Атипичные патогены и инфекции респираторного тракта

Как говорил в одном из интервью «Медичної газети «Здоров’я України» глава представительства компании KRKA в Украине Йордан Урх, «...во взаимоотношении компании с врачом необходимо добиваться индивидуального, межличностного контакта...

Работая в Украине, мы стремимся обеспечивать такой же уровень информационной работы, который демонстрируют сотрудники KRKA в других европейских странах».

Ярким примером тому может служить симпозиум «Атипичные патогены и инфекции респираторного тракта», организованный генеральным спонсором II Международного медико-фармацевтического конгресса «Ліки і Життя» – компанией KRKA, в ходе которого украинским врачам была предоставлена возможность не только услышать доклады ведущих специалистов из Словении, России и Украины, но и задать им вопросы, принять участие в дискуссии.

Как говорил в одном из интервью «Медичної газети «Здоров’я України» глава представительства компании KRKA в Украине Йордан Урх, «...во взаимоотношении компании с врачом необходимо добиваться индивидуального, межличностного контакта...

Работая в Украине, мы стремимся обеспечивать такой же уровень информационной работы, который демонстрируют сотрудники KRKA в других европейских странах».

Ярким примером тому может служить симпозиум «Атипичные патогены и инфекции респираторного тракта», организованный генеральным спонсором II Международного медико-фармацевтического конгресса «Ліки і Життя» – компанией KRKA, в ходе которого украинским врачам была предоставлена возможность не только услышать доклады ведущих специалистов из Словении, России и Украины, но и задать им вопросы, принять участие в дискуссии.

Открывал симпозиум главный редактор «Словенского терапевтического журнала», доктор медицинских наук, профессор Йоже Дриновец (Словения) докладом «Атипичные патогены: бремя для дыхательных путей». Он остановился на мировых эпидемиологических данных, касающихся заболеваемости, летальности, связанных с инфекциями дыхательных путей, а также взаимосвязи с другими заболеваниями.

– Заболеваемость внебольничной пневмонией (ВП) колеблется в пределах от 4,7 до 11,6 на тысячу населения, 22-51% больных при этом госпитализируются. У пациентов с невысоким риском развития осложнений смертность достаточно низкая – от 10 до 40 на 100 тыс. населения, с высоким риском – этот показатель увеличивается до тысячи на 100 тыс. населения и составляет 7-29%. Атипичные возбудители обнаруживаются практически у 40-60% больных с ВП, в том числе и у госпитализированных; смешанные инфекции встречаются у 48% пациентов. Частота встречаемости атипичных возбудителей следующая: Chlamydia pneumoniae – в 17% случаев, Legionella – в 0,7-13%, наиболее часто встречающийся патоген – Mycoplasma pneumoniae – в 13-37%.

Идентифицировать инфекционый агент, вызвавший ВП, можно лишь в 40-50% случаев. Отличие клинико-патологической картины пневмонии, обусловленной типичными и атипичными патогенами, заключается в наличии альвеолярного и плеврального экссудата, а также большого количества гнойной мокроты в первом случае и трахеобронхиального интерстициального воспаления, загрудинной боли центральной локализации и выделения небольшого количества негнойной мокроты – во втором. Естественно, патоморфологическую картину типичной и атипичной пневмонии клинически трудно дифференцировать у отдельного пациента, но вполне возможно в группе больных.

Профессор Й. Дриновец подробно остановился на таком патогене, как Chlamydia pneumoniae, которая вызывает пневмонию, бронхит и рецидивирующие бронхолегочные заболевания и проявляется во всех возрастных группах. Chlamydia pneumoniae ответственна за 4-16% случаев обострений хронического бронхита у госпитализированных и негоспитализированных больных и до 34% – у курильщиков и пациентов, принимающих стероидные противовоспалительные препараты.

Кроме того, получены новые данные, касающиеся взаимосвязи Chlamydia pneumoniae и бронхиальной астмы (БА). Chlamydia серологически связана с возникновением БА у взрослых, а также с обострениями БА и реактивными заболеваниями дыхательных путей у детей.

