Луверис^® инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

основні фізико-хімічні властивості: біла ліофілізована таблетка;

cклад: 1 флакон містить 75 МО лютропіну альфа;

допоміжні речовини: сахароза, двозаміщений фосфат натрію дигідрат, однозаміщений фосфат натрію моногідрат, полісорбат 20, фосфорна кислота концентрована, гідроокис натрію, L-метіонін;

розчинник: 1 мл води для ін’єкцій.

Форма випуску. Порошок для приготування розчину для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Гонадотропіни. Код АТС G03G.

Фармакологічні властивості.

Лютропін альфа є рекомбінантним людським лютеїнізуючим гормоном, глікопротеїном, що складається з нековалентнозв’язаних a- та b-субодиниць. Лютеїнізуючий гормон зв’язуються з рецепторами, які зв’язують також хоріонічний гонадотропін (ХГЛ), на клітинах теки (і гранульози) яєчника та клітинах Лейдіга сім’яників. Цей ЛГ/ХГЛ трансмембранний рецептор є членом суперсімейства рецепторів, зв’язаних з протеїном G; специфічною для нього є наявність великого надклітинного домену. In vitro спорідненість рекомбінантного лЛГ до рецептора ЛГ/ХГЛ, виділеного із пухлинних клітин Лейдіга (МА-10), має проміжне між спорідненістю ХГЛ та гіпофізарного лЛГ значення, але такий же порядок. В яєчниках впродовж фолікулярної фази ЛГ стимулює в клітинах теки секрецію андрогенів, які в подальшому використовуються в клітинах гранульози як субстрат ферменту ароматази для продукції естрадіолу, що підтримує індукований ФСГ розвиток фолікулів. В середині циклу високий рівень ЛГ ініціює утворення жовтого тіла та овуляцію. Після овуляції ЛГ стимулює продукцію прогестерону в жовтому тілі, підсилюючи перетворення холестерину на прегненолон.

При стимуляції розвитку фолікулів у жінок з ановуляцією і недостатньою секрецією ЛГ та ФСГ первинний ефект від введення лютропіну альфа полягає в посиленні секреції естрадіолу в фолікулах, ріст яких стимулюється ФСГ.

В проведених клінічних випробуваннях частота овуляцій у перерахунку на цикл становила 70-75 %.

Комбіноване застосування р-лЛГ та р-лФСГ не порівнювалось безпосередньо із застосуванням hMG.

Фармакокінетика. Фармакокінетика лютропіну альфа у дозах від 75 МО до 40000 МО вивчалась у жінок-добровольців з десенсибілізованим гіпофізом.

Фармакокінетичний профіль лютропіну альфа подібний до такого лЛГ, виділеного із сечі. Після внутрішньовенного введення лютропін альфа швидко розподіляється, час початкового напіврозподілу становить приблизно 1 годину, та виводиться з організму з часом кінцевого напіввиведення близько 10-12 годин. Сталий об’єм розподілу становить приблизно 10 - 14 л. Для лютропіну альфа показана лінійна фармакокінетика, що оцінювалось за AUC, яка є прямо пропорційною введеній дозі. Загальний кліренс становить біля 2 л/год. і менше 5 % від введеної дози виводиться з сечею. Середній час перебування в організмі становить приблизно 5 годин.

Після підшкірного введення абсолютна біодоступність становить приблизно 60 %; кінцевий час напіввиведення дещо подовжується. Фармакокінетика лютропіну альфа після одноразового та повторних введень Люверісу^® порівнянна і коефіцієнт акумуляції лютропіну альфа мінімальний. При одночасному введенні з фолітропіном альфа фармакокінетичної взаємодії не спостерігається.

Показання для застосування. Люверіс^® разом з препаратом фолікулостимулювального гормону (ФСГ) рекомендується для стимуляції розвитку фолікулів у жінок з тяжкою недостатністю ЛГ та ФСГ (рівень ендогенного ЛГ у крові < 1,2 МО/л).

Спосіб застосування та дози. Користування Люверісом^® необхідно розпочинати під наглядом фахівця, добре обізнаного з проблемами лікування неплідності. Самостійне введення Люверісу^® можливе лише для добре мотивованих пацієнтів, навчених належним чином, та таких, що мають можливість консультацій з фахівцем.

