Паклитакс инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: паклітаксел, 5b,20-епокси-1,2a,4,7b,10b,13a-гексагідрокситакс-11-єн- 9-он 4,10-діацетат 2-бензоат 13-ефір з (2R,3S)-N–бензоїл-3-фенілізосерином;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний, в’язкий розчин;

склад: 1 мл містить 6 мг паклітакселу;

допоміжні речовини: спирт абсолютний, кислота лимонна безводна, поліоксил 35 касторової олії.

Форма випуску. Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Алкалоїди рослинного походження та інші препарати природного походження. Код АТС L01C D01.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Паклітакс – препарат з антимітотичною дією. Активізує зборку мікротрубочок із димерів тубуліну і стабілізує їх внаслідок пригнічення деполімеризації Це призводить до пригнічення нормального процесу динамічної реорганізації мережі мікротрубочок, що є важливим для клітинних функцій на етапі мітозу та інтерфази клітинного циклу. Крім того, паклітаксел індукує утворення аномальних скупчень або “низок” мікротрубочок протягом клітинного циклу і викликає утворення множинних зірок мікротрубочок під час мітозу.

Фармакокінетика. Під час внутрішньовенного введення в дозах 135–175 мг/м² концентрація паклітакселу в плазмі крові досягає 0,2 мг/л і більше і перевищує рівень, необхідний для полімеризації тубуліну мікротрубочок. Спостерігається двофазна динаміка зниження кривої концентрації. Максимальна концентрація (Сmax) і параметр AUC – дозонезалежні. При тригодинному внутрішньовенному введенні збільшення дози на 30% призводить до підвищення Сmax і параметру AUC, відповідно, на 68% і 89%, при 24-годинному внутрішньовенному введенні Сmax підвищується на 87%, параметр AUC – тільки на 26%. Середній об’єм розподілу в стаціонарному стані – 198–688 л/м².

Коливання рівня системної експозиції паклітакселу для кожного пацієнта були мінімальні. При повторних курсах лікування кумуляція паклітакселу в організмі не відбувалася.

Дослідження іп vitro показують, що 89–98% препарату зв’язується з білками плазми. Легко проникає і абсорбується тканинами, гідроксилюється переважно в печінці. При внутрішньовенному введенні час напіврозподілу з крові в тканини становить у середньому 30 хвилин.

Метаболізм паклітакселу остаточно не досліджений. Після внутрішньовенного введення середні показники кумулятивної екскреції препарату з сечею становлять 1,3–12,6% дози (15–275 мг/мм²), що вказує на інтенсивний позанирковий кліренс. Основними продуктами метаболізму є гідроксильовані метаболіти. Період напіввиведення і сумарний кліренс залежать від дози і тривалості внутрішньовенного введення і становлять, відповідно, 13,1–52,7 год. і 12,3–23,8 л/год./м². Виводиться, головним чином, з жовчю, утворюючи в ній високі концентрації.

Показання для застосування.

– Карцинома яєчників: терапія першої лінії в разі поширеної форми захворювання і терапія другої лінії в разі прогресування процесу після стандартної терапії;

– рак молочної залози: наявність метастазів після неефективної стандартної комбінованої терапії; виникнення рецидиву захворювання протягом 6 місяців після початку ад’ювантної терапії (у комбінації з антрацикліном за умови відсутності клінічних протипоказань);

– недрібноклітинний рак легені: терапія першої лінії при відсутності показань для радикального хірургічного лікування і/або променевої терапії (у комбінації з препаратами платини);

– саркома Капоші у хворих на СНІД (вторинна терапія).

Спосіб застосування та дози. Препарат вводять внутрішньовенно краплинно. Перед введенням концентрат для інфузій розводять до концентрації 0,3–1,2 мг/мл 0,9% розчином натрію хлориду або 5% розчином глюкози або комбінацією вказаних розчинів або 5% розчином глюкози в розчині Рінгера. Тривалість безперервної інфузії становить 3 години. Інтервал між курсами лікування повинен становити 3 тижні.

При лікуванні карциноми яєчників рекомендована доза становить 135–175 мг/м².

При лікуванні недрібноклітинного раку легені рекомендована доза становить 135 мг/м² з подальшим введенням цисплатину в дозі 75 мг/м².

При лікуванні раку молочної залози рекомендована доза становить 175 мг/м².

Можливі довготривалі безперервні внутрішньовенні інфузії протягом 24 год.

При лікуванні саркоми Капоші рекомендована доза становить 135 мг/м² 1 раз у 3 тижні або 100 мг/м² 1 раз у 2 тижні.

Повторний курс лікування призначається у разі, якщо кількість нейтрофілів у периферичній крові становить не менше 1,5х10⁹/л і кількість тромбоцитів – не менше 100х10⁹/л. Пацієнтам з вираженою нейтропенією (кількість нейтрофілів менше 0,5х10⁹/л протягом 7 днів або більш тривалого часу) та пацієнтам з вираженою периферичною нейропатією при повторному курсі лікування необхідно знизити дозу на 20%.

