Фраксипарин^®форте инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: nadroparin; кальцієва сіль деполімеризованого гепарину;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або світло-жовтого кольору розчин, що злегка опалесціює;

склад: 1 мл розчину містить 19 000 МО анти-Ха-надропарину кальцію;

допоміжні речовини: кальцію гідроксид або кислота соляна розведена, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Розчин для ін’єкцій у попередньо заповнених шприцах.

 

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Група гепарину. Код АТС B01A B06.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Надропарин - низькомолекулярний гепарин, у якого антитромботичні та антикоагулянтні властивості стандартного гепарину розділені. Надропарин характеризується більш високою анти-Ха-факторною активністю в порівнянні з анти-Па-факторною або антитромботичною активністю. Відношення між анти-Ха факторної та анти-ІІа факторної активності становить 2,5-4.

У профілактичних дозах надропарин не спричинює вираженого зниження активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ). При курсовому лікуванні, у період максимальної активності, АЧТЧ може збільшуватися в 1,4 рази, що викликано залишковим антитромботичним ефектом надропарину.

Фармакокінетика. Фармакокінетичні властивості визначаються виміром анти-Ха-факторної активності плазми.

Біодоступность. Після підшкірного введення майже 100% препарату швидко всмоктується.

Якщо надропарин вводиться два рази на добу, максимальна активність у плазмі досягається між 3-ю і 4-ю годиною після введення. При введенні надропарину один раз на добу максимальна активність досягається між 4-ю та 6-ю годиною після введення.

Метаболізм надропарину відбувається в основному в печінці (десульфатування, деполімеризація).

Розподіл. Період напіввиведення низькомолекулярних гепаринів вище, ніж у нефракціонованих гепаринів, і після підшкірного введення становить 3-4 години. Анти-

Ха-факторна активність надропарину зберігається довше, ніж анти-IІа-факторна активність.

Виведення відбувається через нирки, у первинній або малозміненій формі.

Пацієнти групи ризику.

Хворі похилого віку. Оскільки фізіологічна функція нирок знижена, виведення сповільнюється. Однак це не впливає на дозу та режим введення препарату при незначному порушенні функції нирок. Хворим старше 75 років слід систематично проводити оцінку функції нирок за формулою Кокрофта (див. “Особливості застосування”).

Слабка та помірна ниркова недостатність (кліренс креатиніну > 30мл/хв). Щоб уникнути передозування препарату, рекомендується контролювати рівень анти-Ха- факторної активності препарату (див. “Особливості застосування”).

Показання для застосування.

Лікування тромбозу глибоких вен.

Спосіб застосування та дози.

Фраксипарин^® Форте призначений для підшкірного введення.

Не застосовувати Фраксипарин^® Форте внутрішньом’язово.

Техніка підшкірного введення. Рекомендується вводити підшкірну ін’єкцію Фраксипарину^®Форте у положенні пацієнта лежачи в передньолатеральну стінку живота, поперемінно в праву та ліву. Голку необхідно вводити перпендикулярно, а не під кутом, у затиснену складку шкіри, яку тримають між великим і вказівним пальцем до кінця введення розчину.

Загальні рекомендації. У ході лікування необхідно регулярно контролювати кількість тромбоцитів через ризик розвитку гепариніндукованої тромбоцитопенії (див. “Особливості застосування”).

Фраксипарин^®Форте вводять підшкірно 1 раз на добу звичайно протягом 10 днів у дозі, залежній від маси тіла хворого:

Маса тіла хворого, кг	Доза Фраксипарину® Форте
40-49	0,4 мл
50-59	0,5 мл
60-69	0,6мл
70-79	0,7 мл
80-89	0,8 мл
90-99	0,9 мл
≥ 100	1,0 мл

Встановлення об’єму, що вводиться, проводиться пересуванням поршня градуйованого шприца до бажаного значення, у положенні шприца голкою догори.

Тривалість лікування. Лікування Фраксипарином^® Форте слід якомога раніше замінити пероральними антикоагулянтами, за винятком тих випадків, коли останні протипоказані. Тривалість лікування Фраксипарином^® Форте не повинна перевищувати 10 днів, включаючи період стабілізації при переході на антагоністи вітаміну К (АВК), за винятком тих випадків, коли виникають труднощі стабілізації (див. “Особливості застосування”).

Побічна дія.

