Акомплия инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна назва: римонабант (rimonabant);

основні фізико-хімічні властивості: білі двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, у формі краплі з рельєфним написом «20» на одному боці, гладкі – з іншого;

склад: 1 таблетка містить 20 мг римонабанту;

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, лактози моногідрат, повідон К30, натрію кроскармелоза, натрію лаурилсульфат, целюлоза мікрокристалічна 90 мкм, магнію стеарат, гіпромелоза 15 мПа.с (E 464), титану діоксид (E 171), макрогол 3000, віск карнауба.

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Засоби для лікування ожиріння, за виключенням дієтичних продуктів. Код АТС А08А.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Римонабант є селективним антагоністом рецептора канабіноіду-1 (КБ1), який інгібує фармакологічні ефекти агоністів канабіноіду у дослідженнях in vitro та in vivo.

Ендоканабіноїдна система – це фізіологічна система, яка присутня у мозку та периферичних тканинах (включаючи адипоцити), яка впливає на енергетичний баланс, метаболізм глюкози та ліпідів, і масу тіла, у нейронах мезолімбічної системи регулює споживання продуктів харчування з приємним смаком, солодких або жирних продуктів.

Фармакокінетика. Фармакокінетика римонабанту певною мірою змінюється пропорційно і залежно від дози до 20 мг приблизно. Площа під фармакокінетичною кривою «концентрація–час» (AUC) збільшувалася менше, ніж у пропорційної залежності від дози, вищої за 20 мг.

Абсорбція. У дослідженнях in vitro римонабант характеризується високою проникністю та не є субстратом для Р-глікопротеїну. Абсолютна біодоступність римонабанту не визначена. Після багаторазового призначення римонабанту у дозі 20 мг на добу здоровим пацієнтам натщесерце, максимальні концентрації римонабанту у плазмі досягаються приблизно через 2 години, а рівноважні концентрації в плазмі встановлюються протягом 13 днів (максимальна концентрація в плазмі C_max=196±28,1 нг/мл; мінімальна концентрація в плазмі крові C_trough= 91,6±14,1 нг/мл; AUC_0‑24=2960±268 нг год/мл). Рівень римонабанту у рівноважному стані у 3,3 разів більше, ніж після прийому першої дози. Популяційний аналіз фармакокінетики свідчить про незначні коливання максимальних та мінімальних концентрацій у плазмі, але AUC у рівноважному стані не змінюється з збільшенням маси тіла. З збільшенням маси тіла від 65 до 200 кг очікується зменшення C_max на 24% та збільшення C_trough на 5%. Час, необхідний для досягнення рівноважного стану, більший у пацієнтів з ожирінням (25 діб) унаслідок більш високого об’єму розподілу у даній категорії пацієнтів. Популяційний аналіз фармакокінетики показав, що фармакокінетика римонабанту подібна у здорових пацієнтів, які не палять, та курців.

Вплив прийому їжі. Прийом римонабанту здоровими пацієнтами натщесерце або під час прийому їжі із високим вмістом жирів показав, що C_max та AUC збільшуються на 67% та 48% відповідно, залежно від прийому їжі. У клінічних дослідженнях препарат Акомплія у дозі 20 мг призначався в основному вранці до сніданку.

Розподіл. Зв’язування римонабанту з білками плазми in vitro високе (>99,9%) це зв’язування є дозозалежним у широкому діапазоні концентрацій. Виражений периферичний об’єм розподілу римонабанту, очевидно, залежить від маси тіла, пацієнти з ожирінням мають більший об’єм розподілу, ніж пацієнти з нормальною масою тіла.

Біотрансформація. In vitro римонабант метаболізується як за участю CYP3A, так і за участю амідогідролази (переважно у печінці). Циркулюючі метаболіти не мають фармакологічної активності.

Виділення. Римонабант виводиться з організму, головним чином, шляхом метаболізму та наступної екскреції метаболітів із жовчю. Лише приблизно 3% дози римонабанту виводиться з сечею, тоді як приблизно 86% виводиться з калом у незмінній формі та у вигляді метаболітів. У пацієнтів з ожирінням період напіввиведення триває довше (близько 16 діб) у порівнянні з пацієнтами з нормальною масою тіла (близько 9 днів) через більший об’єм розподілу.

Особливі групи пацієнтів.

