Калетра инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

основні фізико-хімічні властивості: розчин Калетри (лопінавір/ритонавір) для перорального введення має світло-жовтий або золотистий колір.

склад: в 1 мл розчину міститься 80 мг лопінавіру і 20 мг ритонавіру.

допоміжни речовини: етиловий спирт, кукурудзяний сироп з високим вмістом фруктози, пропіленгліколь, вода, гліцерин, повідон, ароматизатор "Магнасвіт-110", природний та синтетичний ванільний ароматизатор, поліоксил 40 гідрогенізованої касторової олії, синтетичний бавовняний кондитерський ароматизатор, ацесульфам калію, сахарин-натрій, хлорид натрію, олія м'яти перцевої, цитрат натрію, лимонна кислота і ментол.

Форма випуску. розчин для перорального застосування.

Фармакотерапевтичнана група.

Антивирусний засіб. Інгібітор ВІЛ-протеази з активністю проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ). Код АТС J05AE.

Фармакотерапевтичні властивості.

Фармакодинаміка.

Лопінавір – інгібітор протеаз ВІЛ-1 і ВІЛ-2 – запобігає розщепленню gag-pol-поліпротеїну, приводячи до продукції незрілого неінфекційного вірусу.

Ритонавір – це пептидоміметичний інгібітор ВІЛ-1 та ВІЛ-2 аспартил протеаз, для перорального застосування. Гальмування ВІЛ-протеази робить цей фермент нездатним до обробки попередника gag pol поліпротеїну, що призводить до утворення морфологічно незрілих ВІЛ-часток, нездатних до ініціювання нових циклів інфекції. Ритонавір має селективну спорідненість до ВІЛ-протеази і низьку інгібіторну активність проти людських аспартил-протеаз.

Антивірусна активність in vitro:

Антивірусну активність лопінавіру in vitro проти лабораторних штамів ВІЛ, а також клінічних ізолятів ВІЛ оцінювали відповідно в інфікованих лімфобластичних клітинах і лімфоцитах периферичної крові. При відсутності сироватки крові людини середня 50% ефективна концентрація (EC₅₀) лопінавіру проти п'яти різних лабораторних штамів ВІЛ-1 становила від 10 до 27 нМ (від 0,006 до 0,017 мкг/мл, 1 мкг/мл дорівнює 1,6 mМ), а проти декількох клінічних ізолятів ВІЛ-1 (n=6) – від 4 до 11 нМ (від 0,003 до 0,007 мкг/мл). У присутності 50 % сироватки крові людини середня EC₅₀ лопінавіру проти цих п'яти лабораторних штамів становила від 65 до 289 нМ (від 0,04 до 0,18 мкг/мл), що свідчить про зменшення активності у 7-11 разів. Дослідження для вивчення активності лопінавіру в складі комбінованого препарату, а також інших інгібіторів протеаз або інгібіторів зворотної транскриптази ще не закінчені.

Дані в умовах in vitro показують, що ритонавір має активність проти всіх штамів ВІЛ, випробуваних в різних трансформованих та первинних клітинних лініях людини. Концентрація препарату, яка гальмує in vitro 50 % і 90 % реплікації вірусу, становить приблизно 0,02 мкмоль та 0,11 мкмоль, відповідно. Аналогічну дію було виявлено як із AЗT-(азидотимідин) чутливими, та і з АЗТ-резистентними штамами ВІЛ.. Дослідження, в яких вимірювалась пряма клітинна токсичність ритонавіру в різних клітинних лініях, не виявили прямої клітинної токсичності при концентраціях до 25 мкмоль, з підсумковим терапевтичним індексом в умовах in vitro не менше 1000.

Резистентність:

В експериментах in vitro були виділені ізоляти ВІЛ-1 зі зниженою чутливістю до лопінавіру. Присутність ритонавіру не впливає на появу лопінавір-резистентних вірусів in vitro.