В докладе «Место современных макролидов в терапии инфекций респираторного тракта» директор НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Леонид Соломонович Страчунский акцентировал внимание на достаточно длительной истории использования макролидных антибиотиков. Так, появившийся в 1953 году первый из макролидов – эритромицин – на протяжении долгих лет оставался в «гордом одиночестве». Позднее появились 16-членные макролиды (спирамицин, мидекамицин), 15-членные азалиды (азитромицин) и, наконец, полусинтетические 14-членные производные (кларитромицин).

Все макролиды действуют на уровне 50S-субъединицы рибосомы бактериальной клетки, вызывая нарушение синтеза белка (стоит подчеркнуть, что макролиды не угнетают синтез белка у человека, так как человеческие рибосомы не имеют указанной субъединицы). Клинически значима активность макролидов против грамположительных кокков, пиогенного стрептококка (β-гемолитического стрептококка группы А); из грамотрицательных кокков – Moraxella catarrhalis. Последний возбудитель выделяется очень редко, и все макролиды прекрасно на него действуют. Остается очень важная группа патогенов – внутриклеточные микроорганизмы и небольшой арсенал лекарственных средств, способных на них действовать: тетрациклины (однако они противопоказаны детям до 7 лет), фторхинолоны (их нельзя назначать детям) и макролиды.

В чем же преимущество более поздних макролидов перед эритромицином? У некоторых из них улучшена антимикробная активность. В частности, кларитромицин имеет непревзойденную активность по отношению к H. рylori, что отражено в стандартах (протоколах) лечения всех стран мира. Кларитромицин и азитромицин активны в отношении атипичных бактерий, которые стали весомой проблемой у больных СПИДом. Если сравнивать активность этих препаратов в отношении Haemophilus influenzae, то, на первый взгляд, более актуален азитромицин. Однако если учесть активность метаболита кларитромицина – 14-гидроксикларитромицина, то можно увидеть сравнимую с азитромицином активность по отношению к гемофильной палочке. Помимо вышеперечисленных положительных сторон макролидов, они обладают самой важной характеристикой – лучшей, чем у эритромицина, фармакокинетикой и переносимостью.

Для всех антибактериальных средств существует общая проблема – антибиотикорезистентность. Докладчик подчеркнул, что, несмотря на универсальность этой проблемы, она имеет регионарные особенности. То есть нельзя экстраполировать зарубежные данные о антибиотикорезистентности на эти показатели в нашей стране. Конечно, географически связанные регионы имеют примерно общие тенденции в развитии резистентности к тем или иным антибиотикам, но в любом случае их необходимо учитывать локально. Профессор Л.С. Страчунский привел интересные данные некоторых российских исследований. В частности, у больных с острыми синуситами, которые до момента обращения в поликлиники Москвы, Санкт-Петербурга и Смоленска не получали антибиотиков, отмечена высокая устойчивость микроорганизмов к тетрациклинам и ко-тримоксазолу. Что касается кларитромицина, то резистентность к нему в России не превышает 1-4%. Относительно S. pyogenes (β-гемолитический стрептококк группы А) наблюдалась наибольшая устойчивость к тетрациклинам и низкая (2,5-7%) к макролидам (ПЕГАС, 2000-2002). Haemophilus influenzae при высокой резистентности к ко-тримаксозолу (бисептол) умеренно устойчива к ампициллину (5%) и кларитромицину (9%). Поэтому при лечении внебольничных инфекций достаточно эффективны такие препараты, как амоксициллин и современные макролиды. Это отличает полученные данные от ситуации с антибиотикорезистентностью в других странах мира.