У жінок з недостатністю секреції ЛГ та ФСГ метою терапії Люверісом^® в поєднанні з ФСГ є розвиток єдиного дозрілого Граафова фолікула, з якого після введення людського хоріонічного гонадотропіну (ХГЛ) вивільнюється ооцит. Люверіс^® застосовується у вигляді курсу щоденних ін’єкцій одночасно з ФСГ. Оскільки у таких хворих спостерігається аменорея і низький рівень секреції ендогенних естрогенів, лікування можна розпочинати в будь-який час.

На сьогодні всі клінічні спостереження застосування Люверісу^® за таким показанням одержані при одночасному введенні фолітропіну альфа.

Люверіс^® призначений для підшкірного введення. Порошок слід розчинити у розчиннику, що додається, безпосередньо перед застосуванням.

Лікування проводять, враховуючи індивідуальну реакцію хворої, яка оцінюється (і) за ультразвуковим дослідженням розміру фолікула та (іі) рівнем естрадіолу. Рекомендують розпочинати з 75 МО лютропіну альфа (тобто одного флакону Люверісу^®) щоденно разом з 75-150 МО ФСГ.

Якщо збільшення дози ФСГ проводити належним чином, то приріст дози необхідно робити найкраще з 7 - 14-денними інтервалами на 37,5 МО – 75 МО. Припустимо збільшити тривалість стимуляції у будь-якому одному лікувальному циклі до 5 тижнів.

При одержанні оптимальної відповіді необхідне одноразове введення 5000 МО –

10000 МО ХГЛ через 24 - 48 год. після останньої ін’єкції Люверісу^® та ФСГ. Пацієнтці рекомендується у день введення ХГЛ та наступного дня мати статеві зносини.

Альтернативно може бути проведене внутрішньоматкове запліднення.

Треба враховувати ймовірну необхідність підтримки лютеальної фази, оскільки відсутність сполук з лютеотропною активністю (ЛГ / ХГЛ) після овуляції може спричинити передчасну недостатність жовтого тіла.

Якщо спостерігається надмірна реакція, лікування необхідно припинити та відмінити введення ХГЛ. Лікування у наступному циклі необхідно розпочати з нижчої, ніж у попередньому циклі, дози ФСГ.

Побічна дія. Люверіс^® застосовують для стимуляції розвитку фолікула разом з фолітропіном альфа. З огляду на це, важко віднести небажані ефекти до якогось одного з препаратів, що були застосовані.

Накопичено великий постмаркетинговий досвід щодо безпеки використання лікарських препаратів, що містять людський лютеїнізуючий гормон (лЛГ), виділений із сечі. Очікується, що профіль безпеки Люверісу^® дуже схожий на такий лЛГ, виділеного із сечі, за виключенням реакцій гіперчутливості та порушень у місці введення.

У клінічних випробуваннях у місці ін’єкції спостерігались незначні та помірні місцеві реакції (гематома, біль, почервоніння, свербіж або припухання), відповідно, у 7,4 % та 0,9 % від загальної кількості ін’єкцій. Про значні реакції у місці ін’єкцій не повідомлялось. На сьогодні повідомлень про системні алергічні реакції на введення Люверісу немає.

Синдром гіперстимуляції яєчників спостерігався менше, ніж у 6 % хворих, яким вводили Люверіс^®. Про тяжкі випадки синдрому гіперстимуляції яєчників не повідомлялось.

У поодиноких випадках з терапією людським менопаузальним гонадотропіном можуть бути пов’язані тромбоемболічні явища, перекручування яєчників (ускладнення, спричинене збільшенням яєчників) та гемоперітонеум. Хоча такі побічні явища і не спостерігались, не можна виключити можливості їх появи при застосування Люверісу^®.

Може також мати місце позаматкова вагітність, особливо у жінок, які мають в попередній історії хвороби захворювання труб.

Для оцінки частоти прийняті такі позначення (випадки / кількість хворих): дуже поодинокі: < 1/10000, поодинокі: >1/10000, < 1/1000, нечасті: > 1/1000, < 1/100, часті: > 1/100, < 1/10, дуже часті: > 1/10.

Згідно з оцінкою частоти зустрічальності після введення Люверісу^® можуть спостерігатись такі побічні ефекти.

Часті. Порушення в місці введення: реакції в місці ін’єкції.

Загальні порушення: головний біль, сонливість.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: нудота, біль у черевній порожнині, біль у тазовій ділянці.

Репродуктивні порушення: синдром гіперстимуляції яєчників, оваріальні кісти, біль у грудях.

Спостережувані побічні явища відповідають таким, що мають місце при застосуванні інших лікарських препаратів, які містять лЛГ, за виключенням місцевих реакцій, які мають значно меншу частоту при використанні Люверісу^®.

