Новые возможности в лечении токсических гепатитов

Отравление дикорастущими ядовитыми грибами в условиях высокой урбанизации является одним из важных этиологических факторов в развитии токсического поражения печени [5, 6]. Летальность при отравлении ядовитыми грибами достигает 12-35%, в частности бледной поганкой до 80% [1, 4].

Грибы с гепатотропным действием содержат очень сильные токсины, относящиеся к группе циклопептидов – аманитины и фалоидины, обладающие избирательным действием на печеночную ткань и проксимальные отделы почечных канальцев, что обусловливает развитие гепатонекроза и острой почечно-печеночной недостаточности. Летальная доза фалоидина – 0,1 мл на 1 кг массы тела, что для взрослых равноценно употреблению 30-50 г свежих грибов [3, 9].
В зависимости от выраженности клинических симптомов, вызванных видом и количеством поступившего в организм грибного токсина, отравление грибами можно подразделить на три фазы.
1. Латентная фаза: продолжительность от 5 до 24 часов.
2. Желудочно-кишечная фаза: от 24 до 48 часов.
3. Печеночно-почечная фаза: от 48 до 240 часов.
В качестве этиологических факторов хронических поражений печени могут выступать гепатотропные химические агенты, лекарственные вещества.
Выделение токсического гепатита в самостоятельную нозологическую форму, разработка четких критериев токсических поражений печени, создание новых высокоинформативных методов лабораторной и инструментальной диагностики открыли новые перспективы в лечении этого заболевания [2, 5, 7].

Глутаргин–основные механизмы действия
Принципиально новым препаратом, используемым для лечения токсических поражений печени, является отечественный препарат Глутаргин производства «Фармацевтической компании «Здоровье» (г. Харьков).
Глутаргин (L-аргинина L-глутамат) представляет собой соль двух аминокислот: аргинина и глутаминовой кислоты. Для клинических испытаний был предложен инъекционный раствор Глутаргина и таблетки Глутаргина, содержащие 0,25 г L-аргинина L-глутамат.
Аргинин обладает гепатопротекторными свойствами, снижая вязкость зон белково- липидного контакта и повышая активность мембраносвязанного фермента Р-450, обеспечивающего детоксическую функцию печени, в том числе и окисление ксенобиотиков. В процессе расщепления аргинина образуются пролин, мочевина, полиамины, гуанидиновые соединения, обладающие антиоксидантными свойствами и оказывающие влияние на стабильность биомембран и активность ферментов.
Аминокислота аргинин активирует ферменты основных процессов нейтрализации конечного продукта обмена белков в организме – аммиака. Кроме того, экзогенный аргинин включается в цикл синтеза мочевины, повышая аммиакнейтрализующую способность последнего. При недостатке аргинина орнитиновый цикл переключается на синтез пиримидиновых оснований, что проявляется повышенным выведением оротата с мочой.
Глутаминовая кислота также участвует в детоксикации аммиака, образуя нетоксический глутамин, который, в свою очередь, усиливает выделение NH4 почками в виде аммониевой соли. Способность глутаминовой кислоты ускорять окисление и воспроизводство митохондриального сукцината имеет значение при развивающейся в условиях поражения печени энцефалопатии [8, 10].
Одно из новых направлений в лечении токсических гепатитов (ТГ) – применение лекарственных препаратов, действие которых основано на использовании аминокислот.