Для того чтобы практическому врачу выбрать и назначить действенный антибиотик, важно понимать фармакодинамику препарата (зависимость между активностью и концентрацией) и применять его для лечения тех патологических состояний, при которых он наиболее действен. Так, концентрация кларитромицина в макрофагах и жидкости выстилающей альвеолы после приема стандартной дозы 500 мг внутрь достигает 1000 мкг/мл, гораздо больше, чем необходимо для подавления не только хламидий и легионелл, но и такого устойчивого инфекционного агента, как пневмококк (K. Patel, 1999).

Другая важная характеристика эффективного препарата – его фармакокинетика. Недавно разработанная новая лекарственная форма кларитромицина – препарат замедленного высвобождения Фромилид Уно имеет защитную кислотоустойчивую оболочку, которая способствует медленному высвобождению активного вещества в тонком кишечнике. Таблетка имеет в своем составе альгинат кальция, который в присутствии воды набухает и постепенно вытесняет молекулы кларитромицина. В результате этого обеспечивается постоянное всасывание препарата и возможность однократного приема в течение суток. При сравнении фармакокинетики при однократном (Фромилид Уно) и двукратном (обычный Фромидин) применении видно, что фармакокинетика практически идентична – достоверно сравнима пиковая и остаточная (в течение 24-36 часов) концентрация активного вещества. Кроме того, действие Фромилида Уно на мотилиновые рецепторы выражено в гораздо меньшей степени, что способствует снижению таких побочных проявлений, как боль, тошнота и рвота, свойственных макролидам (особенно эритромицину, который, помимо этого, стимулирует развитие пилоростеноза у новорожденных). Показателен пример того, что применение новых лекарственных форм влияет на врачебную практику во всем мире. Большинство врачей Европы в настоящее время применяют именно кларитромицин замедленного высвобождения (в Финляндии – в 74% случаев, Польше – в 70% и т.д.). Спектр показаний к применению кларитромицина, при доказанной клинической эффективности и хорошем профиле безопасности, постоянно увеличивается.

Заканчивая доклад, Л.С. Страчунский остановился на показаниях к применению макролидных антибиотиков. Традиционно, это – тонзиллофарингит, синусит, острый средний отит; инфекции нижних дыхательных путей – обострение хронического бронхита и внебольничная пневмония (ВП). Основная область применения макролидов – ВП, особенно у лиц молодого и среднего возраста, без наличия факторов риска. Во всех мировых руководствах амоксициллин и современные макролиды представлены как равнозначные альтернативные препараты. Однако если существует подозрение на наличие атипичного возбудителя, преимущество имеют макролиды. В том случае, если лечение амоксициллином (амоксициллин/клавуланатом) не дает эффекта в течение трех дней, нужно, не задумываясь, добавлять макролид или назначать современные респираторные фторхинолоны. Применение макролидов для терапии пневмоний в условиях стационара позволяет снизить летальность и уменьшить длительность пребывания больных в клинике (P. Gleason et al., 1999; S.A. Martines et al., 2003).

Еще одно показание к назначению макролидных антибиотиков – хронический кашель. Проблема персистирующего кашля (в течение более двух недель) достаточно хорошо изучена японскими специалистами. В данном случае в первую очередь нужно думать о туберкулезе – по последним данным, исследование на туберкулез необходимо проводить именно после двух, а не трех недель кашля, как было принято раньше (N. Migashita et al., 2003). Если туберкулез исключается, возможна хламидийная инфекция (до 38%) и коклюш (до 26%). При терапии коклюшной инфекции достаточно 7-дневного курса кларитромицином. Достоверно доказано, что при одинаковой клинической эффективности в сравнении с эритромицином отмечается значительно более низкая частота развития такого осложнения коклюша, как воспаление среднего уха (0 и 8% соответственно) (M.H. Lebel et al., 2001).

В докладе заведующего кафедрой пропедевтики внутренних болезней Винницкого национального медицинского университета им. Н.И. Пирогова, доктора медицинских наук, профессора Юрия Михайловича Мостового «Легионеллезная пневмония» освещены актуальные вопросы, касающиеся заболевания, которое до недавнего времени воспринималось практическими врачами, как казуистическое и экзотическое.

