Метотрексат "Эбеве" инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна назва: метотрексат;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий, жовтий розчин;

склад: 1 мл розчину містить 10 мг метотрексату;

допоміжні речовини: натрію гідроксид, натрію хлорид, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Код АТС L01BA01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Метотрексат, похідна фолієвої кислоти, належить до цитотоксичних засобів класу антиметаболітів. Він діє під час S-фази клітинного циклу і конкурентно пригнічує фермент дигідрофолатредуктазу, запобігаючи відновленню дигідрофолату до тетрагідрофолату, який є необхідним для синтезу ДНК та реплікації клітин. Активно проліферуючі тканини, такі як злоякісні утворення, кістковий мозок, фетальні клітини, слизова оболонка кишечнику, клітини сечового міхура, звичайно більш чутливі до метотрексату. Коли проліферація злоякісних тканин швидша за нормальну, метотрексат може порушувати їх розвиток, не завдаючи незворотної шкоди нормальним тканинам.

Фармакокінетика. При парентеральному введенні метотрексат звичайно повністю абсорбується. Максимальні концентрації метотрексату в сироватці крові після внутрішньом’язового введення спостерігаються через 30-60 хвилин. Після внутрішньовенного введення початковий об’єм розподілу становить приблизно 0,18 л/кг (18% від маси тіла), а рівноважний об’єм розподілу – 0,4-0,8 л/кг (40-80% від маси тіла). Метотрексат конкурує з відновленими фолатами за носій активної транспортної системи, яка здійснює перенос речовин через клітинні мембрани. При концентраціях метотрексату в сироватці крові понад 100 мкмоль пасивна дифузія стає головним механізмом надходження метотрексату до клітин. Приблизно 50% метотрексату зв’язується з білками плазми крові.

Після парентерального застосування метотрексат не перетинає гематоенцефалічний бар’єр у терапевтичних кількостях. Високі концентрації метотрексату у спинномозковій рідині можуть бути досягнуті лише при інтратекальному введенні.

Метотрексат оборотно зв’язується з білками плеврального ексудату і асцитичної рідини, внаслідок чого період його виведення з організму значно збільшується.

Головними метаболітами метотрексату є 7-гідроксиметотрексат, 2,4-діаміно-N-метилптероїнова кислота (DAMPA) і поліглутамат метотрексату.

7-гідроксиметотрексат утворюється за участі печінкової альдегідоксидази (особливо після інфузій метотрексату у високих дозах). Хоча 7-гідроксиметотрексат має у 200 разів слабшу спорідненість з дигідрофолатредуктазою, він може відігравати важливу роль у процесах клітинного захоплення метотрексату, поліглутамації та інгібування синтезу ДНК.

2,4-діаміно-N-метилптероїнова кислота (DAMPA) утворюється за участі ентеральної бактеріальної карбоксипептидази. Із загальної кількості метаболітів, що екскретуються із сечею після внутрішньовенного введення метотрексату, DAMPA становить лише 6%.

Поліглутамація метотрексату є наслідком внутрішньоклітинної акумуляції сполуки, коли внутрішньоклітинна концентрація метотрексату не знаходиться в рівновазі з позаклітинною. Оскільки метотрексат і природні фолати конкурують за фермент поліглутамілсинтетазу, високий рівень внутрішньоклітинного метотрексату призводить до інтенсифікації синтезу поліглутамату метотрексату і посиленню цитотоксичної дії препарату.

Термінальний період напіввиведення метотрексату становить приблизно 3-10 годин у пацієнтів, які лікуються від псоріазу, ревматоїдного артриту або отримують антинеопластичну терапію низькими дозами препарату (<30 мг/м²). У пацієнтів, які отримують високі дози метотрексату, тривалість термінального періоду напіввиведення становить 8-15 годин. Метотрексат екскретується переважно нирками (кількість виведеного із сечею метотрексату залежить від дози і шляху введення). Після внутрішньовенного введення із сечею протягом 24 годин екскретується 80-90% дози у вигляді незміненого метотрексату. З жовчю виводиться менше 10% дози. Існують припущення щодо ентерогепатичної рециркуляції метотрексату.

Показання для застосування.

Злоякісні захворювання, зокрема гостра лімфоцитарна лейкемія, неходжкінська лімфома, рак молочної залози, хоріокарцинома.