Розвиток резистентності до Калетри у хворих, яким раніше не проводилось антиретровірусне лікування, ще не охарактеризовано. У клінічні дослідження ІІ фази увійшли 227 пацієнтів, яким раніше не проводилось антиретровірусне лікування, а також пацієнти, яких раніше лікували інгібітором протеази. Після застосування Калетри протягом періоду від 12 до 100 тижнів суттєве зниження чутливості до лопінавіру порівняно з початковою величиною спостерігалось в ізолятах, отриманих у 4 із 23 пацієнтів із вірусною РНК у кількості, більше границі визначення (більше 400 копій/мл). Троє з цих пацієнтів раніше лікувались одним інгібітором протеази (нелфінавіром, індинавіром або саквінавіром), а одного пацієнта лікували одразу декількома інгібіторами протеази (індинавіром, саквінавіром і ритонавіром). У всіх цих 4 пацієнтів спостерігалось не менше 4 мутацій, пов'язаних з резистентністю до інгібітору протеази, яка виникла одразу перед початком застосування Калетри. Після активізації вірусної активності в ізолятах цих пацієнтів з'явились додаткові мутації, деякі з яких були пов'язані з розвитком резистентності до інгібітору протеази. Але на цей час існує недостатньо даних для ідентифікації пов'язаних з лопінавіром мутацій в ізолятах пацієнтів, які приймають Калетру. Оцінка таких мутацій ще триває.

Перехресна резистентність:

Доклінічні дослідження

Для інгібіторів протеази існує різна ступінь перехресної резистентності. Визначали активність лопінавіру in vitro проти клінічних ізолятів, отриманих у пацієнтів, яких раніше лікували одним інгібітором протеази. В ізолятах із більш ніж в 4 рази зниженою чутливістю до нелфінавіру (n=13) та саквінавіру (n=4) спостерігалось менш ніж 4-кратне зниження чутливості до лопінавіру. В ізолятах із більш ніж в 4 рази зниженою чутливістю до індинавіру (n=16) та ритонавіру (n=3) спостерігалось зниження чутливості до лопінавіру відповідно в середньому в 5,7 та 8,3 раза. В ізолятах пацієнтів, яких раніше лікували за допомогою двох або більше інгібіторів протеаз, спостерігалось більш виражене зниження чутливості до лопінавіру.

Перехресна резистентність під час лікування Калетрою:

Про перехресну резистентність вірусів, виділених під час лікування Калетрою, існує недостатньо інформації. В ізолятах, отриманих у 4 пацієнтів, яких раніше лікували одним або декількома інгібіторами протеази, що викликали збільшення фенотипічної резистентності до лопінавіру, під час лікування Калетрою виявлялась така сама перехресна резистентність, або розвивалась нова перехресна резистентність до ритонавіру, індинавіру та нелфінавіру. Всі активізовані віруси або зберігали повну чутливість, або проявляли помірне зниження чутливості до ампренавіру (у 8,5 разів на фоні 99-кратної резистентності до лопінавіру). Активізовані ізоляти, отримані у двох пацієнтів, яких раніше не лікували саквінавіром, зберігали повну чутливість до саквінавіру.

Генотипні кореляти зниженої фенотипної чутливості до лопінавіру у вірусах, які з'явились під дією інших інгібіторів протеази:

Оцінювалася антивірусна активність лопінавіру in vitro проти 112 клінічних ізолятів, виділених у хворих, у яких, незважаючи на попереднє лікування одним чи декількома інгібіторами протеази, кількість РНК ВІЛ становила більше ніж 1000 копій/мл. В цій групі зниження чутливості in vitro до лопінавіру обумовлювало такі мутації у протеазі ВІЛ: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V і L90M.

клінічні дослідження:

Антивірусна активність Калетри у пацієнтів, яких раніше вже лікували інгібітором протеази

Клінічне значення зниження чутливості in vitro до лопінавіру оцінювали по вірусологічній відповідній реакції на Калетру відносно початкового вірусного генотипу і фенотипу в 56 хворих, яких раніше не лікували інгібіторами ненуклеозидної зворотної транскриптази і в яких кількість РНК ВІЛ була більше 1000 копій/мл, незважаючи на попередню терапію за допомогою принаймні двох інгібіторів протеази, які відрізняються від нелфінавіру, індинавіру, саквінавіру та ритонавіру (дослідження M98-957). Концентрація EC₅₀ лопінавіру проти 56 початкових вірусних ізолятів була у 0,5 – 96 разів вище, ніж EC₅₀ проти ВІЛ "дикого" типу. В 55 % початкових ізолятів (в 31 з 56) спостерігалось зниження чутливості до лопінавіру більше ніж в 4 рази. В середньому, чутливість до лопінавіру в 31 ізоляті зменшувалась у 27,9 разів.