Протипоказання. Люверіс^® протипоказаний хворим з:

підвищеною чутливістю до гонадотропінів або будь-якого з інгредієнтів;

карциномою яєчника, матки або молочних залоз;

активними, нелікованими пухлинами гіпоталамуса та гіпофіза;

збільшенням яєчників або кістами, які не є наслідком синдрому полікістозних яєчників;

гінекологічними кровотечами неясного походження;

вагітність та лактація.

Вагітність та лактація.

Люверіс^® не можна застосовувати у період вагітності та лактації.

Передозування. Ефекти передозування лютропіну альфа невідомі, проте існує можливість розвитку синдрому гіперстимуляції яєчників, описаного детальніше в розділі “Особливості застосування”.

Одноразові дози лютропіну альфа до 40000 МО, що вводили здоровим жінкам – добровольцям, не викликали серйозних побічних явищ та добре переносились.

Особливості застосування. Перед початком лікування має бути оцінена неплідність пари з огляду на придатність для лікування і виявлені передбачувані протипоказання до вагітності. Цей лікарський препарат не можна застосовувати, якщо немає можливості отримати ефективну реакцію, тобто при недостатності яєчників, новоутвореннях статевих органів, несумісних з вагітністю, або фіброїдних пухлинах матки, несумісних з вагітністю. Крім того, пацієнти мають бути обстежені щодо гіпотиреозу, недостатності кори надниркових залоз, гіперпролактинемії та наявності гіпофізарних або гіпоталамічних пухлин; їм має бути призначене відповідне специфічне лікування.

Пацієнти, що піддаються стимуляції яєчників, мають підвищений ризик розвитку гіперстимуляції внаслідок надмірної секреції естрогенів та розвитку багатьох фолікулів.

Синдром гіперстимуляції яєчників (СГСЯ) може стати серйозним медичним ускладненням, що характеризується наявністю великих оваріальних кіст, схильних до розриву. Розрив кісти під дією препарату може виникнути лише в поодиноких випадках, але цей стан провокується введенням ХГЛ для стимуляції овуліції. Отже, у таких випадках розсудливо відмінити введення ХГЛ та запропонувати пацієнтці утриматись від статевих зносин або застосовувати запобіжні засоби протягом щонайменше 4 днів.

Для всіх пацієнтів, а особливо для хворих з синдромом полікістозних яєчників, до та впродовж стимулюючої терапії рекомендується ретельний моніторинг оваріальної реакції за даними ультразвукового обстеження.

У пацієнтів, що піддаються індукції овуляції, частота багатоплідних вагітностей та народжень більша порівняно з природним заплідненням.

Для зменшення ризику СГСЯ та багатоплідних вагітностей рекомендується ультразвукове сканування та визначення рівня естрадіолу. При ановуляції ризик розвитку СГСЯ збільшується при рівні естрадіолу, більшому за 900 пг/мл (3300 пмоль/л), та наявності більш, ніж 3 фолікулів діаметром 14 мм або більше.

Додержування рекомендованих доз Люверісу^® та ФСГ, режиму введення та ретельного моніторингу терапії зменшить частоту гіперстимуляції яєчників та багатоплідних вагітностей.

У клінічних випробуваннях було показано, що лікарський препарат збільшує чутливість яєчників до фолітропіну альфа. Якщо збільшення дози ФСГ проводити належним чином, то приріст дози необхідно робити найкраще з 7 - 14-денними інтервалами на

37,5 МО – 75 МО.

При клінічних випробуваннях не повідомлялось про підвищену чутливість до лютропіну альфа.

Прямого порівняння Люверісу^® разом з ФСГ та людського менопаузального гонадотропіну (МГЛ) не проводилось. Порівняння з даними, отриманими раніше, дає змогу припустити, що частота овуляції при застосуванні Люверісу^® разом з ФСГ подібна до такої, що спостерігалась при введенні МГЛ.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Люверіс^® не вводився в суміші з іншими лікарськими препаратами в складі однієї ін’єкції, за виключенням фолітропіну альфа, для якого було доведено, що сумісне введення не впливає суттєво на активність, стабільність, фармакокінетичні та фармакодинамічні властивості діючих речовин.

Умови та термін зберігання. Зберігати в місцях, недоступних для дітей, при температурі до 25°С, в оригінальній упаковці для захисту від світла. Невикористаний розчин має бути знищеним. Термін придатності – 2 роки.