Вирол инструкция, аналоги и состав
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: abacavir; (1S, cis)-4-[2-аміно-6-(циклопропіламіно)-9Н-пурин-9-іл]-2-циклопентен-1-метанолу сульфат;
основні фізико-хімічні властивості: таблетки довгастої форми, з двоопуклою поверхнею, вкриті оболонкою, персикового кольору;
склад: 1 таблетка містить абакавіру у вигляді сульфату 300 мг;
допоміжні речовини: натрію крохмальгліколят, целюлоза мікрокристалічна, силікагель колоїдний безводний, магнію стеарат.
Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії. Нуклеозидні інгібітори зворотньої транскриптази. Код АТС J05A F06.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Абакавір є синтетичним аналогом карбоциклічного нуклеозиду. Внутрішньоклітинно абакавір перетворюється клітинними ферментами в активний метаболіт - карбовіру трифосфат. Карбовіру трифосфат є аналогом деоксигуанозин-5’-трифосфату (dGTP). Карбовіру трифосфат пригнічує активність зворотної транскриптази ВІЛ-1 шляхом конкуренції з природним субстратом dGTP і шляхом включення у вірусну ДНК. Відсутність групи 3’-ОН у включеному аналозі нуклеозиду попереджає створення фосфодіефірного зв’язку 5’ з 3’, що є істотним фактором для подовження ланцюга ДНК. Завдяки цьому зростання вірусної ДНК припиняється. In vitro анти-ВІЛ-1 активність абакавіру оцінювалась проти Т-клітинного тропічного лабораторного штаму ВІЛ-1 ІІІ В у лімфобластичних клітинних лініях, моноцит/макрофагового тропічного лабораторного штаму ВІЛ-1 Bal у первинних моноцитах/макрофагах і клінічних ізолятів у мононуклеарних клітинах периферичної крові. Абакавір демонстрував синергічну активність у комбінаціях з ампренавіром, невірапіном і зидовудином і адитивну активність у комбінаціях з диданозином, ламівудином, ставудином і зальцитабіном in vitro. У людини перелічені комбінації препаратів вивчені недостатньо. Досі не встановлений зв’язок між in vitro чутливістю ВІЛ до абакавіру та пригніченням реплікації ВІЛ у людини. Неефективність початкової терапії абакавіром, ламівудином і зидовудином зумовлена головним чином мутацією виключно M184V, тому ця комбінація є найкращою для другої лінії вибору. В клінічних дослідженнях продемонстровано, що лікування абакавіром у комбінації із зидовудином і ламівудином супроводжується вираженим і стійким зниженням концентрації вірусу та відповідним збільшенням кількості клітин CD4+ у дорослих і дітей. У пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусних препаратів, абакавір у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами дозволяє проводити високоефективну початкову терапію. Абакавір перетинає гематоенцефалічний бар’єр і знижує рівень РНК ВІЛ-1 у лікворі. Комбінована терапія препаратом з іншими антиретровірусними засобами може мати певне значення у попередженні неврологічних ускладнень, що пов’язані з ВІЛ-інфекцією, а також може уповільнити розвиток резистентності. Генетичний аналіз ізолятів, отриманих від
пацієнтів, які лікувались абакавіром, показав точкові мутації в гені зворотної транскриптази, що призводила до амінокислотних заміщень у позиціях K65R, L74V, Y115F і M184V. Фенотипічний аналіз ізолятів ВІЛ-1, що включав асоційовані з абакавіром мутації, отриманих від 17 пацієнтів після 12 тижнів монотерапії абакавіром, показав разове зниження у 3 рази чутливості до абакавіру in vitro. Рекомбінантні лабораторні штами ВІЛ-1 (НХВ2), що містили декілька мутацій зворотної транскриптази, які зумовили резистентність до абакавіру, демонстрували перехресну резистентність до ламівудину, диданозину та зальцитабину in vitro.
