Артериальная гипертензия у женщин в перименопаузальном периоде

Особенностью формирования артериальной гипертензии (АГ) у женщин в период перехода от репродуктивного состояния к менопаузе является реализация патогенетических механизмов на фоне формирующегося эстрогенного дефицита, что выражается в своеобразии патофизиологических механизмов и определенной специфике клинической картины заболевания.

Следует отметить, что при синдромальном подходе данное состояние чаще характеризуется сочетанием артериальной гипертензии с избыточной массой тела и нарушениями липидного и углеводного обменов [3], то есть постепенным развитием состояния, которое принято характеризовать как метаболический синдром (МС), а поскольку в конкретном случае речь идет о женской популяции, то – как менопаузальный метаболический синдром (ММС). Недооценка совокупности патологии нередко приводит к ошибочной трактовке отдельных проявлений, например артериальной гипертензии в качестве самостоятельного заболевания, в то время как только многофакторный подход к диагностике, а в последующем к лечению и профилактике, может полноценно и максимально эффективно влиять на основные показатели здоровья женщин. Актуальность проблемы подчеркивается и тем, что в большинстве развитых стран значительно возросла доля женщин в менопаузе и вопросы медико-социальной реабилитации таких пациенток стали объектом п тального внимания врачей. Большинство женщин глубоко переживают наступление менопаузы, поскольку в этот период нередко появляются серьезные проблемы со здоровьем. Менопауза, не являясь заболеванием, тем не менее, нарушает существовавшее эндокринное равновесие в организме. Дисбаланс гормонов приводит к резкому росту сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у женщин в климаксе, осложнения которых нередко становятся основной причиной смерти [4].

Распространенность МС среди взрослого населения [12], оцененная даже с помощью щадящих критериев 2001 года, довольно высока, и в США, например, составляет 23,7% (24% у мужчин и 23,4% у женщин). При этом в возрастных группах от 20 до 49 лет МС чаще наблюдается у мужчин, в возрасте 50-69 лет распространенность МС практически одинакова у мужчин и женщин, в возрасте свыше 70 лет МС чаще у женщин [17].

Большая, чем у мужчин, частота МС у женщин старших возрастных групп обусловлена, по мнению большинства авторов, наступлением менопаузы. Сама концепция менопаузального МС впервые была выдвинута в 1997 году C. Spencer [19]. На основании тщательного анализа работ, посвященных влиянию менопаузы на чувствительность к инсулину, показатели липидного и углеводного обмена, распределение жировой ткани и систему гемостаза, а также данных о влиянии заместительной гормональной терапии на перечисленные параметры большинство авторов предложили выделять менопаузальный МС как комплекс факторов риска ишемической болезни сердца (ИБС), в основе которого лежит дефицит эстрогенов (рис. 1).

Единой концепции метаболического синдрома для лиц мужского и женского пола не существует, формирование МС у мужчин находится в прямой зависимости от выраженности абдоминального ожирения, у женщин такая закономерность появляется только с наступлением менопаузы и гипоэстрогенемии (рис. 1, 2, 3). ММС выделяют потому, что 50% пациентов с АГ составляют женщины в период менопаузы, частота выявления СД 2 типа у женщин в возрасте 40-50 лет – 3-5%, в возрасте 60 лет – 10-20%, то есть с возрастом нарушения углеводного обмена прогрессируют. Различия в степени риска возникновения фатальных сердечно-сосудистых заболеваний нашли отражение в системе SCORE, презентованной в 2003 году на конгрессе Европейского общества кардиологов, из которой видно, что у мужчин ССЗ начинают прогрессировать после 40 лет, у женщин их угроза возникает с достижением 50-55 лет и наступлением менопаузы [8]. В исследовании DECODE подтверждено, что повышение АД (160/95 мм рт. ст.) и нарушения чувствительности к инсулину увеличивают риск развития ССЗ у женщин в постменопаузе даже при незначительных изменениях АД и чувствительности к инсулину. Наиболее уязвимый период переходного возраста – пременопауза, то есть начало снижения функции яичников (после 45 лет и до наступления менопаузы), которая сопровождается стремительным уменьшением уровня эстрогенов. Дефицит эстрогенов в период менопаузы влияет на метаболизм липопротеинов, биохимические процессы в стенке сосудов через специфические рецепторы к эстрогенам, а также опосредованно через метаболизм глюкозы, инсулина, гомоцистеина, систему гемостаза и т. д.