«Болезнь легионеров» впервые описана в 1976 году, название ее связано со вспышкой пневмонии среди американских легионеров в Филадельфии, когда погибли 34 человека из 220 заболевших. В последующем, при аутопсии, был выделен возбудитель Legionella pneumophila, и эта болезнь получила название «легионеллезная пневмония». На сегодняшний день, несмотря на небольшую распространенность, это заболевание относят к одной из самых трагических патологий, характеризующейся высокой смертностью.

Legionella pneumophila – анаэробная грамотрицательная бактерия, не относящаяся к колонизирующей человека флоре и насчитывающая 40 штаммов и 64 серогруппы. Естественные среды ее обитания – открытые водоемы и питьевая вода. В организм человека Legionella попадает в аэрозолях, образующихся в потоках воздуха, особенно при наличии разветвленной централизованной системы кондиционирования воздуха. Возбудитель хорошо размножается в бассейнах, душевых установках, водонапорных и водоохлаждающих башнях, активно размножается в небулайзерах. Учитывая эти особенности, умноженные на достижения цивилизации, существует перспектива увеличения случаев легионеллезной инфекции.

Заболеваемость легионеллезом в форме ВП составляет от 2 до 15%. По данным проспективного обзорного исследования, легионелльные пневмонии составляют 1,9-4,9% среди больных, госпитализированных в соматические отделения, и до 8% – в палаты интенсивной терапии, как правило, с высокой смертностью. В США отмечается до 25 тыс. случаев в год легионеллезной пневмонии, причем в 95% случаев инфекция диагностируется как постфактум на аутопсийном материале. К факторам риска, способствующим развитию легионеллезной инфекции, относятся иммуносупрессивные состояния, вызванные злокачественными новообразованиями, СД, длительным применением кортикостероидов, трансплантацией органов, в меньшей мере – курением и обструктивными заболеваниями легких.

Клиническая картина течения заболевания разнообразна, от асимптомного легкого лихорадочного состояния до тяжелой полисегментарной долевой пневмонии с полиорганной недостаточностью. Инкубационный период – до 10 дней. Хотя патогномичных клинических и эпидемиологических особенностей легионеллезной пневмонии не наблюдается, наиболее типичны отчетливо выраженные внелегочные симптомы: интоксикационный синдром (100%), гипертермический и диарейный синдромы (50%), гастралгии, тошнота, рвота (25%), брадикардия (60%), миалгии, артралгии. Респираторные симптомы – выраженный сухой кашель (до 80%), одышка (50%), плевральные боли (30%), кровохарканье (30%). Больные, как правило, в тяжелом состоянии, у них наблюдаются оглушенность, спутанность сознания, галлюцинации, быстро развиваются гипоксемия и дыхательная недостаточность, требующая интенсивной дыхательной поддержки (ИВЛ). Рентгенологически чаще всего определяются сегментарное или долевое поражение легких, медленный регресс рентгенологической картины, у каждого второго больного – плевральные изменения. После выздоровления долго сохраняются кашлевой синдром и гиперреактивность бронхов, каких-либо типичных изменений в анализе крови нет, отмечается незначительное увеличение активности печеночных ферментов, возможны гематурия и повышение креатинина.

На сегодняшний день диагностика легионеллезной пневмонии поставлена довольно хорошо. Существуют различные виды диагностикумов, в частности высокую чувствительность имеет метод определения антигенов Legionella в моче. К специфическим методам диагностики относятся бактериологическое выделение возбудителя из нижних дыхательных путей, с последующим выращиванием в течение 3-5 дней на соответствующих питательных средах (чувствительность в пределах 80%), и прямая иммунофлюоресцентная микроскопия мазков из нижних дыхательных путей, являющаяся самым быстрым методом определения Legionella pneumophilla – результат получают в течение часа (чувствительность – 70%, специфичность – 95%). Не оправдала надежд полимеразная цепная реакция – ее чувствительность достигает 60%; серологический метод определения антител в крови с использованием техники непрямой флюоресценции имеет высокую специфичность, однако достаточно дорог и имеет продолжительный период ожидания конечных результатов.