Через 48 тижнів лікування Калетрою, ефавірензом та інгібіторами нуклеозидної зворотної транскриптази концентрація РНК ВІЛ у плазмі крові не більше 400 копій/мл спостерігалась у 93 % (у 25 з 27), 73 % (у 11 з 15) і 25 % (у 2 з 8) хворих, які належали до груп із зниженням чутливості до лопінавіру на початку дослідження у менше ніж в 10 разів, у 10-40 разів і більше ніж в 40 разів відповідно. Концентрація РНК ВІЛ у плазмі крові не більше 50 копій/мл спостерігалась у 81 % (у 22 з 27), 60 % (у 9 з 15) і 25 % (у 2 з 8) хворих зазначених вище груп.

Крім того, концентрація РНК ВІЛ у плазмі крові не більше 400 копій/мл спостерігалась у 91 % (у 21 з 23) хворих, у яких в початкових вірусних ізолятах містилось до 5 мутацій, пов'язаних з резистентністю до інгібітору протеази. В 13 з цих 23 ізолятів мутації спостерігались у положенні 82, 84 та/або 90. Концентрація РНК ВІЛ у плазмі крові не більше 400 копій/мл спостерігалась у 63 % (у 17 з 27) хворих, у яких у початкових вірусних ізолятах було по шість мутацій чи більше, включаючи мутації у положенні 82, 84 та/або 90, а також багато інших мутацій. Концентрація РНК ВІЛ у плазмі крові не більше 50 копій/мл спостерігалась у 83 % (у 19 з 23) і 52 % (у 14 з 27) хворих, у яких у початкових вірусних ізолятах містилось відповідно не більше 5 або 6 та більше мутацій. На цей час існує недостатньо даних для ідентифікації пов'язаних з лопінавіром мутацій у пацієнтів, яким проводять лікування за допомогою Калетри. Необхідно провести додаткові дослідження, щоб оцінити зв'язок між певними мутаціями і швидкістю вірусологічної відповідної реакції.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості лопінавіру при введенні разом з ритонавіром вивчали у здорових дорослих добровольців та у ВІЛ-інфікованих осіб, при цьому не було отримано достовірної різниці між параметрами у цих групах. Лопінавір майже повністю розпадається під дією CYP3A. Ритонавір гальмує метаболічний розпад лопінавіру, і, таким чином, обумовлює збільшення концентрації лопінавіру в плазмі крові. При порівнянні результатів різних досліджень показано, що при введенні Калетри в дозі 400/100 мг двічі на день ВІЛ-інфікованим пацієнтам середня концентрація лопінавіру при урівноваженому стані вище у 15-20 разів порівняно з концентрацією ритонавіру. Концентрація ритонавіру в плазмі крові становить менше 7 % від концентрації, яка спостерігається після введення ритонавіру в дозі 600 мг двічі на день. В експериментах in vitro показано, що антивірусна ефективна концентрація EC₅₀ лопінавіру приблизно в 10 разів нижче, ніж концентрація ритонавіру. Таким чином, антивірусна активність препарату Калетра обумовлена наявністю лопінавіру.

Всмоктування

При проведенні фармакокінетичного дослідження ВІЛ-інфікованих осіб (n=21), які не були обмежені у їжі, багаторазове введення Калетри у дозі 400/100 мг двічі на день протягом 3-4 тижнів призводило до розвинення максимальної концентрації (С_max) лопінавіру в плазмі крові 9,6 ± 4,4 мкг/мл (середнє значення ± стандартне відхилення), яка спостерігається приблизно через 4 години після введення. Середня мінімальна концентрація при урівноваженому стані перед введенням ранкової дози становила 5,5 ± 4,0 мкг/мл. Величина AUC для лопінавіру через 12 годин після введення становила у середньому 82,8 ± 44,5 мкг.год./мл. Величина абсолютної біологічної доступності лопінавіру при введенні разом з ритонавіром у людей не встановлена. Після їжі (500 ккал, 25 % - з жирів) концентрація лопінавіру після введення Калетри у вигляді капсул або розчину не відрізнялась. При введенні препарату натще середні величини AUC і С_max для лопінавіру при застосуванні Калетри у вигляді розчину були на 22 % меншими порівняно з величинами, отриманими після введення капсул Калетри.

Вплив їжі на абсорбцію при пероральному введенні.