Установлено, что именно висцеральное или абдоминальное ожирение рассматривают сегодня как основу метаболических нарушений, ассоциированных с наступлением менопаузы. Дефицит эстрогенов приводит к изменению типа распределения жировой ткани с периферического (глютеофеморального), чаще наблюдаемого у женщин в пременопаузе, на центральный (абдоминально-висцеральный), более характерный для мужчин. Накопление абдоминальной жировой ткани способствует развитию инсулинорезистентности с коменсаторной гиперинсулинемией в начале процесса, повышению синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) в печени и уровня триглицеридов, снижению уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), а также росту артериального давления. Таким образом формируется клиническая картина ММС [10, 20, 21].

В пользу этой гипотезы свидетельствуют результаты нескольких исследований. Так, было установлено, что в группе женщин с АГ и ожирением количество висцеральной жировой ткани, оцененное с помощью ультразвукового исследования, тесно коррелирует с индексом инсулинрезистентности (HOMA) и среднесуточным систолическим АД [11]. У клинически здоровых женщин в постменопаузе прослеживается четкая взаимосвязь объема висцеральной жировой ткани (по данным компьютерной томографии) и чувствительности тканей к инсулину, уровню триглицеридов, холестерина ЛПВП и глюкозы в крови натощак. Гиперинсулинемия у здоровых женщин в постменопаузе четко коррелирует с антропометрическими показателями центрального, но не общего ожирения. Перераспределение жировой ткани, ассоциированное с наступлением менопаузы, значительно повышает риск возникновения МС [3].

Альтернативная гипотеза, которая объясняет формирование ММС, – снижение чувствительности тканей к инсулину, вызванное дефицитом эстрогенов с наступлением менопаузы. В исследованиях с применением эугликемического клемп-теста у больных АГ было подтверждено, что женщины в постменопаузе более инсулинорезистентны, чем в пременопаузе, по сравнению с мужчинами соответствующего возраста и той же степенью ожирения. Инсулинорезистентность у женщин в постменопаузе тесно связана с нарушениями липидного обмена – увеличением уровня триглицеридов, уменьшением уровня холестерина ЛПВП натощак и показателей постпрандиальной липемии (триглицериды и ремнантные липопротеины). При наличии АГ у женщин в постменопаузе уровни глюкозы и инсулина выше, чем у нормотензивных женщин; у них наблюдается четкая корреляция показателей гиперинсулинемии и среднесуточного систолического АД [15]. Следовательно, инсулинрезистентность, ассоциированная с наступлением менопаузы, может иметь значение для развития клинических проявлений МС – дислипидемии, АГ и гипергликемии натощак. Есть данные о сопоставимой чувствительности к инсулину у женщин в пре- и постменопаузе, количество висцеральной жировой ткани выше у женщин в постменопаузе (p < 0,001).

По эпидемиологическим данным, распространенность АГ у женщин в постменопаузе выше, чем в пременопаузе, в большей мере увеличивается систолическое АД, как офисное, так и среднесуточное. Кроме того, есть сведения о недостаточном снижении систолического и диастолического АД в ночное время (по данным суточного мониторирования) у женщин с АГ в постменопаузе. Несмотря на существенные отличия, установлен ряд закономерностей, характеризующих АГ у женщин на протяжении перименопаузы (состоящей из пременопаузы и постменопаузы). Исходя из сказанного, можно сделать следующие выводы.

