Слава Україні!

Клинические и микробиологические эффекты применения поддесневого биорастворимого чипа с хлоргексидином с контролируемой скоростью высвобождения при лечении пародонтита: многоцентровое исследование

Клинические и микробиологические эффекты применения поддесневого биорастворимого чипа с хлоргексидином с контролируемой скоростью высвобождения при лечении пародонтита: многоцентровое исследование

Микеле Паолантонио, Маттео Д'Анжело, Роберто Феличе Грасси, Джузеппе Перинетти, Раффаэле Пикколомини, Джузеппе Пиццо, Марко Аннунциата, Доменико Д'Архивио, Симонетта Д'Эрколе, Джанна Нарди, Луиджи Гвида J Periodontol 2008;79:271-282

В ходе этого многоцентрового контролируемого рандомизированного клинического и микробиологического исследования было установлено, что применение хлоргексидинового (ХГ) чипа в качестве средства лечения, дополняющего скейлинг и шлифовку поверхности корня, обеспечивает положительный терапевтический эффект при лечении пародонтита умеренной и тяжелой степени тяжести.

Достоверно установлено, что причиной пародонтита является местная бактериальная инфекция – патогенная микрофлора, населяющая зубнолесневые карманы восприимчивых реципиентов. Главным методом лечения пародонтита является механическая обработка поверхности корней, обеспечивающая удаление зубного налета, который содержит бактерии. Скейлинг и шлифовка поверхности корня (СШПК) являются эффективным методом лечения хронического пародонтита. Хотя механическая обработка играет важную роль при удалении зубных бляшек, снижая количество поддесневых бактерий, она в то же время не гарантирует полного удаления патогенов. Кроме того, СШПК требуют немалого количества времени, вызывают у пациента неприятные ощущения, сложны для проведения с технической точки зрения и их эффективность во многом зависит от квалификации и опыта медицинского персонала. В частности, с увеличением глубины десневого кармана эффективность СШПК снижается, в результате чего поддесневые бляшки и отложения зубного камня на поверхности корней остаются нетронутыми. Согласно результатам некоторых исследований, после процедуры скейлинга остаточные отложения зубного камня могут сохраняться на 30% обработанных поверхностей корня зуба.

Для того чтобы преодолеть недостатки этого традиционного метода терапии, для лечения пародонтита умеренной и тяжелой степени тяжести с успехом применяются антибиотики и антисептики как местного, так и системного действия. Однако при системном лечении приходится вводить пациенту повышенные дозы антибиотиков для достижения оптимальной концентрации в очаге заболевания. Это может привести к развитию резистентности, побочных эффектов, взаимодействию лекарственных препаратов и ухудшению приверженности пациента лечению. По этой причине системное применение антибиотиков при пародонтите используется только при лечении пациентов, у которых нет достаточного ответа на традиционное механическое удаление зубных бляшек и зубного камня.

Хотя системное и местное лечение с помощью антибиотиков является эффективным, риск развития бактериальной резистентности рассматривается как противопоказание к их использованию в повседневной практике.

Хлоргексидин (ХГ), обладающий антисептическими свойствами, на протяжении уже более 30 лет с успехом применяется в стоматологической практике для лечения воспалительных заболеваний десен. Это лекарственное средство при местном применении обладает бактерицидными свойствами, оно безопасно, эффективно и не является токсичным. Однако результаты исследований свидетельствуют о том, что орошения десневых карманов с помощью ХГ не обеспечивают должного эффекта при лечении пародонтита, так как не удается добиться значительных концентраций ХГ в десневом кармане на протяжении продолжительного периода времени. Для решения этой проблемы были созданы «средства, обеспечивающие медленное высвобождение лекарственных средств», к которым можно отнести и «средства пролонгированного высвобождения препаратов», обеспечивающие высвобождение ХГ в течение до 24 часов. Сюда же относятся и «средства с контролируемой скоростью высвобождения хлоргексидина», которые обеспечивают поступление препарата в ткани на протяжении более длительного времени. Система с контролируемой скоростью высвобождения ХГ представляет собой биорастворимый чип из гидролизованного желатина, содержащий 2,5 мг ХГ – в последнее время такие системы все чаще применяются для поддесневого воздействия на бактерии, вызывающие пародонтит.