Legionella – яркий представитель атипичной внутриклеточной флоры. Поэтому бесспорным лидером в терапии инфекций, вызванных этим возбудителем, являются макролидные антибиотики и фторхинолоны, имеющие высокую тропность к патогену. Продолжительность антибактериальной терапии легионеллезной пневмонии, что оговорено и в Украинском консенсусе (приказ МЗ Украины № 499), должна составлять не менее 21 дня. Если взять все известные макролиды, то активность кларитромицина (Фромилида) по сравнению с азитромицином и эритромицином существенно выше по отношению к Legionella pneumophila. Хорошей активностью обладают ципрофлоксацин и новые фторхинолоны. Кроме того, как не раз отмечали предыдущие докладчики, кларитромицин – один из немногих антибактериальных препаратов, обладающих иммуномодулирующим действием, повышает фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов, имеет синергизм с комплементом сыворотки крови, увеличивает активность Т-киллеров. Кларитромицин ингибирует продукцию цитокинов, устраняет интраназальную гиперсекрецию, улучшает реологические свойства и уменьшает количество мокроты. Отдельный интерес вызывает способность кларитромицина ингибировать образование и освобождение NO альвеолярными макрофагами, что уменьшает воспаление дыхательных путей. NO имеет большое повреждающее влияние на различные участки клеточных структур организма, поэтому препарат, ингибирующий эти процессы, суммирует те эффекты, которые позволяют человеку выздороветь. Концентрация кларитромицина в легочной ткани значительно выше, чем в сыворотке крови (2,79 и 1,7 мкг/мл соответственно), что в очередной раз доказывает их высокую эффективность при инфекциях, вызываемых такими атипичными патогенами, как Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae и Legionella.

Когда речь идет о легкой степени течения легионеллезной ВП, то таких больных можно лечить и в амбулаторных условиях, применяя, например, Фромилид в дозе 500 мг 2 раза в день. Если верифицирована тяжелая форма легионеллеза, оправданно ступенчатое назначение ципринола либо респираторных фторхинолонов.

Начальник клиники пульмонологии Главного военного клинического госпиталя МО Украины (г. Киев), полковник медицинской службы, кандидат медицинских наук Сергей Сергеевич Симонов в докладе «Роль атипичных возбудителей в этиологии внебольничных пневмоний: взгляд практикующего врача» представил данные недавнего исследования, проведенного на базе Главного военного клинического госпиталя Министерства обороны совместно с Институтом фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского АМН Украины. Цель исследования – определить спектр возбудителей, вызывающих внебольничную пневмонию (ВП) среди пациентов госпиталя, частоту возникновения нетяжелой ВП, вызванной атипичным возбудителем М. pneumoniae. Учитывая то, что пациенты клиники – солдаты, проходящие срочную службу в регионах Украины, полученные данные позволили бы, с определенной степенью вероятности, говорить об этиологической картине ВП по всей стране.

В исследовании приняли участие 63 военнослужащих: в возрасте 17-21 года (41 человек), 22 и более лет (22 человека), которым поставлен диагноз нетяжелой ВП. У пациентов обеих групп был проведен стандартный тест на определение уровня Ig M как маркера наличия микоплазменной инфекции. У больных до 22 лет положительная реакция на Ig M к M. pneumoniae была отмечена у 41,5%, у тех, кто старше 22 лет, – у 18,2%. Пациенты были разделены на две группы: с положительной (n = 21) и отрицательной реакцией (n = 42) на Ig M. В первой группе средний возраст больных ВП составил 24,8 года; среднее число дней болезни до госпитализации – 6,2; повышение температуры во время пребывания в стационаре отмечено у 11 пациентов (52,4%); двухстороннее вовлечение легких в патологический процесс – у 2 больных. Во второй группе: средний возраст – 33,3 года, среднее число дней болезни до госпитализации – 4,2; повышение температуры во время пребывания в стационаре – 33 (78,6%); двухстороннее вовлечение – у 4 пациентов. В обеих группах был высеян возбудитель из мокроты – у 4 (19,0%) и 14 (33,3%) пациентов соответственно; S.pneumoniae – у 3 (14,3%) пациентов из группы с положительной реакцией на Ig M и 12 (28,6%) – из группы с отрицательной реакцией.