Біологічна еквівалентність Калетри у вигляді м'яких капсул і розчину не відрізнялась при введенні цього препарату під час їжі (помірне споживання жирної їжі). Введення однієї капсули Калетри по 400/100 мг на фоні помірного споживання їжі (500-682 ккал, 23-25 % - з жирів) супроводжувалось збільшенням AUC і С_max для лопінавіру в середньому відповідно на 48 % і 23 % порівняно із застосуванням цього препарату натще. При введенні розчину Калетри у цих умовах AUC і С_max для лопінавіру збільшувались відповідно на 80 % і 54 %. Введення Калетри разом з жирною їжею (872 ккал, 56 % - з жирів) призводило у порівнянні із застосуванням натще до збільшення AUC і С_max для лопінавіру відповідно на 97 % і 43 % при введенні м'яких капсул і на 130 % та 56 % при введенні розчину. Для збільшення біологічної доступності і зведення до мінімуму коливань фармакокінетичних параметрів Калетру рекомендується приймати разом з їжею.

Розподілення.

При урівноваженому стані приблизно 98-99 % лопінавіру зв'язується з білками плазми. Лопінавір здатний зв'язуватись як з альфа-1-ацидглікопротеїном, так і з альбуміном, але спорідненість лопінавіру до альфа-1-ацидглікопротеїну більша. При застосуванні Калетри у дозі 400/100 мг двічі на день зв'язування лопінавіру з білками при урівноваженому стані залишається постійним при широкому діапазоні концентрацій і не відрізняється у здорових людей та у ВІЛ-інфікованих пацієнтів.

Метаболічний розпад

Експерименти in vitro на мікросомах печінки людини показали, що лопінавір метаболізується, переважно, шляхом окислення. Лопінавір інтенсивно розпадається у печінці під дією системи цитохрому Р450, зокрема, ізоферменту CYP3A. Ритонавір є потужним інгібітором активності CYP3A і, тим самим, гальмує розпад лопінавіру і обумовлює збільшення його концентрації у плазмі крові. Експерименти з міченим ¹⁴С-лопінавіром показали, що після введення людям одноразової дози Калетри 400/100 мг, 89 % від загальної радіоактивності у плазмі крові було обумовлено незмінною активною речовиною. У людини ідентифіковано принаймні 13 окислювальних метаболітів лопінавіру. Показано, що ритонавір стимулює активність метаболічних ферментів і, тим самим, прискорює власний метаболічний розпад. При введенні повторних доз концентрація лопінавіру перед наступним дозуванням зменшується, стабілізація концентрації досягається приблизно через 10-16 днів.

Виведення

Після введення ¹⁴С-лопінавіру/ритонавіру в дозі 400/100 мг через 8 днів разом з сечею і фекальними масами виводилось відповідно 10,4 ± 2,3 % і 82,6 ± 2,5 % ¹⁴С-лопінавіру від введеної дози. У незміненому вигляді знаходилось 2,2 % та 19,8 % лопінавіру відповідно у сечі і фекаліях. Після багаторазового введення препарату з сечею у незміненому вигляді виводилось менше 3 % лопінавіру від введеної дози. Період напіввиведення лопінавіру протягом 12-годинної перерви між введеннями препарату в середньому становить 5-6 годин, а кліренс лопінавіру дорівнює 6-7 л/год.

Показання до застосування.

Калетру застосовують у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами для лікування ВІЛ-інфекції. Це показання базується на результатах визначення у плазмі крові концентрації РНК ВІЛ та кількості клітин CD4 при проведенні 24-тижневого контрольованого дослідження Калетри, а також при проведенні невеликих неконтрольованих досліджень для підбору дози Калетри, які тривали 72 тижні. На цей час ще не отримані результати контрольованих клінічних досліджень, присвячених оцінці впливу Калетри на прогресування ВІЛ-інфекції.

Спосіб застосування і дози.

Дорослі пацієнти.

Калетру рекомендується вводити у дозі 400/100 мг (три м'які капсули або 5,0 мл) двічі на день під час їжі.

Сполучене лікування

Ефавіренз або невірапін

При лікуванні хворих із можливою зниженою чутливістю до лопінавіру (через попереднє лікування або результати аналізів) рекомендується на фоні застосування ефавірензу або невірапіну збільшити дозу Калетри до 533/133 мг (чотири капсули або 6,5 мл) двічі на день при її введенні разом з їжею.