Фармакокінетика. Фармакокінетичні властивості абакавіру вивчались у асимптоматичних ВІЛ-інфікованих дорослих пацієнтів після одно- та багаторазового прийому пероральних доз. Фармакокінетичні властивості абакавіру не залежали від дози в діапазоні від 300 до 1200 мг на добу. Абакавір швидко та екстенсивно всмоктується після перорального прийому. Абсолютна біодоступність становить 83%. Після орального введення 300 мг 2 раза на добу у 20 пацієнтів стала пікова концентрація абакавіру у сироватці (Смакс) становила 3,0 ± 0,89 мкг/мл, а AUC – 6,02 ± 1,73 мкг۰г/мл. Біодоступність таблеток абакавіру оцінювалась у стані натщесерце та після їжи. Достовірних відмінностей у системному впливі (ППК) відмічено не було, тому препарат можна приймати з їжею або без неї. У 3 досліджуваних відношення концентрації абакавіру (ППК(0-6г)) у лікворі до його концентрації в плазмі було в межах від 27 до 33%. Зв’язування абакавіру з білками плазми у людини становить близько 50% та не залежить від концентрації. Абакавір несуттєво метаболізується ферментами системи цитохрому Р450. Головними шляхами елімінації абакавіру є метаболізм за допомогою алкогольдегідрогенази (зі створенням 5’-карбонової кислоти) та глюкуронілтрансферази (з утворенням 5’-глюкуроніду). Ці метаболіти не мають антивірусної активності. Експерименти in vitro показують, що абакавір не пригнічує активність СYР3А4, СYР2D6 або СYР2С9 у людини в клінічно релевантних концентраціях. Елімінація абакавіру була розрахована у дослідженні балансу маси після введення 600 мг дози 14С-абакавіру. Всього было відновлено 99% радіоактивності; 1,2% екскретувались у сечу як абакавір, 30% як 5’-карбонова кислота, 36% - як 5’-глюкуронід і 15% - як неідентифіковані другорядні метаболіти в сечі. На частину фекальної елімінації прийшлось 16% введеної дози. У дослідженнях з одноразовим введенням препарату період напіввиведення становив 1,54 ± 0,63 год.
Порушення функції нирок: фармакокінетичні властивості абакавіру не вивчались у пацієнтів з порушеною функцією нирок. Ниркова екскреція незміненого абакавіру є другорядним шляхом елімінації у людини.
Геріатрія: фармакокінетичні властивості абакавіру не вивчались у пацієнтів старше 65 років.
Педіатрія: фармакокінетика абакавіру вивчалась після одно- та багаторазового введення доз абакавіру у 68 педіатричних пацієнтів. Після багаторазового прийому абакавіру в дозі 8 мг/кг 2 рази на день сталі AUC и Смакс становили 9,8 ± 4,56 мкг۰год/мл и 3,71 ± 1,36 мкг/мл відповідно.
Показання для застосування. Вірол показаний для лікування ВІЛ-1 інфекції в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.
Спосіб застосування та дози. Вірол приймають незалежно від прийому їжі. Рекомендована доза для дорослих і підлітків від 12 років становить 1 таблетку (300 мг) 2 рази на день у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Дотепер немає даних щодо використання препарату для лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки. Пацієнти з порушенням функції нирок спеціального добору доз не потребують. При призначенні препарату хворим похилого віку слід брати до уваги такі фактори, як соматичні захворювання та застосування інших лікарських препаратів.
Побічна дія.
Гіперчутливість: у клінічних дослідженнях реакції гіперчутливості виникали у 5% пацієнтів, які приймали абакавір, та у деяких випадках призводили до летальних наслідків. Реакції гіперчутливості виявлялися симптомами, які свідчили про поліорганні або системні ураження. У більшості випадків ці реакції виявлялись у вигляді пропасниці або висипу, включали також інші симптоми та звичайно розвивалися протягом перших 6 тижнів лікування (в середньому через 11 днів від початку лікування).
Дерматологічні реакції спостерігались у 10% пацієнтів у вигляді висипу.
Шлунково-кишковий тракт: нудота, блювання, діарея, абдомінальний біль, підвищення показників печінкових ферментів, ерозія слизової оболонки ротової порожнини, порушення функції печінки.
Респіраторна система: задишка, біль у горлі.
ЦНС, периферична нервова система: головний біль, парестезії.
Система кровотворення: лімфопенія.