• Повышение активности симпатоадреналовой системы, типичное для этого периода, приводит к формированию гиперкинетического типа кровообращения у женщин.
• Дискретный выброс катехоламинов определяет высокую вариабельность АД в течение суток.
• Потенцирование клиники нейровегетативных проявлений климактерического синдрома и клиники АГ для успешного лечения пациенток в ряде случаев требует комбинации гипотензивной и заместительной гормональной терапии (ЗГТ).

Влияние менопаузы на уровень АД может быть опосредствовано разными механизмами. Эстрогены влияют на функцию ренин-ангиотензиновой системы, вызывая повышение АД (путем увеличения уровня ангиотензиногена) и снижение АД за счет уменьшения уровня ренина [14]. В результате эксперимента, проведенного на животных, было установлено, что при овариоэктомии повышается экспрессия рецепторов к ангиотензину типа АТ1. Важный механизм влияния дефицита эстрогенов на АД – повышение активности симпатической нервной системы. Уровни норадреналина в плазме после стимуляции выше у женщин с АГ в постменопаузальном периоде, нежели в пременопаузе. Трансдермальная терапия эстрогенами женщин в постменопаузе приводит к снижению симпатической активации. Кроме того, эстрогены могут прямо влиять на артериальную стенку резистивных сосудов, снижать АД. Повышение АД при ММС может быть связано с накоплением висцеральной жировой ткани, гиперинсулинемией, а также с изменениями трансмембранного транспорта катионов и структурного состояния клеточных мембран.

Наступление менопаузы ассоциируется с атерогенными сдвигами в липидном профиле сыворотки крови: с увеличением общего холестерина, триглицеридов и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), снижением уровня холестерина ЛПВП. Уровень холестерина ЛПНП у женщин в постменопаузе выше, чем у мужчин соответствующего возраста. Являются ли эти изменения прямым следствием дефицита эстрогенов, неясно. Возможно, они вторичны относительно перераспределения жировой ткани и снижения чувствительности тканей к инсулину, которое наблюдается в постменопаузе. Терапия эстрогенами приводит к увеличению уровня холестерина ЛПВП и снижению уровня холестерина ЛПНП [16]. В исследовании Women’s Health Іnіtіatіve (WHI) продемонстрировано отрицательное влияние ЗГТ на сердечно-сосудистую заболеваемость у женщин в постменопаузе. В то же время следует отметить недостатки этого исследования: поздний возраст пациенток, которым назначали ЗГТ (в среднем – 62 года), неудачный выбор прогестероновой составляющей ЗГТ (медроксипрогестерона ацетат – один из наиболее атерогенных гестагенов), что обусловило инициацию проводимых в настоящее время новых многоцентровых исследований, дизайн которых более корректен.

Гипергликемия натощак, нарушение толерантности к глюкозе и сахарный диабет 2 типа, как проявления синдрома инсулинорезистентности, часто наблюдаются у женщин в постменопаузе. Вероятность сахарного диабета 2 типа у женщин старше 45 лет в 2 раза больше, нежели у мужчин того же возраста. Риск заболеваемости ИБС у женщин с диабетом выше, чем у мужчин, относительный риск смерти от ИБС при наличии диабета увеличивается в 1,9 раза у мужчин и в 3,3 раза у женщин [17].

Нарушения углеводного обмена приводят к потере защитных свойств эстрогенов уже в пременопаузальном периоде. Гипергликемия и формирование конечных продуктов гликозилирования снижают опосредствованную эстрадиолом продукцию оксида азота и увеличивают оксидативный стресс. Следствие этих процессов – ускорение атерогенеза. Нарушения углеводного обмена в совокупности с другими компонентами МС, как и сахарный диабет 2 типа, в большей степени влияют на прогноз у женщин, нежели у мужчин. По данным исследования Framіngham Offsprіng Study, в которое были включены 2 406 мужчин и 2 569 женщин в возрасте от 18 до 74 лет, объединение трех и более метаболических факторов риска (гипергликемия, снижение холестерина ЛПВП, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, ожирение, повышение систолического АД) ассоциируется с увеличением риска ИБС в 2,39 раза у мужчин (95% ДИ 1,56-3,36) и в 5,9 раза у женщин (95% ДИ 2,54-13,73). При этом сумма факторов риска была прямо связана с возрастом только у женщин.