После помещения в десневой карман чип начинает высвобождать ХГ очень медленно в ходе его (чипа) растворения. Чип обеспечивает концентрацию ХГ в десневой жидкости >125 мг/мл на протяжении 7-10 дней. В ходе научных исследований было установлено, что он оказывает ингибирующее воздействие на 99% бактерий, изолированных из пародонтальных карманов.

Результаты многоцентровых клинических исследований указывают на то, что использование чипов с ХГ в качестве средства дополнительной терапии более эффективно для снижения патологического процесса при пародонтозе и обеспечения уровня прикрепления на протяжении 6-9 месяцев по сравнению с СШПК.

Вместе с тем, стоит отметить, что в ходе некоторых исследований было получено подтверждение эффективности чипов с ХГ, выражавшееся также и в улучшении уровней матриксной металлопротеиназы-8 и простагландина Е2, однако в одном исследовании не удалось получить положительный клинический результат при использовании чипов с ХГ.

С учетом всего вышеизложенного целью данного исследования стало получение дополнительных данных о клинических и микробиологических эффектах использования чипов с ХГ в качестве дополнения к СШПК. Данное исследование было многоцентровым – оно проводилось на базе 4-х университетов Италии.

Материалы и методы

В исследовании принимали участие 116 пациентов без системных хронических заболеваний, у которых был выявлен пародонтит умеренной либо тяжелой степени тяжести (возраст от 33 до 65 лет). испытуемые были отобраны сотрудниками кафедр периодонтологии 4-х университетов Италии. У каждого из участников были определены по 2 «точки» проведения эксперимента с глубиной десневых карманов ‡5 мм и кровоточивостью при зондировании (КПЗ). «Точки» эксперимента располагались в 2-х симметричных квадрантах. Эти 2 точки были определены с помощью рандомизации с разделением полости рта так, что в одной точке проводилось только лечение с помощью методов СШПК, а в другой СШПК дополнялось применением 1 чипа с ХГ (СШПК+ХГЧ). В ходе исследования проводилась оценка показателей глубины десневых карманов (ГДК) и относительного уровня прикрепления (ОУП) на исходном уровне до проведения какой-либо терапии, а также 3 и 6 месяцев спустя после начала лечения. Оценка наддесневых бляшек и определение модифицированного десневого индекса проводились после 15 дней, а также по истечении 1 месяца, 3-х и 6 месяцев. Образцы поддесневой микрофлоры отбирались на исходном уровне, а также по истечении 15 дней, 1, 3 и 6 месяцев. Образы выращивались на культуре для определения общего микробного числа (ОМЧ) и исследовались с помощью полимеразной цепной реакции для идентификации 8 известных периодонтопатогенов.

В ходе анализа полученных данных использовалось специальное программное обеспечение для статистики.

Экстракция ДНК проводилась в течение 24-48 часов после отбора образцов. Затем образцы подвергались встряхиванию с помощью лабораторного миксера Вортекс и центрифугированию для сбора клеток. Извлеченная из каждого образца ДНК исследовалась с помощью мультиплекс-ПЦР, для идентификации таких микроорганизмов как Actinobacillus actinomycetemcomitans (Aa), Campylobacter rectus (Cr), Eikenella corrodens (Ec), Fusobacterium nucleatum (Fn), Porphyromonas gingivalis (Pg), Prevotella inter- media (Pi), Treponema denticola (Td), and Tannerella forsythia ([Tf], ранее носившие название T. forsythensis).

Мультиплекс-ПЦР проводилась с использованием праймеров, специфичных к гену 16S рРНК. Каждый анализ проводился однократно; в случае получения результата, вызывавшего сомнения, анализ проводился повторно.