Расова приналежність. У дослідженнях із призначенням разової та багаторазових доз C_max та AUC римонабанту були аналогічні у здорових пацієнтів японської та європеоїдної раси, тоді як період напіввиведення був коротшим у пацієнтів японської раси (3–4 доби) у порівнянні з представниками європеоїдної раси (близько 9 діб). Різниця у періоді напіввиведення пов’язана з більш низьким об’ємом периферичного розподілу у наслідок меншої маси тіла у пацієнтів японської раси.

Представники негроїдної раси можуть мати до 31% меншу C_max та до 43% меншу AUC порівняно з пацієнтами інших рас.

Стать. Фармакокінетика римонабанту подібна у представників жіночої та чоловічої статі.

Вік. У пацієнтів літнього віку тривалість дії римонабанту дещо вище, ніж у молодших за віком пацієнтів. На основі популяційного аналізу фармакокінетики (вікова група від 18 до 81 років) пацієнт віком 75 років може мати C_max вище на 21% та AUC вище на 27%, ніж з 40-річний хворий.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Порушення функції печінки легкого ступеня не змінюють фармакокінетику римонабанту. На даний час немає достатніх даних для висновків відносно фармакокінетики у пацієнтів із помірною печінковою недостатністю. Оцінка фармакокінетики у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю не проводилась.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Вплив функції нирок на фармакокінетику римонабанту спеціально не вивчався. На основі даних, отриманих у результаті проведення популяційних досліджень фармакокінетики, слабка та помірна ниркова недостатність не впливають на фармакокінетику римонабанту. Обмежені дані вказують на збільшену тривалість дії римонабанту у пацієнтів із помірною нирковою недостатністю (збільшення AUC на 40%). Даних щодо фармакокінетики у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю не існує.

Показання для застосування. Як допоміжний засіб до дієти та фізичних навантажень при лікуванні дорослих пацієнтів з ожирінням (індекс маси тіла (ВМТ ≥ 30 кг/м²) або пацієнтів із надлишковою масою тіла (ВМТ > 27 кг/м²) із асоційованими факторами ризику, такими як діабет ІІ типу або дисліпідемія.

Спосіб застосування та дози. Рекомендована доза для дорослих становить одну таблетку (20 мг) на добу вранці до сніданку. Пацієнта слід попередити про необхідність суворого дотримання призначеної дози препарату.

Лікування слід розпочинати одночасно із помірною низькокалорійною дієтою.

Тривалість лікування препаратом Акомплія встановлює лікар. Безпека та ефективність римонабанту після двох років застосування не вивчалася.

Пацієнти літнього віку. Корекція дози для пацієнтів літнього віку не потрібна (див. «Фармакокінетика»). З обережністю застосовувати препарат у пацієнтів старше 75 років (див. «Особливості застосування»).

Пацієнти з печінковою недостатністю. Пацієнтам із легкою або помірною печінковою недостатністю корекція дози не потрібна, але Акомплію потрібно застосовувати з обережністю у пацієнтів із помірною печінковою недостатністю. Акомплія не повинна застосовуватися у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (див. «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти з нирковою недостатністю. Пацієнтам із легкою або помірною нирковою недостатністю корекція дози не потрібна (див. «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Акомплія не повинна застосовуватися у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю.

Побічна дія. У плацебо-контрольованих дослідженнях частота припинення лікування римонабантом через побічні реакції становила 15,7%. Найбільш розповсюдженими побічними реакціями, що спричинили відміну лікування, були нудота, зміна настрою з депресивними симптомами, депресивні розлади, занепокоєння та запаморочення.

Депресивні розлади спостерігалися у 3,2% пацієнтів з ожирінням або з надлишковою масою тіла із супутніми факторами ризику, які застосовували римонабант у дозі 20 мг. Ці порушення загалом були слабкими або помірними. У всіх випадках видужання наставало у результаті коригувального лікування або після відміни римонабанту, та не було відмічено будь-яких розходжень у порівнянні з випадками, що спостерігалися в контрольних групах пацієнтів.

У наведеній нижче таблиці представлені дані про всі побічні реакції, які спостерігалися у чотирьох плацебо-контрольованих дослідженнях у пацієнтів, які проходили лікування з метою втрати маси тіла та супутніх метаболічних порушень. У таблицю внесені побічні реакції, які спостерігалися з частотою, достовірно більш високою, ніж у групах плацебо (для випадків із частотою ≥1%) або відносились до клінічно значимих (для випадків із частотою <1 %). Частота побічних ефектів визначена таким чином: часті (≥10%); поширені (≥1%, <10%); поодинокі (≥ 0,01%, <0,1%); вкрай поодинокі (<0,01%).

