Этопозид-"Эбеве" инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна назва: etoposide;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин світло-жовтого кольору;

склад: 1 мл розчину містить 20 мг етопозиду;

допоміжні речовини: спирт бензиловий, кислота лимонна безводна, етанол, макроголь 300, полісорбат 80, азот.

Форма випуску. Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Похідні подофілотоксину. Код АТС L01C B01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Етопозид є напівсинтетичним ліпофільним похідним подофілотоксину. Він має протипухлинні і цитотоксичні властивості. Механізм дії етопозиду полягає в індукції однониткових і двониткових розривів ДНК внаслідок внутрішньоклітинного зв’язування вільних радикалів і взаємодії з ферментом топоізомераза II. Максимум дії препарату в терапевтичних концентраціях припадає на S- і G₂-фази клітинного циклу. Цитотоксичний вплив на клітини у фазі відпочинку спостерігається лише при високих концентраціях етопозиду.

Фармакокінетика. Площа під фармакокінетичною кривою і максимальна концентрація етопозиду в плазмі лінійно залежать від введеної дози. Процес розподілу і виведення етопозиду є двофазним. Тривалість періоду напіврозподілу становить 1,5 години, а тривалість термінального періоду напіввиведення – близько 7 годин (діапазон від 3 до 12 годин). Етопозид метаболізується в печінці. Із сечею виводиться 44-60% етопозиду у незміненому вигляді, з жовчю – близько 6% і з фекаліями – від 0 до 16% препарату. Майже весь етопозид (97%) зв’язується з білками. У хворих з порушеннями функції печінки або нирок кліренс етопозиду з плазми уповільнений.

Фармакокінетичні параметри етопозиду не змінюються при його комбінованому застосуванні разом з цисплатином.

Показання для застосування. Дрібноклітинний рак легенів і резистентні несеміномні злоякісні пухлини яєчка (монотерапія або у поєднанні з іншими цитостатичними препаратами).

Етопозид “Ебеве” також може застосовуватися для комбінованої хіміотерапії хвороби Ходжкіна і неходжкінської лімфоми, гострого мієлоїдного лейкозу, недрібноклітинного раку легенів і гестаційних трофобластичних пухлин.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі і діти старше 6 місяців

Дози Етопозиду “Ебеве” визначаються з урахуванням того, призначається препарат у вигляді монотерапії або у поєднанні з іншими цитостатиками. Звичайно етопозид вводиться внутрішньовенно у дозах 60-120 мг/м² поверхні тіла на добу протягом 5 днів поспіль.

Оскільки етопозид пригнічує функцію кісткового мозку, інтервали між курсами лікування повинні бути не менше 3 тижнів. За такий час кількість лейкоцитів і тромбоцитів у крові звичайно повертається до норми.

Безпосередньо перед використанням необхідну кількість концентрату розводять 0,9% розчином натрію хлориду або 5% розчином глюкози для одержання інфузійного розчину з концентрацією етопозиду 0,25 мг/мл. Розчин вводять шляхом внутрішньовенного вливання тривалістю від 30 хвилин до 2 годин.

При введенні препарату слід бути уважним і уникати екстравазації, оскільки етопозид може спричинювати виразки і некроз тканин. Етопозид не можна застосовувати внутрішньопорожнинно. Його можна вводити лише шляхом внутрішньовенного вливання, попередньо перевіривши проникність вени шляхом введення 0,9% розчину натрію хлориду.

Набирати препарат з флаконів слід безпосередньо перед використанням.

Можна використовувати лише прозорі розчини.

Почервоніння обличчя є ознакою занадто швидкого введення.

Застосування етопозиду в педіатрії

Інформації стосовно застосування етопозиду для лікування дітей недостатньо.

Інструкції персоналу

При роботі з Етопозидом “Ебеве", як і з іншими цитотоксичними агентами, треба бути обережним і обов’язково користуватися рукавичками, масками та захисним одягом. Маніпуляції з препаратом бажано виконувати під витяжкою. Слід уникати потрапляння розчинів на шкіру та слизові оболонки. Вагітним не рекомендується працювати з етопозидом.

У разі потрапляння препарату в очі їх необхідно промити великою кількістю води і звернутися за медичною допомогою.

Всі інструменти та матеріали, що використовувалися при маніпуляціях з Етопозидом “Ебеве” (шприци, голки, рукавички тощо), складають у спеціальні подвійні поліетиленові мішки для небезпечних відходів для подальшого знищення при високій температурі (1000°C).