Результаты

Показатели пародонтального индекса (ПИ) и десневого индекса по Мацца (ДИМ) представлены на рисунке 1. Оба метода лечения обеспечивали существенное снижение обоих индексов через 15 дней, и такое снижение сохранялось на протяжении всего периода лечения. Вместе с тем, не было выявлено статистически значимой разницы по эти показателям между обоими методами лечения в каждый отдельно взятый момент времени.

Рисунок 1. ПИ (A) и ДИМ (B) показатели в каждой временной точке для всех десневых карманов(N = 116 для каждой группе). Диаграммы представляют стандартные ошибки среднего значения (SEM). Различия в результатах внутри каждой группы с течением времени были статистически значимыми (все сравнения при P < 0,001). Не было выявлено статистически значимых различий между группами в любой из точек времени.

В то же время показатели глубины десневых карманов (ГДК) и относительного уровня прикрепления (ОУП) заметно улучшились после лечения (рисунки 2-4).

Рисунок 2. ГДК от исходных показателей и 3 и 6 месяцев спустя после начала лечения (N = 116 для каждой группы) (А) и для подгруппы с ГДК ‡7 мм (N = 31 для каждой группы (В). Диаграммы представляют стандартные ошибки среднего значения (SEM). Представлены статистически значимые различия между обеими группами в каждой точке времени.
*P <0.01; †P <0.001.

Рисунок 3. Средние показатели уменьшения ГДК от исходных и после 3 и 6 месяцев лечения для всех карманов (N = 116 для каждой группы (А) и для карманов глубиной ‡7мм (N = 31 для каждой группы (В). Представлены статистически значимые различия между обеими группами в каждой точке времени: *P <0.01, †P <0.001; ‡P <0.05.

Рисунок 4. Средние показатели динамики ОУП 3 и 6 месяцев спустя после начала лечения для всех карманов (N = 116 для каждой группы (А) и для карманов глубиной ‡7мм (N = 31 для каждой группы (В). Представлены статистически значимые различия между обеими группами в каждой точке времени: †P <0.001.

Применение метода многофакторного дисперсионного анализа выявило статистически значимые различия по времени и результатам лечения (F2;111 = 5,23, P < 0.0,1 и F4;109 = 106,58, P < 0,001, соответственно). В противоположность этому дисперсия по исследователю/месту проведения исследования не достигла статистически значимой величины (F6;224 = 1,02; P > 0,1).

Наконец, во взаимодействиях второго и третьего порядка то, которое было связано с лечением и временем, также оказалось статистически значимым (F4;109 = 14,33, P < 0,001).

При использовании одномерного анализа были выявлены статистически значимые различия в показателях ГДК и ОУП между обоими методами лечения (F1;112 = 10,49, P < 0,01 и F1;112 = 3.92, P = 0.05, соответственно) и между точками времени (F2;224 = 259,97, P < 0,001, и F2;224 = 189,38, P = 0,001, соответственно).

ГДК (рисунок 2А) и ОУП (данные не показаны) были значительно ниже 3 и 6 месяцев спустя после начала лечения по сравнению с исходным уровнем (P < 0,01). Более того, ГДК была ниже для метода СШПК+ХГЧ по сравнению с монотерапией СШПК 3 и 6 месяцев спустя после лечения (рис. 2А), в то время как показатели ОУП были сходными у обоих методов через 3 месяца, но значительно ниже в группе СШПК+ХГЧ через 6 месяцев (данные не приведены).

Средние данные уменьшения ГДК и улучшения ОУП показаны на рисунках 3 и 4 соответственно.

В случае оценки всех десневых карманов средние значения разницы в уменьшении ГДК между обоими методами лечения составили 0,30 и 0,55 мм через 3 месяца и 6 месяцев соответственно (рис. 3А).

Относительно улучшения показателей ОУП средняя разница между обоими методами лечения составила 0,28 и 0,64 мм соответственно (рис. 4А).

Такое улучшение показателей ГДК и ОУП в группе СШПК+ХГЧ было существенно выше, чем то, которое наблюдалось в группе СШПК, и 3, и 6 месяцев спустя после начала лечения (P <0,01, по меньшей мере).