Спосіб застосування та дози.

Дорослим і дітям метотрексат може вводитися внутрішньом’язово, внутрішньовенно (шляхом ін’єкцій або інфузій), внутрішньоартеріально, інтратекально та інтравентрикулярно. Дози розраховуються виходячи з маси тіла або площі поверхні тіла пацієнтів, за винятком інтратекального та інтравентрикулярного застосування, коли максимальна рекомендована доза становить 15 мг, а максимальна концентрація – 5 мг/мл. У разі гематологічних порушень і порушень функцій печінки або нирок дози препарату необхідно зменшувати. Високі дози метотрексату (понад 100 мг) звичайно вводять шляхом внутрішньовенних вливань тривалістю не більше 24 годин. Частина дози може бути введена шляхом початкової швидкої внутрішньовенної ін’єкції.

Метотрексат застосовується у вигляді монотерапії або в комбінації з іншими цитотоксичними препаратами, гормонами, променевою терапією та хірургічними методами. Дози і схеми лікування метотрексатом суттєво розрізняються залежно від виду захворювання. При лікуванні високими дозами метотрексату (понад 150 мг/м²) призначається фолінат кальцію для захисту нормальних клітин від токсичної дії препарату. Дози фолінату кальцію визначаються залежно від дози метотрексату. Звичайно протягом 12-24 годин вводиться до 150 мг фолінату кальцію у вигляді кількох доз (шляхом внутрішньом’язових ін’єкцій, внутрішньовенних ін’єкцій, внутрішньовенних інфузій або перорально), а потім ще 12-25 мг внутрішньом’язово, внутрішньовенно або 15 мг перорально (1 капсула) кожні 6 годин протягом 48 годин. Захисна терапія фолінатом кальцію звичайно починається через 8-24 години від початку вливання метотрексату. При лікуванні нижчими дозами метотрексату (до 100 мг) може бути достатньо приймати по 1 капсулі (15 мг) фолінату кальцію кожні 6 годин протягом 48-72 годин.

Нижче наведені деякі приклади схем лікування метотрексатом.

Лейкемія:

3,3 мг/м² в комбінації з іншими цитостатиками 1 раз на тиждень протягом 4-6 тижнів.

2,5 мг/кг кожні два тижні.

30 мг/м² на тиждень (підтримуюча терапія).

Високі дози 1-12 г/м² (шляхом внутрішньовенних вливань тривалістю 1-6 годин) з інтервалами 1-3 тижні.

20 мг/м² в комбінації з іншими цитостатиками 1 раз на тиждень.

Неходжкінська лімфома:

500-2000 мг/м² в комбінації з іншими цитостатиками 1 раз на тиждень або 1 раз на 3 тижні.

7500 мг/м² внутрішньовенно 1 раз на тиждень.

Рак молочної залози:

40 мг/м² внутрішньовенно в комбінації з іншими цитостатиками в перший день, перший і третій день або перший і восьмий день курсу, або 3 рази на рік.

Хоріокарцинома:

15-30 мг на день протягом 5 днів з повторенням курсів через тиждень і більше.

Інструкції медичному персоналу

Метотрексат “Ебеве” не містить антимікробних компонентів, тому невикористані розчини повинні знищуватися.

Інфузійні розчини є стабільними протягом 24 годин у разі розбавлення 0,9% розчином натрію хлориду, розчином глюкози або розчином глюкози в розчині натрію хлориду.

Інші препарати не слід змішувати з Метотрексатом “Ебеве” в одному інфузійному розчині.

При роботі з Метотрексатом “Ебеве", як і з іншими цитотоксичними препаратами, необхідна обережність. Приготуванням інфузійних розчинів має займатися підготований персонал у спеціально відведеній зоні. Робоче місце має бути закритим одноразовими аркушами абсорбуючого паперу з плівковим покриттям зі зворотного боку.

Необхідно користуватися захисними рукавичками і окулярами, щоб запобігти випадковому потраплянню розчинів метотрексату на шкіру або в очі.

Метотрексат не має шкірно-наривної дії і не повинен зашкодити у разі потрапляння на шкіру. Звичайно його слід негайно змити водою. При подразненні шкіри її можна змастити кремом. У разі небезпеки системної абсорбції значної кількості метотрексату (незалежно від шляху потрапляння до організму) необхідно прийняти антидот – фолінат (лейковорин) кальцію.