В інших клінічних дослідженнях часто спостерігалися такі побічні реакції:

-                     інфекції та інвазії: синусит;

-                     порушення метаболізму та харчування: зменшення апетиту, анорексія;

-                     порушення нервової системи: порушення уваги;

-                     шлунково-кишкові розлади: сухість у роті, відчуття дискомфорту у шлунку.

Зміна лабораторних показників – застосування препарату Акомплія не впливало на результати лабораторних тестів.

Протипоказання. Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якого компонента препарату. Вагітність. Лактація. Тяжка печінкова недостатність. Тяжка ниркова недостатність. Непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа, синдром мальабсорбції глюкози-галактози (через вміст у препараті лактози). Тяжкі психіатричні порушення, що не піддаються контролю (наприклад, тяжка депресія). Діти віком до 18 років.

Передозування. Досвід передозування римонабанту обмежений. У дослідженні переносимості однократної дози, обмежена кількість пацієнтів застосовувала дози до 300 мг. При цьому спостерігалися лише легкі за перебігом симптоми: головний біль, ейфорія, втома та безсоння.

Специфічного антидоту римонабанту не існує, тому у випадку передозування необхідно проводити відповідні підтримуючі заходи. Лікування повинно складатися із загальних заходів, які використовуються для лікування передозування, таких як забезпечення прохідності дихальних шляхів, контроль функції серцево-судинної системи та загальні симптоматичні та підтримуючі заходи.

Особливості застосування. Оскільки препарат метаболізується у печінці, необхідна обережність при його призначенні пацієнтам із помірною печінковою недостатністю. Фармакокінетика та безпека застосування римонабанту у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю не вивчалася, тому не рекомендується його застосування у таких пацієнтів.

Дані стосовно застосування препарату пацієнтами з помірною нирковою недостатністю обмежені, з тяжкою нирковою недостатністю – відсутні. Римонабант не слід застосовувати пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (див. «Спосіб застосування та дози» а «Фармакокінетика»).

Не рекомендується призначати препарат дітям віком до 18 років, оскільки відсутній клінічний досвід щодо ефективності та безпеки застосування препарату у пацієнтів цієї вікової групи.

Необхідна обережність при призначенні препарату пацієнтам старше 75 років, оскільки його ефективність та безпека встановлені не достатньо.

Застосування препарату у пацієнтів, які лікуються від епілепсії, не вивчалося. У клінічних дослідженнях не відмічалось різниці у частоті виникнення епілептичних нападів у пацієнтів, які приймали римонабант та плацебо. Не зважаючи на це, необхідна обережність при призначенні препарату таким пацієнтам.

Клінічний ефект (зниження маси тіла) препарату у пацієнтів негроїдної раси був нижчий у порівнянні з пацієнтами європеоїдної раси. Це може бути пов’язано з більш високим кліренсом препарату у представників негроїдної раси, що призводить до зменшення тривалості дії препарату (див. «Фармакокінетика»).

Римонабант потрібно з обережністю застосовувати у комбінації з потенційними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, ритонавір, телітроміцин, кларитроміцин, нефазодон) (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).

Оскільки таблетки Акомплія містять лактозу, пацієнти з рідкісними спадковими станами, що проявляються у непереносимості галактози, дефіциту ферменту лактози або мальабсорбції глюкози-галактози, не повинні застосовувати даний лікарський засіб.

Пацієнтів необхідно попередити, що вони не повинні перевищувати дозу Акомплії.

Ожиріння є станом здоров’я, що може асоціюватися з депресією або іншими психічними захворюваннями. Депресивні стани спостерігалися у пацієнтів, які приймали римонабант 20 мг (див. «Побічна дія»). Лікування римонабантом не слід починати у пацієнтів із неконтрольованими тяжкими психічними захворюваннями, таким як тяжка депресія. Спочатку необхідно ініціювати відповідне лікування цього захворювання, можливість лікування римонабантом може розглядатися тільки після встановлення відповідного контролю над захворюванням.

Оскільки наявні лише обмежені дані щодо пацієнтів, які застосовують антидепресанти у комбінації з римонабантом, призначення препарату таким пацієнтам не рекомендується.

Необхідна обережність при призначенні препарату пацієнтам, які перенесли будь-яке серцево-судинне захворювання (інфаркт міокарда, інсульт тощо) менше ніж за 6 місяців до початку лікування, оскільки клінічний досвід щодо ефективності та безпеки застосування препарату у таких пацієнтів відсутній.

Результати клінічних досліджень.