Сходные данные были получены и в подгруппе с глубиной десневых карманов ‡7мм, хотя снижение показателя ГДК было более выраженным (P <0,05) при использовании метода СШПК+ХГЧ лишь через 6 месяцев (рис. 3В). Разница в улучшении показателей ОУП не достигла статистически значимого уровня (рис 4В). Все различия по каждому методу, обнаруженные с течением времени, были статистически значимыми.

Частота выявления каждого из вида пародонтопатогенных бактерий представлена в таблице 1.

Можно утверждать, что в общем наблюдалось снижении численности всех видов бактерий с течением времени по каждому из видов терапии (P <0,05, как минимум).

В группе СШПК только численность бактерий Tf не снижалась с течением времени, что наблюдалось также в отношении микроорганизмов Ec и Pg в группе СШПК+ХГЧ.

В ходе данного исследования было установлено, что количество точек, в которых обнаруживались известные пародонтопатогенные бактерии, значительно уменьшалось от исходного уровня до 6 месяца в обеих группах, хотя ни один из методов не обеспечивал эрадикации этих патогенов (Таблица 1).

Таблица 1. Распределение пародонтопатогенных бактерий (%) в каждой врменнóй точке для всех парадонтальных карманов (N = 116 для каждой группы)
Время /метод лечения Виды бактерий
Aa Cr Ec Fn Pg Pi Td Tf
Исх. уровень
СШПК+ХГЧ 24.1 62.1 55.2 64.7 20.7 44.8 18.1 58.6
СШПК 24.1 51.7 58.6 52.6 18.2 34.5 20.7 50.0
Разница незначимая незначимая незначимая незначимая незначимая незначимая незначимая незначимая
15 дней
СШПК+ХГЧ 17.2 27.6* 44.8 58.6 10.3* 17.2* 10.3 20.7*
СШПК 24.1 55.2 44.8 50.9 6.9* 24.1 13.8 41.4
Разница незначимая незначимая незначимая незначимая незначимая незначимая
1 месяц
СШПК+ХГЧ 17.2 44.8* 49.1 65.5 13.8 31.0 6.9* 27.6*
СШПК 13.8 55.2 42.3* 55.2 6.9 37.9 13.8 41.4
Разница незначимая незначимая незначимая незначимая незначимая незначимая незначимая §
3 месяца
СШПК+ХГЧ 13.8* 41.4* 49.1 48.3* 10.3 37.9 13.8 24.1*
СШПК 13.8 31.0* 37.9* 48.3 13.8 34.5 14.3 48.3
Разница незначимая § незначимая незначимая незначимая незначимая незначимая
6 месяцев
СШПК+ХГЧ 7.1* 40.7* 51.9 55.2 19.1 50.0 3.7* 40.7
СШПК 11.5* 4.2 72.4* 72.4* 10.3 40.7 3.7* 35.4
Разница незначимая незначимая незначимая незначимая незначимая незначимая незначимая
Разница по точкам времени
СШПК+ХГ незначимая § незначимая
СШПК § § § незначимая
Разница – значение различий между группами лечения. Незначимая – статистические незначимое различие. * значение со статистически значимой разницей с исходными показателями. † P <0.001. ‡ P <0.01. § P <0.05.

Выводы

Использование чипов с ХГ в качестве дополнения к СШПК обеспечивает клинически значимое улучшение по уменьшению глубины пародонтальных карманов и показателю относительного уровня прикрепления по сравнению с группой, в которой лечение проводилось только с помощью метода СШПК.

Такой эффект наблюдался параллельно тому, как СШПК+ХГЧ обеспечивал большее воздействие на поддесневую микробиоту по сравнению с СШПК. Подобные клинические и микробиологические эффекты наблюдались после однократного помещения биорастворимого чипа с хлоргексидином в пародонтальный карман.