Вагітні медичні працівники не повинні працювати з Метотрексатом “Ебеве".

Невикористані розчини, інструменти та матеріали, що були в контакті з метотрексатом, мають знищуватися шляхом спалення. Специфічних рекомендацій щодо температури знищення немає.

При роботі з Метотрексатом “Ебеве” слід додержуватися загальних правил роботи з цитостатиками.

Побічна дія.

Найбільш частими побічними ефектами при лікуванні метотрексатом є виразковий стоматит, лейкопенія, нудота і шлункові розлади. Дуже рідко спостерігаються анафілактичні реакції на метотрексат. Також можливі подразнення очей, нездужання, легка стомленість, пропасниця, запаморочення, втрата лібідо/імпотенція і зниження опору інфекціям. У цілому, частота і інтенсивність побічних ефектів зростають при збільшенні доз.

Побічні явища можна класифікувати таким чином:

Поширені (>1/100) Загального характеру Головний біль, запаморочення

 Гематологічні Лейкопенія

 Гастроентерологічні Нудота, блювання, стоматит, діарея, анорексія

 Шкірні Алопеція

 Печінкові Значне підвищення рівнів печінкових ферментів

 Інші Інфекції

Менш поширені Гематологічні Носові кровотечі, тромбоцитопенія

 Шкірні Свербіж, кропив’янка

 Легеневі Легеневий фіброз, пневмоніт

 Урогенітальні Вагінальні виразки

Поодинокі випадки Загального характеру Імпотенція

(<1/1000) ЦНС Депресія, сплутаність свідомості

 Інші Зниження лібідо, оперізувальний лишай

Шкіра. Можливі еритематозні висипання, свербіж, кропив’янка, підвищена світлочутливість, зміни пігментації шкіри, алопеція, екхімоз, телеангіектазія, вугри, фурункульоз. При ультрафіолетовому опроміненні під час терапії метотрексатом псоріатичні ураження можуть посилюватися. Є повідомлення про утворення виразок на шкірі у хворих на псоріаз, а також про “феномен повернення” у хворих з ураженнями шкіри, спричиненими іонізуючою або сонячною радіацією.

Зафіксовані поодинокі випадки синдрому Стівенса-Джонсона та епідермального некролізу.

Система кровотворення. Пригнічення кісткового мозку найчастіше виявляється у вигляді лейкопенії, хоча можливі й тромбоцитопенія та анемія або їх комбінації. Наслідком можуть бути інфекції, сепсис або різні кровотечі. Є повідомлення про випадки гіпогамаглобулінемії.

Шлунково-кишковий тракт. Можливі запалення слизових оболонок (найчастіше стоматит, хоча можливі гінгівіт, фарингіт і навіть ентерит, виразки кишечнику і кровотечі). В поодиноких випадках дія метотрексату на слизові оболонки шлунково-кишкового тракту може призводити до мальабсорбції або токсичного мегаколону. Також можливі нудота, анорексія, блювання і (або) діарея.

Печінка. Часто спостерігається оборотне підвищення рівнів трансаміназ. Після прийому метотрексату, особливо тривалого, можливо значне підвищення рівнів печінкових ферментів, гостра атрофія печінки, некроз, жировий метаморфоз, перитонеальний фіброз або цироз з можливими летальними наслідками.

Урогенітальна система. При лікуванні метотрексатом (звичайно у високих дозах) може розвинутися ниркова недостатність і уремія. Також можливі вагініт, вагінальні виразки, цистит, гематурія і нефропатія.

Дихальна система. Зрідка розвивається гострий або хронічний інтерстиціальний пневмоніт (який часто супроводжується еозинофілією), іноді з летальними наслідками. Також є повідомлення про гострий набряк легенів після перорального та інтратекального застосування метотрексату. Зафіксовані поодинокі випадки легеневого фіброзу. При терапії високими дозами метотрексату іноді спостерігається синдром, що виявляється у болі при плевриті і потовщенні плеври.

Центральна нервова система. Можливі головний біль, сонливість, нечіткість зору. При терапії низькими дозами метотрексату іноді також відмічаються невеликі транзиторні порушення когнітивних функцій, мінливість настрою і незвичні відчуття в зоні черепа, а при терапії високими дозами - афазія, парез, геміпарез і конвульсії.