Діти.

При лікуванні дітей віком від 6 місяців до 12 років рекомендується застосовувати розчин Калетри для перорального введення у дозі 12/3 мг/кг при вазі тіла дитини від 7 кг до менше 15 кг та 10/2,5 мг/кг при вазі тіла дитини від 15 кг до 40 кг (ці дози приблизно еквівалентні дозі 230/57,5 мг/м²) двічі на день, який слід приймати під час їжі. Для дітей з вагою тіла більше 40 кг дозу можна збільшити максимум до 400/100 мг (5,0 мл або три капсули) двічі на день. Бажано, щоб лікар, який призначає препарат, розрахував необхідну дозу в мг для кожної дитини віком менше 12 років і визначив відповідний об'єм розчину або кількість капсул. Можна також користуватись наведеною нижче таблицею, в якій представлені рекомендовані дози розчину Калетри для перорального введення на підставі ваги тіла.

Вага (кг)	Доза (мг/кг)*	Об'єм розчину для перорального введення (80 мг лопінавіру/20 мг ритонавіру в 1 мл), який вводять двічі на день
Без невирапіну або ефавірензу
Від 7 до менше 15 кг	12 мг/кг двічі на день
Від 7 до 10 кг		1,25 мл
Від більше 10 кг до менше 15 кг		1,75 мл
Від 15 до 40 кг	10 мг/кг двічі на день
Від 15 до 20 кг		2,25 мл
Від більше 20 кг до 25 кг		2,75 мл
Від більше 25 кг до 30 кг		3,50 мл
Від більше 30 кг до 35 кг		4,00 мл
Від більше 35 кг до 40 кг		4,75 мл
Більше 40 кг	Доза для дорослих	5,0 мл (або три капсули)
* Доза на підставі кількості лопінавіру в складі розчину лопінавір/ритонавір (80 мг/20 мг в 1 мл). Примітка: Для дітей старше 12 років застосовувати дозу, рекомендовану для дорослих.

Комбіноване лікування

Ефавіренз або невірапін

При лікуванні дітей віком від 6 місяців до 12 років із можливою зниженою чутливістю до лопінавіру (через попереднє лікування або результати аналізів) рекомендується на фоні застосування ефавірензу або невірапіну збільшити дозу розчину Калетри для перорального введення до 13/3,25 мг/кг при вазі тіла дитини від 7 кг до менше 15 кг та до 11/2,75 мг/кг при вазі тіла дитини від 15 кг до 45 кг (ці дози приблизно еквівалентні дозі 300/75 мг/м²) двічі на день разом з їжею або до максимальної дози 533/133 мг при вазі тіла дитини більше 45 кг двічі на день. У наведеній нижче таблиці представлені рекомендовані дози розчину Калетри для перорального введення на підставі ваги тіла при застосуванні цього препарату для дітей у комбінації з ефавірензом або невірапіном.

Вага (кг)	Доза (мг/кг)*	Об'єм розчину для перорального введення (80 мг лопінавіру/20 мг ритонавіру в 1 мл), який вводять двічі на день
З невирапіном або ефавірензом
Від 7 до менше 15 кг	13 мг/кг двічі на день	1,50 мл
Від 7 до 10 кг		2,00 мл
Від більше 10 кг до менше 15 кг
Від 15 до 45 кг	11 мг/кг двічі на день
Від 15 до 20 кг		2,50 мл
Від більше 20 кг до 25 кг		3,25 мл
Від більше 25 кг до 30 кг		4,00 мл
Від більше 30 кг до 35 кг		4,50 мл
Від більше 35 кг до 40 кг		5,00 мл (або три капсули)
Від більше 40 кг до 45 кг		5,75 мл
Більше 45 кг	Доза для дорослих	6,5 мл (або чотири капсули)
* Доза на підставі кількості лопінавіру в складі розчину лопінавір/ритонавір (80 мг/20 мг в 1 мл). Примітка: Для дітей старше 12 років застосовувати дозу, рекомендовану для дорослих.

Рекомендовані дози, розраховані на площу поверхні тіла (м²)

Розчин для перорального введення

Діти (віком від 6 місяців): Калетру рекомендується вводити двічі на день разом з їжею у дозі від 230/57,5 мг/м² до максимум 400/100 мг. Для деяких дітей, яким разом з Калетрою вводять невірапін або ефавіренз, дози 230/57,5 мг/м² може бути недостатньо. Для них можна збільшити дозу Калетри до 300/75 мг/м². Препарат слід вводити за допомогою каліброваного шприца для перорального введення.

