, вызывающих острые респираторные инфекции и герпес // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2015; 160(9): 339.
    Deryabin P.G., Galegov G.A., Andronova V.A., Botikov A.G. The study of antiviral properties in vitro Hexoral drug against a number of viruses that cause acute respiratory infections and herpes // Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2015; 160 (9): 339. (In Russ.)
12. Кунельская Н.Л. и др. Сочетанная местная терапия при заболеваниях ротоглотки // Вестн. оториноларингологии. 2008; 2: 62—66.
    Kunelskaya N.L. et al. Combined local therapy in diseases of the oropharynx // Vestn. otorhinolaryngology. 2008; 2: 62—66. (In Russ.)
13. Усенко Д.В. и др. Эффективность Стоматидина при острых респираторных заболеваниях у детей, протекающих с поражениями лимфоидной ткани ротоглотки // Инфекц. болезни. 2010; (1): 88—91.
    Usenko D.V. et al. Efficacy Stomatidina with acute respiratory diseases in children, occurring with lesions of the lymphoid tissue of the oropharynx // Infection. Disease. 2010; (1): 88—91. (In Russ.)