Кістково-м’язова система: міалгії, міоліз, артралгії, підвищення рівня креатинінфосфокінази.
Сечовидільна система: підвищення рівня креатиніну, порушення функції нирок.
У деяких пацієнтів реакції гіперчутливості спочатку розцінювались як захворювання органів дихання, грипоподібні захворювання, гастроентерит або реакція на інші лікарські препарати. Несвоєчасна діагностика синдрому гіперчутливості призводила до подовження або відновлення лікування абакавіром, що спричинювало розвиток ще більш тяжких реакцій або смерть. Тому при появі симптомів зазначених захворювань необхідно брати до уваги можливість розвитку реакцій гіперчутливості до абакавіру. Якщо ймовірність реакцій гіперчутливості не виключена, лікування абакавіром не повинно відновлюватись. Поновлення терапії абакавіром після розвитку реакцій гіперчутливості призводить до швидкого повернення симптомів. Рецидив реакцій гіперчутливості може перебігати більш тяжко, ніж перший епізод, та може супроводжуватись артеріальною гіпотензією, що загрожує життю, та призвести до летального кінця. У випадку розвитку реакції гіперчутливості абакавір треба відмінити та ніколи не призначати в подальшому. Інші побічні ефекти можуть включати нудоту, блювання, діарею, зниження апетиту, пропасницю, головний біль, сонливість, швидку втомлюваність, висипи.
Протипоказання. Підвищена чутливість до препарату. Діти до 12 років. При призначенні в період лактації необхідно попередити жінок про необхідність припинення грудного вигодовування. ВІЛ-інфіковані жінки не повинні годувати груддю, через загрозу інфікування дитини. Під час вагітності слід призначати лише тоді, коли очікувана користь більша за можливий ризик.
Передозування. Відомого антидоту абакавіру не існує. Не відомо, чи можна видалити абакавір за допомогою перитонеального діалізу або гемодіалізу. Одноразові дози до 1 200 мг та добові дози 1 800 мг абакавіру вводились пацієнтам під час клінічних випробовувань - про несприятливі реакції не повідомлялось.
Особливості застосування. Дотепер не отримано результатів контрольованих випробувань, що оцінюють вплив абакавіру на клінічне прогресування ВІЛ. Абакавір слід завжди використовувати в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Абакавір не слід призначати як єдиний препарат, якщо схема антиретровірусного лікування змінюється з приводу втрати вірусологічної реакції.
У клінічних випробуваннях пацієнти, що раніше тривало лікувалися нуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази, або ті, що мали ВІЛ-1-ізоляти, які містили декілька мутацій, що визначають резистентність до НІЗТ, мали обмежену реакцію на абакавір. Потенціал щодо перехресної резистентності між абакавіром та іншими НІЗТ слід брати до уваги при виборі нових схем терапії для пацієнтів, які вже лікувалися.
Лактатацидоз/тяжка гепатомегалія із стеатозом. Лікування абакавіром треба припиняти у будь-якого пацієнта, в якого розвиваються клінічні або лабораторні ознаки лактатацидозу або значної гепатотоксичності.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. В мікросомах печінки людини абакавір не пригнічував ізоформи цитохрому Р450 (2С9, 2D6, 3А4). На підставі цих даних можна вважати малоймовірною взаємодію між абакавіром і препаратами, що метаболізуються цим шляхом.
Антиретровірусні препарати: фармакокінетичні параметри абакавіру не змінювались при додаванні ламівудину або зидовудину або комбінації ламівудину та зидовудину. Жодних клінічно значущих змін фармакокінетики ламівудину та зидовудину не спостерігалось при одночасному застосуванны абакавіру.
Метадон: у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, що приймають підтримуююче лікування метадоном (40 мг і 90 мг на день) з 600 мг абакавіру 2 рази на день (що вдвічі перевищує рекомендовану дозу), кліренс метадону збільшується на 22%. Ця зміна не потребує коригування дози метадону в більшості випадків. Однак невеликій кількості пацієнтів може потребуватися збільшення дози метадону.
Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей, сухому місці при температурі не вище 25°С. Термін придатності – 2 роки.