В последние годы МС рассматривают как состояние, которое характеризуется иммунным воспалением низких градаций [5]. Данные нескольких исследований свидетельствуют, что повышение уровня С-реактивного белка (С-РБ) более 3 мг/л – независимый предиктор сердечно-сосудистой заболеваемости. Повышение С-РБ – следствие увеличения секреции провоспалительного цитокина, интерлейкина-6. В исследованиях выявлена четкая взаимосвязь С-РБ с показателями ожирения, чувствительностью к инсулину и уровнем инсулина натощак. Увеличение уровней С-РБ и интерлейкина-6 наблюдается у больных с эссенциальной АГ и при повышении пульсового АД. Также доказано, что гипергликемия индуцирует синтез интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли в жировой ткани. В то же время концентрация в плазме крови адипонектина, противовоспалительного белка, который продуцируется жировой тканью, при ожирении и инсулинрезистентности снижена [6]. Таким образом, имеются доказательства взаимосвязи иммунного воспаления и МС. Наступление менопаузы ассоциируется с увеличением уровней провоспалительных цитокинов. Есть сообщения о том, что С-РБ является предиктором возникновения МС у женщин, но не у мужчин. В исследовании Women’s Health Study установлено, что уровень С-РБ у женщин имеет даже большее прогностическое значение, чем уровень холестерина ЛПНП. У женщин в постменопаузе при равных уровнях интерлейкина-6 и С-РБ продемонстрирована отрицательная корреляция с уровнем адипонектина [7]. Таким образом, иммунное воспаление может играть важную роль в патогенезе ММС, однако этот вопрос требует дальнейшего изучения.

В последнее время при лечении этой патологии отводится особое внимание использованию выявленного важного влияния на риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Установлено, что женщины в 2 раза лучше, чем мужчины, осведомлены о наличии у них АГ и в 3 раза эффективнее лечатся, принимают антигипертензивные и другие необходимые препараты и достигают целевых уровней АД. Снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности – основная цель терапии АГ при ММС. Комплексному влиянию на основные составные МС, которое включает мероприятия по изменению образа жизни и медикаментозную терапию, должно уделяться особое внимание каждой пациенткой. Первоочередной момент при этом – модификация образа жизни. Соединение диеты и регулярных физических нагрузок улучшает или нормализует практически все составные МС: снижает массу тела и АД, повышает чувствительность тканей к инсулину, нормализует показатели липидного и углеводного обменов и снижает маркеры иммунного воспаления [18]. К сожалению, во многих случаях модификация образа жизни невыполнима или дает временный эффект. Основными мероприятиями по изменению образа жизни являются:

• отказ от курения;
• снижение массы тела;
• ограничение употребления алкогольных напитков;
• увеличение физических нагрузок;
• снижение потребления поваренной соли до 5 г в сутки.

Медикаментозная терапия показана практически каждому из больных с АГ на фоне менопаузального МС. В современных рекомендациях по диагностике и лечению АГ больные с МС и женщины в постменопаузе отнесены в специальные группы, при назначении им антигипертензивных препаратов необходимо учитывать их метаболическую нейтральность и возможность возникновения побочных эффектов. Назначая антигипертензивную терапию, врачу необходимо задаваться вопросом: какова цена за достижение целевых уровней АД? Чтобы ответить на этот вопрос, можно привести результаты исследования ALPІNE о влиянии антигипертензивной терапии на метаболический профиль больных с АГ. В этом исследовании при достижении одинакового антигипертензивного эффекта в группах кандесартана и фелодипина к концу исследования выявлено возникновение сахарного диабета лишь у 0,5% пациентов, тогда как в группе атенолола и гидрохлортиазида таких больных было 4,1%.