Литература

  1. Haffajee AD, Socransky SS. Microbial etiological agents of destructive periodontal diseases. Periodontol 2000 1994;5:78-111.
  2. Badersten A, Nilveus R, Egelberg J. Effect of nonsurgical periodontal therapy. I. Moderately advanced peri- odontitis. J Clin Periodontol 1981;8:57-72.
  3. Haffajee AD, Cugini MA, Dibart S, Smith C, Kent RL Jr., Socransky SS. The effect of SRP on the clinical and microbiological parameters of periodontal diseases. J Clin Periodontol 1997;24:324-334.
  4. Takamatsu N, Yano K, He T, Umeda M, Ishikawa I. Effect of initial periodontal therapy on the frequency of detecting Bacteroides forsythus, Porphyromonas gin- givalis, and Actinobacillus actinomycetemcomitans. J Periodontol 1999;70:574-580.
  5. Cugini MA, Haffajee AD, Smith C, Kent RL Jr., Socransky SS. The effect of scaling and root planing on the clinical and microbiological parameters of peri- odontal diseases: 12-month results. J Clin Periodontol 2000;27:30-36.
  6. Brayer WK, Mellonig JT, Dunlap RM, Marinak KW, Carson RE. Scaling and root planing effectiveness: The effect of root surface access and operator expe- rience. J Periodontol 1989;60:67-72.
  7. Caffesse RG, Sweeney PL, Smith BA. Scaling and root planing with and without periodontal flap surgery. J Clin Periodontol 1986;13:205-210.
  8. Rabbani GM, Ash MM Jr., Caffesse RG. The effective- ness of subgingival scaling and root planing in calcu- lus removal. J Periodontol 1981;52:119-123.
  9. Petersilka GJ, Ehmke B, Flemmig TF. Antimicrobial effects of mechanical debridement. Periodontol 2000 2002;28:56-71.
  10. Rams TE, Slots J. Local delivery of antimicrobial agents in the periodontal pocket. Periodontol 2000 1996;10: 139-159.
  11. Palmer RM, Matthews JP, Wilson RF. Adjunctive sys- temic and locally delivered metronidazole in the treat- ment of periodontitis: A controlled clinical study. Br Dent J 1998;184:548-552.
  12. Griffiths GS, Smart GJ, Bulman JS, Weiss G, Shrowder J, Newman HN. Comparison of clinical outcomes fol- lowing treatment of chronic adult periodontitis with subgingival scaling or subgingival scaling plus metro- nidazole gel. J Clin Periodontol 2000;27:910-917.
  13. Perinetti G, Paolantonio M, Cordella C, D’Ercole S, Serra E, Piccolomini R. Clinical and microbiological effects of subgingival administration of two active gels on persistent pockets of chronic periodontitis patients. J Clin Periodontol 2004;31:273-281.
  14. Goodson JM, Tanner A. Antibiotic resistance of the subgingival microbiota following local tetracycline therapy. Oral Microbiol Immunol 1992;7:113-117.
  15. Walker CB. Selected antimicrobial agents: Mecha- nisms of action, side effects and drug interactions. Periodontol 2000 1996;10:12-28.
  16. Loesche WJ, Grossman N, Giordano J. Metronidazole in periodontitis (IV). The effect of patient compliance on treatment parameters. J Clin Periodontol 1993;20:96-104.
  17. Ciancio SG. Systemic medications: Clinical significance in periodontics. J Clin Periodontol 2002;29(Suppl. 2): 17-21.
  18. Walker CB, Karpinia K, Baehni P. Chemotherapeutics: Antibiotics and other antimicrobials. Periodontol 2000 2004;36:146-165.
  19. Larsen T. Occurrence of doxycycline resistant bacteria in the oral cavity after local administration of doxycycline in patients with periodontal disease. Scand J Infect Dis 1991;23:89-95.
  20. van Winkelhoff AJ, Herrera Gonzales D, Winkel EG, Dellemijn-Kippuw N, Vandenbroucke-Grauls CM, Sanz M. Antimicrobial resistance in the subgingival microflora in patients with adult periodontitis. A com- parison between the Netherlands and Spain. J Clin Periodontol 2000;27:79-86.