Капсули

Діти (віком від 6 місяців): Для дітей з площею поверхні тіла 1,3 м² та більше Калетру рекомендується вводити двічі на день разом з їжею у дозі 3 капсули. Для дітей з площею поверхні тіла* менше 1,3 м² рекомендується застосовувати розчин Калетри для перорального введення.

Рекомендовані дози для дітей
Площа поверхні тіла (м²)*	Доза для введення двічі на день (230/57,5 мг/м²)
0,25	0,7 мл (57,5 / 14,4 мг)
0,50	1,4 мл (115 / 28,8 мг)
0,75	2,2 мл (72,5 / 43,1 мг)
1,00	2,9 мл (230 / 57,5 мг)
1,25	3,6 мл (287,5 / 71,9 мг)
1,50	4,3 мл (345 / 86,3 мг)
1,75	5 мл (402,5 / 100,6 мг)
* Площа поверхні тіла (м²) = зріст (см) х вага (кг) / 3600

Побічна дія.

Дорослі пацієнти.

Небажані події (m2 % пацієнтів):

Наступні небажані реакції помірної – сильної інтенсивності з можливим чи передбачуваним відношенням до введення Калетри були повідомлені в ³ 2 % пацієнтів, серед них: діарея 14 %, нудота 6 %, блювота 2 %, біль в області шлунка 2.5 %, слабкість 4 % і головний біль 3 %.

Відхилення лабораторних параметрів

Помітні клінічні лабораторні відхилення (ступеня 3 чи 4), що були встановлені в ³ 2 % пацієнтів, включають: підвищення рівней глюкози (2.5 %), АСТ (аспартат амінотрансферази) (2 %), АЛТ (аланін амінотрансферази) (2 %), ГГТ (гама - глутаміл трансфераза) (9 %), збільшення рівня загального холестерину (8.5 %) і підвищення рівня тригліцеридів (8 %).

Небажані події (1 – 2 % пацієнтів):

Висипи, ненормальна дефекація, безсоння вважаються звичайними (мають місце в 1 – 2 %).

Небажані події, упорядковані по системах тіла, (< 1 % пацієнтів) перераховані нижче:

Кров'яна і лімфатична системи: малокрів'я, лейкопенія і збільшення лімфатичних вузлів.

Ендокринна система: гіперадренокортицизм і гіпотиреоз.

Порушення метаболізму і травлення: авітаміноз, дегідратація, набряк, знижена глюкозна переносимість, лактоацидоз, ожиріння, периферичний набряк і втрата ваги.

Нервова система: порушення сну, амнезія, занепокоєння, атаксія, сплутаність, депресія, запаморочення, дискінезія, емоційна нестійкість, енцефалопатія, гіпертонія, безсоння, знижене лібідо, нервозність, невропатія, парестезія, периферичний неврит, сонливість, порушення мислення і тремор.

Спеціальні почуття: порушення зорових функцій, захворювання очей, середній отит, зміна смакових відчуттів і дзенькіт у вухах.

Серцево-судинна система: гіпертензія, прискорене серцебиття, тромбоз глибоких вен і васкуліт.

Дихальна система: бронхіт, задишка, набряк легень і синусит.

Травна система: порушення дефекації, відсутність апетиту, холецистит, запор, сухість в роті, розлад травлення, порушення акта ковтання, ентероколіт, відрижка, запалення стравоходу, нетримання, порушення шлунково-кишкового тракту, гастрит, гастроентерит, геморагічний коліт, підвищений апетит, панкреатит, сіаладеніт, стоматит і виразковий стоматит.

Шкіра і придатки: акне, облисіння, суха шкіра, ексфоліативний дерматит, фурункульоз, папульозний висип, захворювання нігтів, сверблячка, доброякісна пухлина шкіри, знебарвлення шкіри і потіння.

М'язово-кістякова система: артралгія, артроз і міалгія.

Сечостатева система: ненормальна еякуляція, гінекомастія, гіпогеніталізм у чоловіків, камені в нирках і зміна сечовиділення.