Регулювання маси тіла. Загалом більше 6800 пацієнтів були включені до клінічних досліджень ІІ та ІІІ фази. Пацієнти, які брали участь у дослідженнях ІІІ фази, протягом всього дослідження дотримувались суворої дієти, призначеної лікарем-дієтологом, а також їм порадили збільшити фізичну активність. Індекс маси тіла пацієнтів (ІМТ) становив ≥ 30 кг/м² або ІМТ >27 кг/м², причому включалися пацієнти з гіпертензією та/або дисліпідемією. Приблизно 80% пацієнтів були жіночої статі, 87% – представники європеоїдної раси та 9% – негроїдної раси. Досвід застосування препарату пацієнтами старше 5 років та представниками азіатської раси був обмеженим.

Суттєве зменшення середньої маси тіла після одного року лікування препаратом Акомплія у дозі 20 мг у порівнянні з плацебо було продемонстровано у трьох дослідженнях, з участю пацієнтів, не хворих на діабет. Середня втрата маси тіла порівняно з початковою наприкінці першого року лікування препаратом Акомплія у дозі 20 мг становила 6,5 кг та 1,6 кг – для пацієнтів в групі, що отримувала плацебо (різниця –4,9 кг; СІ_95% (95% довірчий інтервал) –5,3; –4,4, р < 0,001). У дослідженні, до якого залучалися пацієнти з діабетом ІІ типу, наприкінці першого року середня втрата маси тіла після застосування препарату Акомплія у дозі 20 мг становила 5,3 кг та 1,4 кг – для пацієнтів у групі, що отримувала плацебо (різниця -3,9 кг СІ_95% –4,6; –3,3, р<0,001).

Процентне співвідношення пацієнтів, які втратили 5% та 10% маси тіла відносно початкового рівня дослідження через рік лікування, наведене нижче:

Найбільше зменшення маси тіла спостерігалось протягом перших дев’яти місяців лікування. Акомплія у дозі 20 мг була ефективною у підтриманні зменшеної маси тіла протягом до двох років. Втрата маси тіла у пацієнтів, які отримували препарат Акомплія у дозі 20 мг протягом двох років становила 5,1 кг і 1,2 кг – у пацієнтів групи плацебо (різниця -3,8 кг; СІ_95% -4,4, -3,3; p<0,001).

Римонабант 20 мг зменшував ризик відновлення маси тіла. Пацієнти, які отримували препарат Акомплія у дозі 20 мг протягом одного року, були повторно рандомізовані в групи Акомплія у дозі 20 мг або плацебо. Після двох років пацієнти, які продовжували лікування римонабантом, в середньому втратили 7,5 кг маси тіла за 2 роки, тоді як пацієнти, які були повторно рандомізовані в групу плацебо, в середньому втратили 3,1 кг маси тіла. За два роки різниця загальної втрати міси тіла у групі Акомплія у порівнянні з плацебо становила –4,2 кг (СІ_95% –5,0; –3,4, p<0,001).

Під час лікування римонабантом спостерігалось значне зменшення окружності талії, що є відомим індикатором інтраабдомінальних жирових відкладень.

Вплив на масу тіла, очевидно, однаковий серед жінок та чоловіків. Серед обмеженої кількості пацієнтів негроїдної раси втрата маси тіла була менш вираженою (середня різниця з групою, яка отримувала плацебо –2,9 кг). Висновку щодо ефективності у пацієнтів старше 75 років або представників азіатської раси зробити не можна через незначну кількість пацієнтів.

Регулювання маси тіла та додаткові фактори ризику. У дослідженнях без залучення хворих на діабет, які охоплювали змішану популяцію пацієнтів із/без (попередньо пролікованої) дисліпідемії, спостерігалося збільшення холестерину ліпопротеїдів високої щільності (HDL-C) та зменшення тригліцеридів (ТГ) (протягом першого року лікування). При застосуванні римонабанту 20 мг спостерігалося збільшення HDL-C (HDL-C початкового рівня становив 1,24 ммоль/л) у середньому на 16,4% у порівнянні з збільшенням на 8,9% в групі, що отримувала плацебо (HDL-C початкового рівня становив 1,21 ммоль/л). Ця різниця була статистично значимою (різниця 7,9%, СІ_95% –6,6%; 9,2%, p<0,001). При застосуванні римонабанту 20 мг спостерігалося зменшення рівня тригліцеридів у середньому на 6,9% (початковий рівень ТГ – 1,62 ммоль/л) у порівнянні з збільшенням на 5,8%, у групі, що отримувала плацебо (початковий рівень тригліцеридів – 1,65 ммоль/л). Ця різниця була статистично значимою (різниця –13,3% СІ_95% –16,5; –10,2% p<0,001). Згідно з оціночними даними, приблизно половина покращених показників (збільшення рівня HDL-C і зменшення рівня тригліцеридів) спостерігалася у пацієнтів, які отримували римонабант 20 мг і була вище, ніж очікувалося лише від втрати маси тіла.