Таким образом, при выборе препарата для антигипертензивной терапии у женщин в перименопаузе необходимо учитывать следующее [9]:

• отсутствие усугубляющего воздействия на нейровегетативные проявления климактерического синдрома;
• отсутствие гипотензивных реакций;
• уменьшение активности симпатоадреналовой системы;
• отсутствие отрицательного влияния на липидный и углеводный обмен и костную систему (нейтралитет в отношении остеопороза);
• возможность комбинации с препаратами ЗГТ;
• удобный режим приема (1-2 раза в сутки).

Серьезные нарушения углеводного и липидного обмена, изменение вегетативного фона значительно усложняют подбор антигипертензивной терапии у пациентов с МС, поскольку гипотензивное средство не должно усугублять обменных нарушений. Симпатикотония – важный довод в пользу применения b-блокаторов, но их негативное действие на метаболизм глюкозы лимитирует назначение этой группы лекарственных средств. Кардиологи рекомендуют применение препаратов центрального действия для устранения вегетативного компонента МС, но высокая частота побочных эффектов агонистов α₂-адренорецепторов (к примеру, клонидина) ограничивает их использование.

Метаболическая инертность антагонистов кальция позволяет применять их для лечения АГ в постменопаузе, исключение составляют препараты дигидропиридинового ряда, потенцирующие проявления климактерического синдрома за счет повышения активности симпатической нервной системы.

Относительно новой группой препаратов центрального действия являются агонисты имидазолиновых рецепторов, в частности моксонидин, который воздействует на центральные и периферические имидазолиновые рецепторы, снижая артериальное давление до нормальных величин [1, 2].

С учетом существующих рекомендаций и рассмотренных патогенетических механизмов менопаузального МС, наиболее обоснованным представляется назначение препаратов, которые влияют на ренин-ангиотензиновую систему (ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов) и симпатическую нервную систему (агонистов имидазолиновых рецепторов). Ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов рекомендуются для терапии АГ и при МС могут служить препаратами выбора. Применение современных блокаторов ангиотензиновых рецепторов может быть обоснованным именно у больных с ММС, согласно экспериментальным данным, они повышают экспрессию рецепторов к ангиотензину типа АТ1 у пациенток данной категории. Кроме того, блокаторы ангиотензиновых рецепторов имеют низкую частоту побочных эффектов антигипертензивной терапии, несмотря на то, что у женщин они наблюдаются почти в 2 раза чаще, чем у мужчин.

По антигипертензивному эффекту блокаторы имидазолиновых рецепторов сопоставимы с современными ингибиторами АПФ, блокаторами β-адренорецепторов и кальциевых каналов [13]. В экспериментах показано, что моксонидин нормализует уровни инсулина и липидов в плазме крови за счет усиления инсулинзависимой утилизации глюкозы мышечной тканью, снижения уровня липидов, уменьшения периферической инсулинрезистентности.

Агонисты имидазолиновых рецепторов способствуют снижению симпатичной гиперактивации и повышают чувствительность периферических тканей к инсулину. По нашим данным, у больных с менопаузальным МС при достижении нормальных уровней АД уже через три месяца терапии моксонидином наблюдались снижение уровней глюкозы и инсулина, повышение чувствительности к нему тканей (в соответствии с индексом HOMA), тогда как на фоне приема атенолола, напротив, происходили отрицательные изменения углеводного обмена и чувствительности тканей к инсулину (рис. 4). Можно сказать, что положительный эффект моксонидина на углеводный и жировой обмен не только позволяет назначать этот препарат при метаболическом синдроме, но и делает это желательным.

В комплексных исследованиях подтверждено, что моксонидин снижает уровень ренина, ангиотензина II и альдостерона в плазме крови. Данные эффекты очень важны у пациентов с выраженной артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью.

В последних европейских исследованиях (CAMUS, Германия, 2006; АЛМАЗ, Россия, 2006) получены данные, что моксонидин уменьшает гипертрофию левого желудочка, устраняет прогрессирование почечной недостаточности.

