Фрагмин^® инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна назва: dalteparin;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний або солом’яного кольору розчин;

склад: в 1,0 мл розчину для ін’єкцій міститься: далтепарину натрію 10 000 МО (анти-Ха);

допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Група гепарину. Код АТС В01АВ04.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Активною речовиною Фрагміну^® є антикоагулянт прямої дії далтепарин натрію. Далтепарин натрію являє собою низькомолекулярний гепарин, виділений у процесі контрольованої деполімеризації (з азотистою кислотою) гепарину натрію із слизової оболонки тонкої кишки свині і підданий додатковому очищенню за допомогою іонообмінної хроматографії. Препарат складається із сульфатованих полісахаридних ланцюжків і має середню молекулярну масу 5 000 дальтон; при цьому 90% має молекулярну масу від 2 000 до 9 000 дальтон; ступінь сульфатування від 2 до 2,5 на дисахарид. Далтепарин натрію зв’язує антитромбін плазми, чим пригнічує активність фактора Ха і тромбіну. Протизгортальний ефект натрію зумовлений в першу чергу пригніченням фактора Ха; на час згортання крові препарат впливає незначною мірою. У порівнянні з гепарином далтепарин натрію слабко впливає на адгезію тромбоцитів і, таким чином, чинить менший вплив на первинний гемостаз. Припускають, що деякі антитромботичні властивості далтепарину натрію можуть бути зумовлені впливом на судинну стінку або фібринолітичну систему.

Фармакокінетика. Час напівжиття після внутрішньовенного введення препарату – 2 години, після підшкірного введення від 3 до 5 годин. Біодоступність після підшкірного введення становить приблизно 90%; фармакокінетичні параметри не залежать від дози.

У пацієнтів з уремією час напівжиття препарату збільшується. Далтепарин натрію виводиться, головним чином, через нирки.

Показання для застосування. Фрагмін^® слід застосовувати у таких випадках:

гострий тромбоз глибоких вен та емболія легеневих артерій;

профілактика згортання крові в системі екстракорпорального кровообігу під час гемодіалізу або гемофільтрації у хворих з гострою або хронічною нирковою недостатністю;

профілактика тромбоутворення при хірургічних втручаннях;

профілактика тромбоутворення у хворих, яким за медичними показаннями призначено постільний режим;

нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q.

Спосіб застосування та дози.

Лікування гострого тромбозу глибоких вен

Фрагмін^® вводиться підшкірно один або два рази на добу. Одночасно може починатися супутня терапія за допомогою перорального прийому антикоагулянтів непрямої дії (антагоністів вітаміну К). Комбіновану терапію продовжувати до розвитку необхідних змін показників протромбінового індексу (зазвичай не менше 5 діб). Лікування амбулаторних пацієнтів здійснюється з застосуванням такого ж дозування, що й в стаціонарі.

Введення один раз на добу

Доза для дорослих 200 МО/кг маси тіла вводиться підшкірно один раз на добу. Ця доза не повинна перевищувати 18 000 МО.

Введення два рази на добу

Можна застосовувати дозу по 100 МО/кг маси тіла підшкірно два рази на добу. Взагалі моніторинг протизгортальної активності можна не проводити (за винятком окремих груп пацієнтів). У разі необхідності проводиться функціональний аналіз анти-Ха активності; забір зразків крові для аналізу необхідно проводити через 3 - 4 години після підшкірної ін’єкції, коли досягається максимальний рівень анти-Ха активності у плазмі крові.

Рівень анти-Ха у плазмі крові повинен бути в межах 0,5 - 1,0 МО анти-Ха/мл.

Профілактика згортання крові у системі екстракорпорального кровообігу під час гемодіалізу та гемофільтрації.

Для профілактики згортування крові у системі екстракорпорального кровообігу Фрагмін^® застосовується внутрішньовенно з вибором режиму дозування згідно з поданими далі рекомендаціями.

Пацієнти з хронічною нирковою недостатністю без ризику розвитку кровотечі в анамнез.