Препарат Акомплія у дозі 20 мг в основному не мав значного впливу на рівень загального холестерину (Total-C) або рівень холестерину LDL-С (холестерин низької щільності).

Покращання рівня гемоглобіну A1с (HbA1с) спостерігалось у пацієнтів з діабетом ІІ типу, які мали надлишкову вагу або страждали від ожиріння та проходили лікування метформіном або сульфонілсечовиною. Абсолютна зміна рівня HbA1с на першому році дослідження становила –0,6 у групі, що отримувала римонабант 20 мг (вихідний рівень 7,2%) та +0,1 у групі, що отримувала плацебо (вихідний рівень 7,3%). Різниці були статистично значимими (різниця –0,7%, CI_95% –0,80; –0,5, p<0,001). Зміни холестерину ліпопротеїдів високої щільності (HDL-C) та тригліцеридів (ТГ) у даній популяції пацієнтів були схожими з змінами, що спостерігалися у популяції пацієнтів, які не були хворими на діабет. За оціночними даними, приблизно половина середнього покращання рівня HbA1с у пацієнтів, які отримували римонабант 20 мг, була вищою за результати, ніж очікувалися лише від втрати маси тіла.

Вагітність. Адекватні, добре контрольовані дослідження із залученням вагітних жінок не проводилися. Дослідження на тваринах не дозволяють зробити остаточні висновки, але не виключають можливість шкідливої дії на розвиток ембріона. Потенційний ризик для людини не відомий. Отже, застосування у період вагітності не рекомендується. Пацієнти повинні повідомити лікарю, якщо вони завагітніли у період лікування препаратом Акомплія.

Лактація. Римонабант виявлявся у молоці щурів, що годують своїх дитинчат, та може інгібіювати смоктальний рефлекс. Невідомо, чи виділяється римонабант у молоко жінок. Акомплія протипоказана у період годування груддю (див. «Спосіб застосування та дози»).

Вплив на здатність керувати автомобілем і виконувати роботи, що потребують підвищеної уваги. Дослідження щодо впливу на здатність керувати автомобілем та виконувати роботи, що потребують підвищеної уваги не проводилися.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Іn vitro римонабант метаболізується як за допомогою CYP3A, так і амідогідролази (переважно у печінці). Одночасне застосування з інгібіторами CYP3A4 призведе до збільшення тривалості дії римонабанту. Одночасне застосування з індукторами CYP3A4 повинне зменшити тривалість дії римонабанту.

Одночасне застосування кетоконазолу (сильнодіючого інгібітора CYP3A4) збільшувало площу під кривою «час– концентрація у плазмі» (AUC) римонабанту на 104% (95% інтервал передбачення: 40%–197%). Аналогічний вплив на тривалість дії передбачається при одночасному застосуванні інших потужних інгібіторів CYP3A4. Рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні препарату Акомплія та сильнодіючих інгібіторів CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, ритонавір, телітроміцин, кларитроміцин, нефазодон).

Хоча одночасне застосування з індукторами CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін, St Johns wort (звіробій)) не вивчалося, передбачається, що одночасне застосування з сильнодіючими індукторами CYP3A4 може зменшити концентрацію римонабанту в плазмі та призвести до зниження його ефективності.

Одночасне застосування з орлістатом, етанолом або лоразепамом суттєво не впливає на рівень римонабанту в плазмі.

Інгібуючий ефект на CYP2C8 in vivo не вивчалася. Однак in vitro римонабант мав слабкий інгібіторний ефект на CYP2C8. Передбачається, що здатність римонабанту інгібувати CYP2C8 in vivo буде низькою. Римонабант не інгібує та не індукує інші CYP ферменти або Р-глюкопротеїни (Р-gp) in vitro. Це було підтверджено клінічно у специфічних пробних дослідженнях із використанням мідазоламу (субстрату для CYP 3A4), варфарину (субстрату для CYP 2C9) та дігоксину (субстрат Р-gp).

Фармакокінетика у рівноважному стані комбінованого орального контрацептиву етинілу естрадіолу/левоноргестрелу, не зазнавала суттєвої зміни при одночасному застосуванні з препаратом Акомплія.

Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі від +15°С до +25°С. Термін придатності – 2 роки.