  21. Walker CB, Godowski KC, Borden L, et al. The effects of sustained release doxycycline on the anaerobic flora and antibiotic-resistant patterns in subgingival plaque and saliva. J Periodontol 2000;71:768-774.
  22. Herrera D, Sanz M, Jepsen S, Needleman I, Roldan S. A systematic review on the effect of systemic antimicro- bials as an adjunct to scaling and root planing in peri- odontitis patients. J Clin Periodontol 2002;29(Suppl. 3): 136-159.
  23. Hugo WB, Longworth AR. Effect of chlorhexidine diac- etate on ‘‘protoplasts’’ and spheroplasts of Escherichia coli, protoplasts of Bacillus megaterium and the gram staining reaction of Staphylococcus aureus. J Pharm Pharmacol 1964;16:751-758.
  24. Hugo WB, Longworth AR. Some aspects of the mode of action of chlorhexidine. J Pharm Pharmacol 1964;16: 655-662.
  25. Hugo WB, Longworth AR. Cytological aspects of the mode of action of chlorhexidine diacetate. J Pharm Pharmacol 1965;17:28-32.
  26. Löe H, Schiott CR. The effect of mouthrinses and topical application of chlorhexidine on the develop- ment of dental plaque and gingivitis in man. J Periodontal Res 1970;5:79-83.
  27. Braatz L, Garrett S, Claffey N, Egelberg J. Antimicro- bial irrigation of deep pockets to supplement non- surgical periodontal therapy. II. Daily irrigation. J Clin Periodontol 1985;12:630-638.
  28. Cosyn J, Sabzevar MM. A systematic review on the effects of subgingival chlorhexidine gel administration in the treatment of chronic periodontitis. J Periodontol 2005;76:1805-1813.
  29. MacAlpine R, Magnusson I, Kiger R, Crigger M, Garrett S, Egelberg J. Antimicrobial irrigation of deep pockets to supplement oral hygiene instruction and root de- bridement. I. Bi-weekly irrigation. J Clin Periodontol 1985;12:568-577.
  30. Soh LL, Newman HN, Strahan JD. Effects of subgin- gival chlorhexidine irrigation of periodontal inflamma- tion. J Clin Periodontol 1982;9:66-74.
  31. Wennstrom JL, Dahlen G, Grondahl K, Heijl L. Periodic subgingival antimicrobial irrigation of periodontal pockets. II. Microbiological and radiographical observations. J Clin Periodontol 1987;14:573-580.
  32. Wennstrom JL, Heijl L, Dahlen G, Grondahl K. Periodic sub- gingival antimicrobial irrigation of periodontal pockets (I). Clinical observations. J Clin Periodontol 1987;14:541-550.
  33. Langer R. New methods of drug delivery. Science 1990; 249:1527-1533.
  34. Steinberg D, Friedman M, Soskolne A, Sela MN. A new degradable controlled release device for treatment of periodontal disease: In vitro release study. J Periodon- tol 1990;61:393-398.
  35. Soskolne WA, Chajek T, Flashner M, et al. An in vivo study of the chlorhexidine release profile of the PerioChip in the gingival crevicular fluid, plasma and urine. J Clin Periodontol 1998;25:1017-1021.
  36. Oosterwaal PJ, Mikx FH, van den Brink ME, Renggli HH. Bactericidal concentrations of chlorhexidine- digluconate, amine fluoride gel and stannous fluoride gel for subgingival bacteria tested in serum at short contact times. J Periodontal Res 1989;24:155-160.
  37. Stanley A, Wilson M, Newman HN. The in vitro effects of chlorhexidine on subgingival plaque bacteria. J Clin Periodontol 1989;16:259-264.
  38. Jeffcoat MK, Bray KS, Ciancio SG, et al. Adjunctive use of a subgingival controlled-release chlorhexidine chip reduces probing depth and improves attachment level compared with scaling and root planing alone. J Periodontol 1998;69:989-997.
  39. Soskolne WA, Heasman PA, Stabholz A, et al. Sus tained local delivery of chlorhexidine in the treatment of periodontitis: A multi-center study. J Periodontol 1997;68:32-38.