У таких пацієнтів зазвичай застосовують введення лише кількох доз Фрагміну^®, отже відсутня необхідність контролю рівня анти-Ха у більшості пацієнтів. Рекомендовані дози забезпечують рівень анти-Ха в плазмі під час діалізу в межах 0,5 – 1,0 МОанти-Ха/мл. Рекомендовано:

при тривалості гемодіалізу або гемофільтрації максимум 4 години: для дорослих застосовується доза 30 – 40 МО/кг ваги тіла внутрішньовенно болюсно з дробним введенням по 10 – 15 МО/кг на годину, або внутрішньовенне болюсне введення 5 000 МО;

при тривалості гемодіалізу або гемофільтрації більше 4 годин: внутрішньовенне болюсне введення дорослим 30 - 40 МО/кг ваги тіла з наступним внутрішньовенним введенням 10 -15 МО/кг на годину.

Гостра ниркова недостатність або пацієнти з високим ризиком кровотечі

Кількість пацієнтів, яким проводиться гемодіаліз за показаннями при гострих захворюваннях, є меншою ніж кількість пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі з приводу хронічних захворювань, і вони потребують всебічного контролю рівня анти-Ха. Рекомендується досягнення рівня анти-Ха в плазмі в межах від 0,2 до 0,4 МО анти-Ха/мл, що досягається за рахунок внутрішньовенного болюсного введення дорослим 5 - 10 МО/кг маси тіла з подальшим внутрішньовенним введенням 4 - 5 МО/кг маси тіла на годину.

Профілактика тромбоемболічних ускладнень при хірургічних втручаннях

Фрагмін^® застосовується підшкірно. Контроль антикоагулянтної дії препарату в більшості випадків не потрібний. У випадках проведення такого контролю дослідження слід виконувати через 3 - 5 години після підшкірної ін’єкції, коли досягається максимальний рівень анти-Ха в плазмі. Рекомендовані дози як правило забезпечують досягнення в цей час рівня в межах від 0,1 до 0,4 МО анти-Ха/мл.

Загальна хірургія. Застосування при високому ризику тромбоемболій

Дорослим вводять підшкірно 2 500 МО за 1 - 2 години до операції і потім 2 500 МО підшкірно кожний день вранці до тих пір, поки пацієнт не почне ходити (звичайно протягом 5 - 7 днів або більше).

При наявності додаткових факторів ризику тромбоемболій (наприклад, в онкологічних хворих)

Фрагмін^® застосовують до тих пір, поки пацієнт не почне ходити (звичайно протягом 5 - 7 днів і більше).

Початок застосування за день до операції. Вводять дорослим 5 000 МО підшкірно ввечері перед днем операції, потім по 5 000 МО кожної доби ввечері після операції.

Початок застосування в день операції: дорослим 2 500 МО підшкірно за 1 - 2 години до операції і 2 500 МО підшкірно через 8 - 12 годин після першого введення але не раніше 4 годин після закінчення операції. Потім, починаючи з наступного дня, щоранку вводиться по 5 000 МО підшкірно.

Ортопедична хірургія (наприклад, протезування суглобів)

Фрагмін^® застосовують аж до 5 тижнів після операції за вказаним далі режимом дозування.

Початок лікування ввечері перед днем операції. Вводять дорослим 5 000 МО підшкірно ввечері перед днем операції, потім, після операції, по 5 000 МО підшкірно кожної доби ввечері.

Початок лікування в день операції. Вводять дорослим 2 500 МО підшкірно за 1- 2 години до операції і 2 500 МО підшкірно через 8 – 12 годин, але не раніше 4 годин після закінчення операції. Починаючи з наступного дня, вводять по 5 000 МО підшкірно кожного ранку.

Початок лікування після операції. Вводять дорослим 2 500 МО підшкірно через 4 – 8 годин після операції, але не раніше 4 годин після закінчення операції. Починаючи з наступного дня вводять по 5 000 МО підшкірно кожен день.

Профілактика тромбоемболій у пацієнтів з обмеженням рухомості

Для дорослих застосовують 5 000 МО Фрагміну^® підшкірно один раз на добу протягом 12 – 14 діб або й довше у пацієнтів з тривалим обмеженням рухомості. Контроль антикоагулянтної дії препарату в більшості випадків не потрібний.