Небажані побічні реакції після інтратекального застосування

Гострі: хімічний арахноїдит з такими проявами, як головний біль, біль у спині або плечах, ригідність задньої частини шиї, пропасниця.

Субгострі: парез (звичайно транзиторний), параплегія, параліч нервів, порушення функції мозочка.

Хронічні: лейкоенцефалопатія з такими проявами, як збудливість, сплутаність свідомості, атаксія, спастичний біль у м’язах, періодичні конвульсії, деменція, сонливість, кома, рідко – летальні випадки. Є певні докази того, що при комбінуванні опромінення зони черепа і інтратекальної терапії метотрексатом ризик лейкоенцефалопатії зростає.

Є повідомлення про можливий зв’язок між лікуванням метотрексатом і розвитком остеопорозу, аномальною (звичайно “мегалобластною”) морфологією еритроцитів, розвитком клінічного діабету, іншими метаболічними змінами, а також раптовою смертю.

Канцерогенність, мутагенність і вплив на фертильність

Експерименти показали, що метотрексат може спричиняти хромосомні пошкодження в соматичних клітинах тварин і клітинах кісткового мозку людини, однак ці ефекти є транзиторними і оборотними. Ймовірно, що при лікуванні метотрексатом збільшується ризик розвитку неопластичних захворювань (лімфом, звичайно оборотних), однак для остаточних висновків з цього приводу інформації недостатньо. Метотрексат може порушувати фертильність, спричиняти олігоспермію, порушення менструальної функції і аменорею у жінок під час або невдовзі після закінчення лікування метотрексатом.

Окрім того, метотрексат є ембріотоксичним, абортогенним і тератогенним. Тому пацієнтів дітородного віку слід інформувати про можливий вплив метотрексату на репродуктивну функцію.

Протипоказання.

Вагітність і лактація.

Значні порушення функції печінки, зокрема фіброз, цироз, гепатит.

Значні порушення функції нирок.

Патологічні зміни крові, зокрема гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія.

Гострий період інфекційних захворювань, СНІД.

Гіперчутливість до метотрексату.

 

 

Передозування.

Антидотом, який нейтралізує гостру токсичну дію метотрексату на систему кровотворення, є фолінат (лейковорин) кальцію. Він може застосовуватися перорально, внутрішньом’язово і внутрішньовенно (шляхом ін’єкції та інфузій). У разі випадкового передозування метотрексату фолінат кальцію вводиться не пізніше, ніж через годину в дозі, рівній або вищій за дозу метотрексату. Потім вводяться ще декілька доз, доки концентрація метотрексату в сироватці крові не стане нижчою за 10^–7 моль. У разі передозування метотрексату також можуть виявитися необхідними переливання крові та гемодіаліз.

Особливості застосування.

Лікування метотрексатом має здійснюватися під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога, що має досвід застосування протипухлинних хіміотерапевтичних засобів.

Метотрексат слід застосовувати з великою обережністю у разі пригнічення функції кісткового мозку, ниркової недостатності, пептичної виразки, виразкового коліту, виразкового стоматиту, діареї, поганого загального стану, а також при лікуванні маленьких дітей і літніх людей.

За наявності плеврального ексудату або асциту перед лікуванням метотрексатом порожнини мають бути дреновані. Якщо це неможливо, терапія метотрексатом не повинна призначатися.

При появі симптомів шлунково-кишкової токсичності, звичайно це спочатку стоматит, лікування метотрексатом має бути припинено. У разі продовження терапії можливі геморагічний ентерит і перфорація кишечнику, що становлять загрозу життю пацієнта.

Метотрексат може знижувати фертильність і спричиняти олігоспермію, порушення менструальної функції і аменорею. Ці ефекти звичайно є оборотними і зникають після припинення терапії. Окрім того, метотрексат є ембріотоксичним, тератогенним і абортогенним. Якщо один з партнерів приймає метотрексат, пара повинна користуватися контрацептивними засобами протягом усього періоду лікування і щонайменше три місяці після закінчення терапії.

Перед початком лікування метотрексатом або перед повторними курсами необхідно провести обстеження пацієнта, оцінити функції нирок і печінки, визначити кількість формених елементів крові та порівняти їх з минулими показниками. Пацієнти, які лікуються метотрексатом, мають знаходитися під ретельним наглядом, щоб при появі ознак токсичних ефектів або побічних реакцій можна було негайно вжити необхідних заходів.