Для запобігання розвитку виражених реакцій гіперчутливості перед застосуванням препарату Паклітакс всім пацієнтам необхідно проводити премедикацію з використанням кортикостероїдів, антигістамінних препаратів та антагоністів Н₂ рецепторів. Наприклад: дексаметазон у дозі 20 мг перорально або внутрішньом’язово приблизно за 12 і 6 годин до початку введення препарату Паклітакс, дифенгідрамін у дозі 50 мг внутрішньовенно, циметидин у дозі 300 мг або ранітидин у дозі 50 мг внутрішньовенно за 30–60 хвилин до початку введення препарату Паклітакс.

Запобіжні заходи під час роботи з препаратом Паклітакс.

При роботі з зазначеним препаратом, як і при роботі з іншими протипухлинними препаратами, необхідно дотримуватися обережності. Готувати розчини для інфузій треба у спеціально призначеному для цього приміщенні з дотриманням асептичних умов. Необхідно користуватися захисними рукавичками та уникати контакту препарату зі шкірою та слизовими оболонками. У разі попадання препарату на слизові оболонки їх необхідно ретельно промити водою, при попаданні на шкіру – промити водою з милом. Поліоксил 35 касторової олії, що міститься в препараті Паклітакс, може викликати екстракцію ди-(2-гексил)фталату із пластифікованих полівінілхлоридних (ПВХ) контейнерів, причому ступінь вимивання збільшується зі збільшенням концентрації розчину та з часом. Тому під час готування, збереження і введення препарату Паклітакс необхідно користуватися устаткуванням, що не містить деталей із ПВХ.

Підготовка до внутрішньовенного введення.

Щойно приготовлений розчин залишається фізично і хімічно стабільним протягом 27 годин при кімнатній температурі (приблизно 25 ºС) і при денному освітленні. Приготовлені розчини можуть опалесцирувати через наявність у складі лікарської форми основи-носія, причому після фільтрування опалесценція розчину зберігається. Паклітакс слід вводити через спеціальну систему, що обладнана мембранним фільтром (розмір пор не більше 0,22 мікрон). При модельованому введенні розчину через трубку для внутрішньовенного вливання із вбудованим фільтром помітної втрати активності не спостерігалося.

Побічна дія. З боку системи гемостазу і органів кровотворення: пригнічення кістково-мозкового кровотворення (нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія).

З боку нервової системи: атаксія, епілептичні напади, енцефалопатія, периферична нейропатія, парестезії.

З боку серцево-судинної системи: задишка, біль за грудниною, зниження або підвищення артеріального тиску, бради- або тахікардія, AV-блокада, шлуночкові бігеменії, тромбоз брижових судин.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, діарея, анорексія, запор, обструкція і перфорація кишечнику, ішемічний коліт.

З боку шкіри: периферичні набряки, алопеція (оборотна), ураження шкіри і нігтів.

З боку опорно-рухового апарату: артралгія, міалгія.

З боку органів чуття: зниження гостроти зору.

Алергічні реакції: висипання на шкірі, бронхоспазм, набряк Квінке, генералізована кропив’янка.

Інші: зниження толерантності до інфекцій будь-якої етіології.

Лабораторні показники: підвищення активності “печінкових” трансаміназ і лужної фосфатази, гіпербілірубінемія.

Місцеві реакції: гіперемія, тромбофлебіт.

Вік пацієнта не впливає на частоту і вираженість побічних ефектів.

Протипоказання. Гіперчутливість до паклітакселу або будь-якого іншого компонента препарату (особливо – поліоксилу 35 касторової олії), вагітність і період лактації, виражена нейтропенія (кількість нейтрофілів менше 1 500/мм³).

Немає достатнього клінічного досвіду щодо ефективності і безпеки застосування паклітакселу для лікування дітей.

Передозування. У разі передозування розвивається пригнічення кістково-мозкового кровотворення (нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія), периферична нейропатія, мукозити. Специфічного антидоту немає.

Особливості застосування. Препарат призначений для внутрішньовенного введення тільки в умовах спеціалізованого стаціонару. Під час лікування необхідно регулярно контролювати склад периферичної крові, артеріальний тиск, пульс і частоту дихання (особливо протягом першої години внутрішньовенної інфузії), ЕКГ-контроль. У разі розвитку порушень AV-провідності при повторних введеннях необхідно проводити безперервний кардіомоніторинг. Паклітаксел виявляє ембріо- і фетотоксичність. Пацієнтам під час лікування паклітакселом рекомендується застосовувати ефективні засоби контрацепції. Під час лікування не рекомендується працювати з транспортними засобами і механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Премедикація циметидином не впливає на кліренс препарату Паклітакс.

При первинному лікуванні карциноми яєчників введення препарату Паклітакс повинне передувати введенню цисплатину. У цьому разі профіль безпеки препарату Паклітакс той самий як і в разі монотерапії. Якщо Паклітакс вводять після цисплатину, у пацієнтів спостерігається більш виражена мієлосупресія і кліренс паклітакселу знижується приблизно на 20%.

Інгібітори мікросомального окислювання (кетоконазол, циметидин, верапаміл, діазепам, хінідин, циклоспорин) пригнічують метаболізм паклітакселу.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі від 2 ⁰С до 8 ⁰С у захищеному від світла і недоступному для дітей місці.

Термін придатності – 2 роки.