Нестабільна стенокардія та інфаркт міокарда без підвищення інтервалу ST

Контроль антикоагулянтної дії препарату в більшості випадків не потрібний за винятком окремих груп пацієнтів. У випадках проведення такого контролю дослідження слід виконувати через 3 - 4 години після підшкірної ін’єкції, коли досягається максимальний рівень анти-Ха в плазмі. Бажано досягти рівня в плазмі в межах від 0,5 до 1,0 МО анти-Ха/мл. Рекомендується супутня терапія ацетилсаліциловою кислотою (75 – 325 мг/добу). Фрагмін^® застосовують для лікування дорослих у дозі 120 МО/кг ваги тіла підшкірно кожні 12 годин, не перевищуючи дозу в 10 000 МО на 12 годин.

Лікування повинне тривати протягом щонайменше 6 днів і більше (за рекомендацією лікаря).

Продовжувати застосування Фрагміну^® слід до проведення заходів, що забезпечують реваскуляризацію. Загальний період лікування не повинен перевищувати 45 днів. Дозу препарату підбирають відповідно до статі і ваги пацієнта:

для жінок вагою менше 80 кг та чоловіків вагою менше 70 кг застосовують 5 000 МО підшкірно кожні 12 годин.

для жінок вагою понад 80 кг та чоловіків вагою понад 70 кг застосовують 7 500 МО підшкірно кожні 12 годин.

Застереження

Режими дозування для різних низькомолекулярних гепаринів можуть відрізнятися. Тому перед початком лікування конкретним препаратом слід уважно вивчити інструкцію для застосування.

Препарат не можна вводити внутрішньом’язово!

Побічна дія. Кровотеча, утворення підшкірної гематоми у місці ін’єкції, оборотна тромбоцитопенія неімунного генезу (тип І), біль у місці ін’єкції, алергічні реакції та транзиторне підвищення активності печінкових трансаміназ (АсАТ, АлАТ). В постмаркетинговий період зустрічалися повідомлення про: виникнення імунної гепарин-індукованої тромбоцитопенії (тип ІІ) в поєднанні або без тромботичних ускладнень, некроз шкіри в місці введення, анафілактичні реакції, спинальні або епідуральні гематоми.

Протипоказання. Фрагмін^® не слід застосовувати у таких випадках:

достовірні або ймовірні дані анамнезу, що свідчать про наявність імунної гепарин індукованої тромбоцитопенії;

гіперчутливість до Фрагміну^®, інших низькомолекулярних гепаринів або гепарину;

гостра виразка шлунка або 12-палої кишки, клінічні прояви активної виразкової кровотечі, геморагічного інсульту;

виражені розлади системи згортання крові;

септичний ендокардит;

травми або оперативні втручання на центральній нервовій системі, очах, вухах;

Окрім того, високі дози Фрагміну^® (які, наприклад, необхідні для лікування гострого тромбозу глибоких вен, легеневої тромбоемболії та нестабільної стенокардії) не слід застосовувати у пацієнтів, яким виконується спинальна або епідуральна анестезія чи проводяться інші маніпуляції, що передбачають спинальну пункцію, оскільки існує високий ризик кровотечі.

Передозування. Антикоагулянтний ефект Фрагміну^® можна нейтралізувати протаміном. Однак протамін сам по собі чинить пригнічувальний вплив на первинний гемостаз і тому повинен використовуватися лише у випадку крайньої необхідності. Доза 1 мг протаміну нейтралізує 100 МО далтепарину натрію (також нейтралізується повністю індуковане подовження часу згортування крові, залишається 25% - 50% анти-Ха активності Фрагміну^®.

 Особливості застосування. При виконанні нейроаксіальної (спинномозкової або епідурально) анестезії чи спинальної пункції у пацієнтів, які вже отримують або яким буде призначено антикоагулянти групи низькомолекулярних гепаринів або гепариноїдів з метою попередження тромбоемболічних ускладнень, слід пам’ятати про те, що при цьому існує підвищений ризик розвитку спинальної або епідуральної гематоми, яка може спричинити тривалий чи постійний параліч. Ризик такого ускладнення збільшується у випадках застосування постійного епідурального катетера для проведення подовженої анестезії або при супутній терапії препаратами, що мають властивість порушувати гемостаз, такими як нестероїдні протизапальні засоби, інгібітори тромбоцитів та інші антикоагулянти. Ризик також зростає при травмі або повторних епідуральних чи спінальних пункціях. Такі пацієнти повинні перебувати під постійним наглядом лікаря для виявлення неврологічної симптоматики. У випадках появи неврологічної симптоматики необхідно застосувати невідкладне лікування (декомпресія спинного мозку).