Під час лікування метотрексатом необхідно регулярно робити такі лабораторні аналізи: повний аналіз крові, аналіз сечі, функціональні ниркові тести і функціональні печінкові тести. При лікуванні високими дозами також необхідно визначати концентрацію метотрексату в плазмі.

Особливу увагу слід приділяти ознакам гепатотоксичності, які можуть виявлятися за відсутності суттєвих змін у результатах печінкових тестів. Лікування метотрексатом слід припинити (або не починати, якщо це має місце спочатку) у разі будь-яких відхилень у результатах печінкових проб або біопсії печінки. Відповідні показники звичайно повертаються до норми протягом двох тижнів, після чого за рішенням лікаря терапія метотрексатом може бути продовжена.

Метотрексат може раптово спричинити пригнічення функції кісткового мозку, навіть при відносно безпечних дозах. При значному зменшенні кількості лейкоцитів або тромбоцитів терапія метотрексатом має бути негайно призупинена і призначено відповідне підтримуюче лікування.

При лікуванні високими дозами препарату в ниркових канальцях може утворюватися осад метотрексату або його метаболітів. Щоб запобігти цьому, рекомендується призначати бікарбонат натрію (5x625 мг перорально кожні 3 години або внутрішньовенно) або ацетазоламід (500 мг перорально 4 рази на добу) для посилення діурезу та підлуговування сечі до рН 6,5-7,0.

Вагітність і лактація

Експерименти виявили тератогенну дію метотрексату. Тому його не рекомендується призначати жінкам дітородного віку, якщо тільки користь від застосування препарату не переважає можливий ризик. Якщо метотрексат призначається під час вагітності для лікування онкологічних захворювань або якщо пацієнтки вагітніють під час терапії, їх слід попереджати щодо можливої шкоди для плоду.

Метотрексат виводиться з материнським молоком, тому годування груддю під час лікування метотрексатом треба припиняти.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами

Залежно від індивідуальної чутливості препарат може негативно впливати на здатність керувати транспортними засобами та механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Препарат має певну імуносупресивну активність, тому при вакцинації під час терапії метотрексатом імунна відповідь може бути слабшою. Окрім того, застосування живих вакцин може спричиняти тяжкі антигенні реакції.

Зв’язаний з білками метотрексат може витіснятися саліцилатами, сульфонамідами, дифенілгідантоїнами, тетрациклінами, хлорамфеніколом, сульфазолом, доксорубіцином, циклофосфамідом і барбітуратами. При підвищенні концентрації в плазмі незв’язаного метотрексату можуть посилюватися токсичні ефекти.

Метотрексат виводиться шляхом активної ниркової секреції і може взаємодіяти з іншими препаратами, які екскретуються тим же шляхом. У результаті концентрація метотрексату в плазмі може збільшуватися.

У разі одночасного застосування з пробенецидом дози метотрексату необхідно знижувати.

Вінка-алкалоїди можуть підвищувати внутрішньоклітинні концентрації метотрексату і поліглутаматів метотрексату.

Під час лікування метотрексатом слід уникати застосування інших нефро- і гепатотоксичних лікарських засобів і не вживати алкоголь.

Вітамінні комплекси і препарати заліза, що містять фолієву кислоту, можуть змінювати реакцію організму на метотрексат.

Нестероїдні протизапальні засоби можуть знижувати нирковий кліренс метотрексату і посилювати токсичні ефекти.

У поодиноких випадках застосування антагоністів фолатів (триметоприм, сульфаметоксазол) під час терапії метотрексатом може спричиняти гостру панцитопенію.

При одночасному застосуванні етретинату і метотрексату концентрація останнього в плазмі крові може підвищуватися і може розвинутися тяжкий гепатит.

Несумісність

Метотрексат несумісний із сильними оксидантами і кислотами. При змішуванні з хлорпромазину гідрохлоридом, дроперидолом, ідарубіцином, метоклопраміду гідрохлоридом, розчином гепарину, преднізолоннатрійфосфатом і прометазину гідрохлоридом можливо утворення осаду або помутніння розчину.

Умови та термін зберігання. Зберігати при кімнатній температурі (не вище 25°C) у темному, недоступному для дітей місці.

Термін придатності Метотрексату “Ебеве” – 3 роки.