Исследование эффективности Глутаргина в лечении ТГ
Под нашим наблюдением находился 21 пациент с ТГ в возрасте от 18 до 60 лет. Контрольную группу составили 19 пациентов с токсическим гепатитом, которые проходили курс лечения в 1999 году и получали только базисную терапию.
Больные основной группы наряду с базисной терапией (физиологический раствор – 1200 мл, поляризующая смесь – 1200 мл, неогемодез – 200 мл, реополиглюкин – 200 мл, витамины, гормональные и мочегонные препараты по показаниям) получали Глутаргин 4% внутривенно капельно по 50 мл на 100 мл изотонического раствора натрия хлорида 2 раза в день в течение 10 дней, а затем по 3 таблетки 3 раза в день – 15 дней.
Среди обследуемых больных преобладали мужчины – 35 пациентов (87,5%), большинство пациентов (75%) составили лица в возрасте от 40 до 60 лет.
Диагноз верифицировали с помощью клинико-биохимических и инструментальных методов исследования. Для исключения вирусного гепатита всем больным проводили исследование на вирусы гепатита В, С методом ПЦР. Существенных отличий между группами пациентов по клиническим синдромам не было.
У больных обеих групп (98,2%) выявлен болевой синдром, характеризующийся болью в правом подреберье и по ходу толстого кишечника. Диспепсический синдром отмечен у 100% больных, он сопровождался неустойчивым стулом (более 6 раз в сутки), метеоризмом, горечью во рту, изжогой, отрыжкой воздухом, тошнотой, рвотой съеденной пищей. Лихорадочный синдром отмечали у 14,3% больных.
У 95,2% больных ТГ выявлена гепатомегалия, печень при пальпации болезненна, выступала из-под края реберной дуги по среднеключичной линии на 3 см, с гладкой поверхностью и эластичной консистенцией.
При анализе биохимических показателей в основной группе выявлена гипераминотрансфераземия: АлАТ 4,9±0,6 ммоль/ч·л (p<0,001); АсАТ 1,7±0,1 ммоль/ч·л (p<0,001); гипербилирубинемия: общий 39,3±2,7 мкмоль/л (p<0,001), конъюгированный 15,5±1,6 мкмоль/л (p<0,001), неконъюгированный 19,7±1,6 мкмоль/л (p>0,05).
Анализируя биохимические показатели в контрольной группе больных, установлено повышение активности АлАТ 2,9±0,2 ммоль/ч·л (p<0,001), АсАТ 1,2±0,2 ммоль/ч·л (p<0,001); показателей общего билирубина и его фракций в сыворотке крови: общий 32,9±1,9 мкмоль/л (p<0,001), конъюгированный 14,0±1,3 мкмоль/л (p<0,01), неконъюгированный 16,5±0,8 мкмоль/л (p>0,05). Показатели липидного обмена не изменялись.
На 4-й день у больных основной и контрольной групп был проведен анализ динамики биохимических показателей и клинических симптомов. Отмечалось улучшение общего состояния, выражавшееся в уменьшении слабости, нормализации сна, восстановлении стула, у больных исчезли тошнота, рвота и температура, значительно уменьшился болевой синдром.
Динамика биохимических показателей была лучше у больных основной группы, достоверно снизился уровень в АлАТ до 1,14±0,02 ммоль/ч·л (p<0,001), АсАТ 0,8±0,01 ммоль/ч·л (p<0,001) по сравнению с контрольной группой – АлАТ 1,94±0,06 ммоль/ч·л (p<0,01), АсАТ 0,9 (0,01 ммоль/ч·л (p>0,05). Общий билирубин в основной группе приближался к нормальным показателям и составлял 22,3±0,6 мкмоль/ч·л (p<0,05), тогда как в контрольной группе снизился только до 28,1±0,7 мкмоль/ч·л (p<0,01). Аналогично изменялись и фракции билирубина.
Заключительное обследование проводили после полного курса лечения через 25 дней. У больных основной группы улучшилась клиническая картина заболевания, уменьшилась выраженность болевого и диспепсического синдромов, а также наблюдалась положительная динамика данных биохимических методов исследования.
В результате проведенного лечения отмечено снижение показателей в сыворотке крови: АлАТ 0,34±0,02 ммоль/ч·л (p<0,001), АсАТ 0,2±0,01 ммоль/ч·л (p<0,001), общего билирубина 16,3±0,6 мкмоль/ч·л (p<0,001) и его фракций: конъюгированный 4,5±0,5 мкмоль/ч·л (p<0,001), неконъюгированный 11,8±0,2 мкмоль/ч·л (p<0,01).

Выводы
Таким образом, включение в комплексную терапию ТГ препарата Глутаргин способствует снижению активности патологического процесса в печени, улучшению клинической картины заболевания.
Полученные результаты позволяют сделать следующие выводы.
1. Глутаргин является эффективным препаратом в комплексной терапии больных токсическим поражением печени.
2. Глутаргин целесообразно использовать в комбинированной схеме лечения: в первые 6-10 дней применять инъекционную, а затем таблетированную форму в течение 15 дней.
3. Глутаргин не вызывает побочных эффектов и может быть рекомендован для применения больным с токсическим поражением печени.

Литература
1. Бойчук Б.Р. Інформаційно-пошукова система діагностики отруєнь грибами // Біль, знеболювання і інтенсивна терапія, 2000, №1, с. 126.
2. Звягинцева Т.Д. Новые решения в диагностике хронических гепатитов // Врачебная практика, 1998, №3, с. 9-12.
3. Звягинцева Т.Д., Дергачёва А.В. Хронический алкогольный гепатит: современные подходы к диагностике // Сучасна гастроентерологія: питання діагностики та лікування: Збірник наукових праць, присвячений 80-річчю ХМАПО. Харків, 2002, с. 41-42.
4. Лисенко В.Й., Зверев В.В., Карамушко. І.В. Глутаргін в профілактиці та лікуванні гострої токсичної гепатопатії при отруєннях грибами // «Глутаргін – нові принципи фармакотерапії захворювань печінки»: Збірник робіт науково-практ. конференції. Харків, 2003, с. 111- 115.
5. Лужников Е.А., Костомарова Л.Г. Острые отравления: Руководство для врачей, 2-е изд. переработ. и доп. М., Медицина, 2000, 444 с.
6. Макарук В.А. Применение глутаргина в лечении пострадавших с отравлением ядовитыми грибами, обладающими гепато- и нефротоксичным действием // Глутаргін – нові принципи фармакотерапії захворювань печінки: Збірник робіт науково-практ. конференції. Харків, 2003, с. 115-116.
7. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита: Практич. рук-во: пер. с нем. / Под ред. А.А. Шептулина. М., ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2000, 432 с.
8. Меркулова Ю.В., Чайка Л.А. Влияние глутамата аргинина на функциональное состояние печени при хроническом токсическом гепатите // Фармаком, 1998, №5, с.34-39.
9. Подымова С.Д. Болезни печени. Руководство для врачей. – 3-е изд., переработан. и дополн. М., Медицина, 1998, 704 с.
10. Фролов В., Тищенко А., Хомутянская Н. Глутаргин в лечении больных вирусным гепатитом при эпидемической заболеваемости // Ліки України, 2003, №9 (74), с. 46- 48.