Рідкі відходи можуть бути змиті великою кількістю води.

Побічна дія.

Гематологічні ефекти. Дозолімітуючим фактором при терапії етопозидом є мієлосупресія, що виявляється переважно у вигляді лейкопенії і тромбоцитопенії. Анемія спостерігається рідше. Лейкопенія відмічається у 60-91% пацієнтів, а тромбоцитопенія – у 28%. Найнижчий рівень лейкоцитів спостерігається між шостим і шістнадцятим днем, а тромбоцитів – між одинадцятим і сімнадцятим днем після введення препарату. Звичайно ці показники повертаються до норми через 3-4 тижні після закінчення курсу лікування.

Гастроентеральні ефекти. Нудота і блювання спостерігаються більш ніж у третини пацієнтів. Для запобігання цим побічним явищам застосовують протиблювотні засоби. Нечасто відмічаються біль у шлунку, анорексія, діарея, езофагіт і запалення слизових оболонок.

При лікуванні високими дозами етопозиду запалення слизових оболонок ротової порожнини може бути дозолімітуючим фактором.

Серцево-судинні ефекти. У разі занадто швидкого внутрішньовенного введення можлива гіпотензія, що минає при зменшенні швидкості інфузії. Зафіксовані поодинокі випадки порушень серцевого ритму і інфаркту міокарда під час лікування етопозидом, однак їх зв’язок з терапією етопозидом не доведений.

Реакції гіперчутливості. Анафілактоїдні реакції (з такими симптомами, як озноб, пропасниця, тахікардія, бронхоспазм, задишка, гіпотензія) спостерігаються у 0,7-2% пацієнтів. Чи впливають на розвиток анафілактоїдних реакцій концентрація інфузійного розчину і швидкість інфузії, точно невідомо. Звичайно такі реакції минають після припинення терапії, а також при застосуванні пресорних агентів, кортикостероїдів, антигістамінних препаратів і кровозамінників.

В окремих випадках реакції гіперчутливості можуть бути спричинені бензиловим спиртом, що входить до складу Етопозиду “Ебеве".

Неврологічні ефекти. Периферична невропатія відмічається у 0,7-2% пацієнтів. Втомленість, сонливість і транзиторна кортикальна сліпота спостерігаються дуже рідко.

Алопеція відмічається приблизно у двох третин пацієнтів. Вона є оборотною і минає після закінчення терапії.

Інші токсичні ефекти. Повідомлялося про апное зі спонтанним поновленням дихання після припинення введення етопозиду. Також відмічалися раптові фатальні реакції, пов’язані з бронхоспазмом. Введення етопозиду може спричинити гіпертензію і приплив крові до обличчя. Тиск крові звичайно повертається до норми через декілька годин після припинення вливання.

Оскільки в печінці та нирках відмічаються високі концентрації етопозиду, у разі порушень функції цих органів потенційно можлива акумуляція етопозиду.

Інші поодинокі побічні ефекти. Зрідка відмічаються присмак у роті, пропасниця, висипання, пігментація та свербіж шкіри, кропив’янка, дисфагія. Після введення етопозиду зафіксований один випадок повернення симптомів дерматиту, спричиненого опроміненням. В літературі описані два випадки розвитку синдрому Стівенса–Джонсона, однак їх зв’язок з терапією етопозидом не доведений. Є поодинокі повідомлення про порушення функції печінки і гіперурикемію під час лікування етопозидом.

У пацієнтів, які лікуються етопозидом в комбінації з іншими антинеопластичними препаратами, в поодиноких випадках може розвинутися гострий лейкоз з передлейкозною фазою або без неї.

Протипоказання.

Периферична нейропатія.

Пригнічення функції кісткового мозку (кількість лейкоцитів <= 4000/мм³, кількість тромбоцитів <= 100000/мм³).

Гіперчутливість до похідних подофілотоксину або інших компонентів препарату.

Тяжкі порушення функції печінки та нирок.

Вагітність, лактація.

Хворим з лейкозами і лімфомами етопозид можна призначати лише після ретельного зважування потенційної користі і ризику.

Передозування. Передозування може спричинити тяжке пригнічення функції кісткового мозку і запалення слизових оболонок. Специфічний антидот етопозиду невідомий, тому лікування має бути симптоматичним. Для зниження ризику інфекцій і тяжкої нейтропенії в період найбільш вираженої мієлосупресії пацієнтам можна призначати гемопоетичні фактори росту.