Педіатричні Пацієнти

У дітей від 2 років і більше характер параметрів безпеки не відрізняється від тих, що спостерігається у дорослих. Висипи (2 %) - єдина небажана подія помірної або сильної інтенсивності, що мала місце при комбінованої терапії у 2 % педіатричних пацієнтів. Події, що були зафіксовані у 1 % педіатричних пацієнтів, включають: алергічну реакцію, запор, суху шкіру, лихоманку, збільшення печінки, зміну смакових відчуттів і блювоту.

Помітні клінічні лабораторні відхилення (ступінь 3 чи 4), повідомлені у 2 % педіатричних пацієнтів включали: високий вміст білірубіну (3 %), великі значення АЛТ (4 %), великі значення АСТ (7 %), підвищений вміст загального холестерину (2 %), високий рівень амілази (4 %), низький вміст натрію (3 %), мала кількість тромбоцитів (4 %) і низький вміст нейтрофілів (2 %). Кожна з цих реакцій вважається звичайною.

Підвищений вміст креатинфосфокінази (КФК), міалгія, міозит і в рідких випадках рабдоміоліз були зафіксовані при введенні інгібіторів протеази, особливо в комбінації з нуклеозидними інгібіторами зворотньої транскриптази.

У деяких пацієнтів спостерігався перерозподіл жиру.

Протипоказання.

Калетра протипоказана хворим з відомою підвищеною чутливістю до лопінавіру, ритонавіру чи будь-якого неактивного інгредієнта.

Калетру не рекомендується сполучено вводити разом з препаратами, кліренс яких сильно залежить від активності CYP3A, і підвищення концентрації яких у плазмі крові може призвести до появи серйозних та/або загрозливих для життя реакцій. Назви цих препаратів наведені у таблиці .

Таблиця
Препарати, які не рекомендується сполучено вводити разом з Калетрою
Клас препаратів	Препарат, який належить до цього класу, і який не рекомендується сполучено вводити
Бензодіазепіни	Мідазолам, тріазолам
Похідні ріжків	Ерготамін, дигідроерготамін, ергоновін, метилергоновін
Нейролептики	Пімозид
Препарати, що стимулюють моторику шлунково-кишкового тракту	Цисаприд
Антигістамінні засоби	Астемізол, терфенадин

Передозування.

Лікування передозування Калетри повинне включати загальну підтримуючу терапію на фоні спостереження за життєво важливими параметрами і клінічним станом хворого. Специфічний антидот для Калетри не існує. При можливості, слід видалити з шлунку залишки препарату, який ще не встиг всмоктатись, шляхом стимуляції блювання або промивання шлунку. Для полегшення видалення залишків препарату можна застосовувати активоване вугілля. Оскільки Калетра активно зв'язується з білками плазми, проведення діалізу не призведе до значного видалення препарату з організму.

У розчині Калетри для перорального введення міститься 42,4 об.% спирту. Попадання препарату всередину організму маленької дитини може призвести до значного отруєння спиртом.

Особливості застосування:

Стать, раса та вік.

Фармакокінетику лопінавіру не вивчали у людей похилого віку. У дорослих людей не було виявлено зміни фармакокінетичних параметрів, обумовленої статтю. Клінічно значущих розбіжностей фармакокінетичних параметрів у пацієнтів різної раси не спостерігалось.

Діти.

Фармакокінетику Калетри при її введенні у дозах 300/75 мг/м² двічі на день і 230/57,5 мг/м² двічі на день вивчали загалом у 53 дітей віком від 6 місяців до 12 років. Застосування схеми 230/57,5 мг/м² двічі на день без невірапіну або 300/75 мг/м² двічі на день з невірапіном супроводжувалось розвиненням у плазмі крові такої самої концентрації лопінавіру, що й при застосуванні схеми для дорослих людей 400/100 мг (без невірапіну).

При урівноваженому стані середні величини AUC, C_maх i C_min для лопінавіру відповідно становили 72,6 ± 31,1 мкг.год/мл; 8,2 ± 2,9 та 3,4 ± 2,1 мкг/мл після введення Калетри в дозі 230/57,5 мг/м² двічі на день без невірапіну (n=12) і відповідно 85,8 ± 36,9 мкг.год/мл; 10,0 ± 3,3 та 3,6 ± 3,5 мкг/мл після введення Калетри в дозі 300/75 мг/м² двічі на день з невірапіном (n=12). Невірапін застосовували у дозі 7 мг/кг двічі на день (протягом періоду від 3 місяців до 8 років) або 4 мг/кг двічі на день (протягом періоду більше 8 років).