Результаты исследования свидетельствуют, что у 104 пациентов, госпитализированных в Главный военный клинический госпиталь МО Украины за последний год получена следующая этиологическая картина ВП (табл.).

В заключение своего выступления С.С. Симонов привел несколько примеров клинических случаев атипичной ВП с позитивной реакцией на Ig M к M. pneumoniae, благоприятному исходу которых способствовала адекватная терапия с применением макролида (Фромилид 500 мг 2 раза в день в течение 11 суток у больного 36 лет с нетяжелой ВП) и комбинированной терапии – беталактам + макролид (цефтриаксон 1 г 1 раз в день и Фромилид 500 мг 2 раза в сутки в течение 9 суток у больной 42 лет, госпитализированной в общее отделение). На основании клинических, рентгенологических и лабораторных данных показаны преимущества терапевтического подхода с использованием кларитромицина.

После симпозиума корреспондент «Медичної газети «Здоров’я України» поинтересовался у его участников об актуальности поднятой проблемы и общем впечатлении о конгрессе «Ліки та Життя».

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Леонид Соломонович Страчунский.

– Собрания такого уровня не могут быть не интересны. Роль атипичных возбудителей в заболеваемости дыхательной системы в последнее время чрезвычайно актуальна. Данные об антибиотикорезистентности, изменчивости этиологической картины, заболеваемости и соответствующей терапии заболеваний респираторного тракта постоянно претерпевают изменения. Именно благодаря подобным конгрессам, в которых принимают участие специалисты разных стран, врачи имеют возможность узнать новейшую информацию, чтобы применять ее в своей практической деятельности. Каждый из докладчиков симпозиума подчеркивал многогранность существующей проблемы. Профессор Йоже Дриновец из Словении представил интересные данные о взаимосвязи респираторных патогенов с заболеваниями различных систем организма. Профессор Ю.М. Мостовой рассмотрел этиопатогенетические и терапевтические аспекты легионеллезной инфекции. Хотя в Украине не проводятся крупные рандомизированные исследования, цель которых – изучить «вклад» тех или иных возбудителей в инфекционную заболеваемость, меня заинтересовало исследование, которое представлял С.С. Симонов. Подобные исследования позволяют отметить тенденции в формировании общей этиологической картины заболеваемости и, соответственно, определиться с тактикой лечения как в отдельных клиниках, так и в регионах страны.

Доктор медицинских наук, профессор Юрий Михайлович Мостовой.

– Учитывая стремительное развитие цивилизации, рост потребительских запросов, на первый план постепенно выходят заболевания, которые ранее встречались редко. Легионеллезная инфекция – яркий тому пример. Врач должен быть вооружен знаниями, с помощью которых он эффективно может бороться с заболеванием. Особенно важно разобраться в терапевтических подходах относительно возможного спектра возбудителей, вызывающих заболевание. Как показали исследования, многие врачи до сих пор в лечении пневмоний используют неадекватные, нерациональные препараты как с фармакоэкономической, так и с терапевтической точки зрения. Я думаю, прошедший симпозиум даст практическому врачу возможность ознакомиться с современным пониманием этиологической роли различных инфекционных агентов в возникновении пневмоний, с терапевтическими подходами в их лечении, обозначенными в европейских и отечественных рекомендациях.

Хотелось бы отметить организатора этого симпозиума – компанию КRКА, генерального спонсора конгресса «Ліки та Життя». Благодаря украинскому представительству компании стала возможной встреча специалистов различных стран, что позволило обменяться информацией, подискутировать, наметить перспективы для дальнейшего сотрудничества.