У випадку передозування можуть вживатися такі заходи:

при нудоті, блюванні – протиблювотні засоби;

при алергічних реакціях – відміна препарату, кортикостероїди, симпатоміметичні засоби, антигістамінні препарати, плазмозамінники;

при бронхоспазмі – амінофілін, кортикостероїди;

при гіпотензії – відміна препарату, плазмозамінники;

при гіперурикемії – алопуринол.

Особливості застосування.

Лікування етопозидом має здійснюватися під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога.

Етопозид “Ебеве” містить етиловий спирт (260,6 мг/мл). При дозі 120 мг/м² і площі поверхні тіла 1,6 м² пацієнт отримує 2,5 г етанолу. Це слід враховувати при лікуванні осіб з алкогольною залежністю в анамнезі або пацієнтів, які приймають дисульфірам.

Оскільки Етопозид “Ебеве” містить бензиловий спирт, його не можна призначати дітям до 6 місяців через небезпеку розвитку метаболічного ацидозу.

Якщо пацієнт попередньо одержував променеву або хіміотерапію, етопозид можна застосовувати лише через певний відрізок часу, коли відновиться функція кісткового мозку. Якщо кількість лейкоцитів знижується до рівня < 2000/мм³, лікування етопозидом слід припинити до відновлення кількості формених елементів крові (лейкоцитів > 4000/мм³, тромбоцитів > 100000/мм³). Для цього звичайно потрібно близько 10 днів.

Слід регулярно контролювати картину крові і функцію печінки.

Бактеріальні і вірусні інфекції повинні бути проліковані до початку терапії етопозидом. Пацієнти, що лікуються етопозидом, не повинні контактувати з особами, які нещодавно були вакциновані поліовірусними вакцинами.

Етопозид слід з обережністю призначати пацієнтам, які одержують променеву або хіміотерапію, хворим із серцевими аритміями, інфарктом міокарда в анамнезі, порушеннями функції печінки і нирок, розладами сечовиділення, запаленнями слизової оболонки ротової порожнини, а також хворим на епілепсію або з ураженнями мозку.

Вагітність і лактація

Експерименти на щурах і мишах виявили тератогенну дію етопозиду при застосуванні його у дозах, еквівалентних клінічним дозам для людини. Відповідні контрольовані дослідження на вагітних жінках не проводилися.

Досліди на клітинних лініях ссавців показали, що етопозид є мутагенним і генотоксичним.

Етопозид “Ебеве” звичайно не слід застосовувати в періоди вагітності і лактації.

І чоловіки, і жінки дітородного віку, які приймають етопозид, повинні користуватися ефективними контрацептивними засобами для запобігання заплідненню в період і після лікування препаратом. Якщо після закінчення терапії пацієнт бажає мати дітей, йому слід попередньо проконсультуватися у фахівця-генетика.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами

Залежно від індивідуальної чутливості Етопозид “Ебеве” може негативно впливати на здатність керувати транспортними засобами та механізмами, оскільки препарат містить етиловий спирт.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. У разі супутньої променевої терапії або терапії іншими препаратами, які пригнічують функцію кісткового мозку, мієлосупресивна дія етопозиду може посилюватися.

Досліди на тваринах виявили синергічний протипухлинний ефект при застосуванні етопозиду разом із цисплатином, карбоплатином, мітоміцином С, циклофосфамідом, BCNU, вінкристином, дактиноміцином і цитозинарабінозидом.

Фенілбутазон, саліцилат натрію і ацетилсаліцилова кислота можуть витісняти етопозид, зв’язаний з білками плазми.

Експериментально виявлена перехресна резистентність між антрациклінами і етопозидом.

Несумісність

Етопозид “Ебеве” не слід розбавляти буферними розчинами з рН > 8, оскільки у цьому разі можливе утворення осаду.

Нерозбавлений концентрат не повинен контактувати з акриловими полімерами (що можуть входити до складу шприців та інфузійних систем) або полімерами на основі акрилнітрилу, бутадієну і стиролу, оскільки він може спричинити ушкодження або протікання систем. При використанні розбавлених розчинів цього не спостерігається.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі не вище 25°C, в упаковці виробника (для захисту від світла), у недоступному для дітей місці.

Термін придатності – 3 роки.