Слід дотримуватись обережності у хворих з тромбоцитопенією або дефектами тромбоцитів, тяжкою печінковою або нирковою недостатністю, неконтрольованою гіпертензією, гіпертонічною або діабетичною ретинопатією та гіперчутливістю до гепаринів або низькомолекулярних гепаринів в анамнезі. Також слід дотримуватись обережності при лікуванні високими дозами Фрагміну^® хворих у ранньому післяопераційному періоді.

Слід звернути увагу на те, що клінічний досвід із застосування Фрагміну^® у пацієнтів з проявами тромбоемболії легеневих артерій, яка супроводжується циркуляторними порушеннями, гіпотензією чи шоком, відсутній.

Особливої обережності слід дотримуватися у випадках стрімкого розвитку або появи важкої тромбоцитопенії (кількість тромбоцитів менша ніж 100 000/мм³) під час лікування Фрагміном^®. У таких випадках рекомендовано проведення тесту in vitro для виявлення антитромбоцитарних антитіл у присутності гепарину чи гепаринів низької молекулярної маси.

Моніторинг антикоагулянтного ефекту Фрагміну^® в більшості випадків не потрібний, однак його слід проводити у пацієнтів деяких груп, а саме: у педіатрії, хворим з проявами ниркової недостатності, надто худим пацієнтам або з патологічним ожирінням, вагітним, хворим з високим ризиком розвитку кровотеч або ретромбозів. Для лабораторного моніторингу лікування Фрагміном^® слід використати тести з визначення анти-Ха активності з використанням хромогенічного субстрату. Час часткової активації тромбопластину або тромбіновий час визначати не рекомендується – ці тести мають низьку чутливість щодо активності Фрагміну^®. Збільшення дози з метою подовжити час часткової активації тромбопластину може спричинити кровотечу.

Фрагмін^® не слід застосовувати на заміну (одиниця на одиницю) нефракціонованого гепарину або інших гепаринів низької молекулярної маси.

Застосування в педіатрії

Інформація про ефективність та безпеку застосування Фрагміну^® накопичена в досить обмеженому обсязі. Якщо хворим дітям призначають Фрагмін^®, слід регулярно визначати анти-Ха активність.

Вагітність і лактація

Фрагмін^® не мав тератогенного чи фетотоксичного ефекту у дослідах на тваринах. При застосуванні для лікування вагітних не було проявів погіршення здоров’я плоду чи новонародженого. При застосуванні Фрагміну^® під час вагітності ймовірність пошкодження плоду досить низька. Однак оскільки можливість шкідливого впливу повністю не виключена, застосовувати Фрагмін^® під час вагітності слід лише у випадках явної необхідності.

Інформації про здатність Фрагміну^® проникати в молоко матері не було отримано. Однак, оскільки можливість шкідливого впливу на дитину повністю не виключена, застосовувати Фрагмін^® під час годування груддю слід лише у випадках явної необхідності.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Сумісне застосування з препаратами, що впливають на гемостаз, такими як: тромболітики (наприклад, фібринолізин, стрептодеказа), інші антикоагулянти, нестероїдні протизапальні препарати, інгібітори тромбоцитів, можуть збільшити антикоагулянтний ефект Фрагміну^®.

За умови відсутності протипоказань пацієнти з нестабільною стенокардією та з інфарктом міокарда без підвищення сегменту S-T повинні отримувати перорально низькі дози ацетилсаліцилової кислоти (75 – 325 мг/добу).

Сумісність з іншими препаратами

Фрагмін^® сумісний з ізотонічним розчином натрію хлориду (9 мг/мл) та ізотонічним розчином глюкози (50 мг/мл) у скляних або пластикових флаконах. Сумісність Фрагміну^® з іншими препаратами не досліджувалася.

Умови та термін зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці при кімнатній температурі (20 - 25 °С).

Термін придатності – 3 роки.