В особо тяжелых случаях, когда не удается снизить давление до нормального уровня и восстановить показатели углеводного обмена, назначают диуретики, корректоры углеводного обмена и гиполипидемические препараты. При необходимости моксонидин хорошо комбинируется со всеми антигипертензивными препаратами.

Резюмируя сказанное, следует еще раз подчеркнуть, что существуют различия в формировании АГ, ИБС и метаболического синдрома у мужчин и женщин, и терапия, назначенная с учетом этих отличий, позволяет достичь лучших результатов лечения.

Литература

1. Аничков Д.А., Шостак Н.А. Эффективность моксонидина у женщин с артериальной гипертензией в рамках метаболического синдрома при исходно высокой частоте сердечных сокращений // Кардиология. – 2002. – № 11. – С. 40-43.
2. Подзолков В.И., Брагина А.Е., Маколкин В.И. Патогенетическая роль моксонидина при лечении артериальной гипертензии у женщин в перименопаузе // Кардиология. – 2002. – № 11. – C. 32-35.
3. Brochu M., Starling R.D., Tchernof A. et al. Visceral adipose tissue is an independent correlate of glucose disposal in older obese postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 2378-84.
4. Carr M.C. The emergence of the metabolic syndrome with menopause. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 2404-11.
5. Das U.N. Metabolic syndrome X: an inflammatory condition? Curr Hypertens Rep 2004; 6: 66-73.
6. Engeli S., Feldpausch M., Gorzelniak K. et al. Association between adiponectin and mediators of inflammation in obese women. Diabetes 2003; 52: 942-7.
7. Esposito K., Pontillo A., Di Palo C. et al. Effect of weight loss and lifestyle changes on vascular inflammatory markers in obese women: a randomized trial. JAMA 2003; 289: 1799-804.
8. European guidelines on cardiovascular diseases prevention in clinical practice. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2003; 10: S1-10.
9. European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003; 21: 1011-53.
10. Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285: 2486-97.
11. Fisman E.Z., Tenenbaum A., Pines A. Systemic hypertension in postmenopausal women: a clinical approach. Curr Hypertens Rep 2002; 4: 464-70.
12. Ford E.S., Giles W.H., Dietz W.H. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA 2002; 287: 356-9.
13. Haenni A., Lithell H. Moxonidine improves insulin sensitivity in insulin-resistant hypertensives. J Hypertens 1999; 17 (Suppl. 3): S29-35.
14. Kotchen J.M., Kotchen T.A. Impact of female hormones on blood pressure: review of potential mechanisms and clinical studies. Curr Hypertens Rep 2003; 5: 505-12.
15. Miller A.M., Wilbur J., Chandler P.J., Sorokin O. Cardiovascular disease risk factors and menopausal status in midlife women from the former Soviet Union. Women Health 2003; 38: 19-36.
16. Mosca L., Collins P., Herrington D.M. et al. Hormone replacement therapy and cardiovascular disease: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association. Circulation 2001; 104: 499-503.
17. Nilsson P.M., Lind L., Pollare T. et al. Differences in insulin sensitivity and risk marker due to gender and age in hypertensives. J Hum Hypertens 2000; 14: 51-6.
18. Sciacqua A., Candigliota M., Ceravolo R. et al. Weight loss in combination with physical activity improves endothelial dysfunction in human obesity. Diabetes Care 2003; 26: 1673-8.
19. Spencer C.P., Godsland I.F., Stevenson J.C. Is there a menopausal metabolic syndrome? Gynecol Endocrinol. 1997; 11: 341-55.
20. Toth M.J., Sites C.K., Eltabbakh G.H., Poehlman E.T. Effect of menopausal status on insulin-stimulated glucose disposal: comparison of middle-aged premenopausal and early postmenopausal women. Diabetes Care 2000; 23: 801-6.
21. Van Pelt R.E., Evans E.M., Schechtman K.B. et al. Waist circumference vs body mass index for prediction of disease risk in postmenopausal women. Int J Obes Relat Metab Disord 2001; 25: 1183-8.