Ниркова недостатність.

Фармакокінетику лопінавіру не оцінювали у хворих з нирковою недостатністю, але оскільки кліренс лопінавіру нирками незначний, зменшувати загальне навантаження організму препаратом для пацієнтів з нирковою недостатністю не потрібно.

Печінкова недостатність.

Лопінавір переважно розпадається і виводиться печінкою. Хоча Калетру спеціально не досліджували на хворих з печінковою недостатністю, зрозуміло, що у таких хворих може відбуватись збільшення концентрації лопінавіру.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами:

В експериментах in vitro показано, що Калетра є інгібітором ізоформи CYP3A цитохрому Р450. Сполучене введення Калетри і препаратів, які переважно розпадаються під дією CYP3A, може призводити до збільшення їх концентрації у плазмі крові і, тим самим, до продовження їх терапевтичного ефекту та збільшення частоти розвинення побічних реакцій.

В експериментах in vitro Калетра також проявляла здатність гальмувати активність CYP2D6, але з меншою виразністю порівняно з гальмуванням CYP3A. Тому при застосуванні Калетри у рекомендованих дозах разом з препаратами, які розпадаються під дією CYP2D6, можлива поява клінічно значущих ефектів, але ступінь такої взаємодії залишається невідомим. Калетра у концентраціях, типових при її клінічному застосуванні, не гальмує активності CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 чи CYP1A2.

У дослідженнях in vivo показано, що Калетра здатна стимулювати свій власний метаболічний розпад і збільшувати біотрансформацію деяких інших препаратів, які розпадаються під дією ферментів цитохрому Р450 і шляхом глюкуронідації.

Метаболічний розпад Калетри здійснюється під дією CYP3A. Препарати, які стимулюють активність CYP3A, можуть збільшувати кліренс лопінавіру, призводячи до зменшення його концентрації у плазмі крові. Незважаючи на те, що така реакція не спостерігалась при сполученому введенні кетоконазолу, Калетру не рекомендується вводити разом з іншими препаратами, які гальмують активність CYP3A, тому що це може викликати збільшення концентрації лопінавіру в плазмі крові.

Вплив Калетри на інші інгібітори протеази

Фармакокінетичні параметри, отримані у здорових людей при одноразовому введенні індинавіру та саквінавіру, а також при багаторазовому введенні ампренавіру на фоні застосування Калетри протягом не менше 10 днів у дозі 400/100 мг двічі на день порівнювали з даними, отриманими раніше для ВІЛ-інфікованих хворих. Через обмеження, зумовлені типом дослідження і застосуванням порівняння для здорових осіб та ВІЛ-інфікованих пацієнтів, не можна надати певних рекомендацій щодо необхідного дозування. Проте завдяки проведенню такого порівняння виявилось, що ампренавір у дозі 750 мг двічі на день та індинавір у дозі 600 мг двічі на день при сполученому введенні з Калетрою у дозі 400/100 мг двічі на день можуть зумовлювати таку саму величину AUC, меншу величину C_max і більшу величину C_min порівняно з величинами, отриманими при застосуванні схем дозування, прийнятих у клінічній практиці. Саквінавір у дозі 800 мг двічі на день при сполученому введенні з Калетрою у дозі 400/100 мг двічі на день може зумовлювати таку саму величину AUC і більшу величину C_min порівняно з величинами, отриманими при застосуванні типових для клінічної практики схем (інформація відносно величини C_max не представлена). Клінічне значення зменшення C_max та збільшення C_min залишається невідомим. Безпеку та ефективність сполученого застосування Калетри з ампренавіром, індинавіром та саквінавіром не вивчали.

Спеціальні тестування з Калетрою щодо її можливих впливів на здатність водити автомобіль чи керувати механізмами не проводилися, але беручи до уваги деякі побічні дії Калетри на нервову систему, треба бути обережним.

Умови та термін зберігання.

Термін зберігання перед продажем –24 місяці при температурі від 2 до 8 ^оС. Препарат не слід тримати у теплому місці. Якщо розчин Калетри використають протягом 42 днів, то його можна не тримати у холодильнику, але необхідно слідкувати за тим, щоб температура зберігання була нижче 25 ^оС. В місці недосяжному для дітей.