Кровотечі в основному виникають

* за наявності супутніх факторів ризик: комбінації з деякими лікарськими засобами (див. “Протипоказання” та “Взаємодія з іншими лікарськими засобами”), вік, ниркова недостатність, виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки, мала маса тіла хворого;

*у випадку недотримання умов лікування, особливо тривалості терапії та установки дози на основі маси тіла (див. “Особливості застосування”).

При застосуванні Фраксипарину^® Форте при спинномозковій анестезії, або епідуральній аналгезії, або анестезії зрідка відмічалися випадки інтраспінальної гематоми, що призводила до неврологічних порушень різного ступеня тяжкості, включаючи тривалий або остаточний параліч (див. “Особливості застосування”).

Підшкірне введення препарату може спричинювати утворення гематом у місці ін’єкції. Недотримання рекомендованого методу введення або використання невідповідного обладнання погіршує ситуацію. Тверді вузлики, що зникають протягом декількох днів, відображають запальний процес, що не потребує відміни препарату.

Відмічалися випадки тромбоцитопенії двох типів:

найбільш поширений – тип I – звичайно помірного ступеня тяжкості (> 100 000/мм³) і раннього настання (до 5-го дня), що не потребує відміни препарату;

такий, що спричинявся рідко – тяжка імуноалергічна тромбоцитопенія II типу (ГІТ). Частота прояву цього типу тромбоцитопенії дотепер не встановлена (див. “Особливості застосування”).

Рідко спостерігався некроз шкіри в місці введення, якому можуть передувати пурпура або еритематозні, інфільтруючі та болісні плями. Лікування повинно негайно припиняти.

Рідкі шкірні або системні алергійні прояви, що потребують у деяких випадках відміни препарату.

При тривалому лікуванні можливий ризик виникнення остеопорозу.

Тимчасове підвищення рівня трансаміназ.

Рідкі випадки гіперкаліємії.

Протипоказання. Фраксипарин^®Форте НЕ СЛІД ЗАСТОСОВУВАТИ в таких випадках:

підвищена чутливість до надропарину;

тяжка гепариніндукована тромбоцитопенія II типу (або ГІТ), пов’язана із застосуванням нефракціонованого гепарину або низькомолекулярного гепарину, в анамнезі (див. “Особливості застосування”);

ознаки кровотечі або підвищений ризик кровотеч, пов’язаних з порушенням гемостазу, за винятком ДВС-синдрому, не спричиненого гепарином (див. “Особливості застосування”);

органічні ураження зі схильністю до кровоточивості;

внутрішньомозкова кровотеча;

через відсутність даних - тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну близько 30 мл/хв при розрахунку за формулою Кокрофта), за винятком особливої ситуації гемодіалізу. При тяжкій нирковій недостатності рекомендується застосування нефракціонованого гепарину. Для розрахухунку за формулою Кокрофта необхідно знати реальну масу тіла хворого (див. “Особливості застосування”);

при епідуральній або спинномозковій анестезії.

Препарат НЕ РЕКОМЕНДУЄТЬСЯ застосовувати в таких випадках:

великий ішемічний інсульт у гострій фазі, з порушенням свідомості або без нього;

гострий інфекційний ендокардит (за винятком деяких емболігенних кардіопатій);

слабка та помірна ниркова недостатність (кліренс креатиніну 30 – 60 мл/хв);

особам будь-якого віку в комбінації:

з ацетилсаліциловою кислотою в аналгетичних, антипіретичних і протизапальних дозах;

з нестероїдними протизапальними засобами (при системному застосуванні);

з декстраном 40.

 

Передозування. Підшкірне введення великих доз Фраксипарину^® Форте може спричинювати кровотечі.

При кровотечі може бути показано застосування протаміну сульфату з урахуванням такого:

його ефективність значно нижче, ніж описана в зв’язку з передозуванням Фраксипарину^® Форте;

співвідношення “користь/ризик” при застосуванні протаміну сульфату повинно бути ретельно оцінено, враховуючи можливість розвитку його побічних дій (особливо анафілактичного шоку).

Нейтралізація Фраксипарину^® Форте проводиться шляхом повільного внутрішньовенного введення протаміну (сульфату або гідрохлориду).

Ефективна доза протаміну залежить

від введеної дози гепарину (100 антигепаринових одиниць протаміну можуть бути застосовані для нейтралізації активності 100 МО анти-Ха-факторної активності Фраксипарину^®Форте);

від часу, який пройшов після введення гепарину, з можливим зниженням дози антидоту.

Однак цілком нейтралізувати анти-Ха-факторну активність Фраксипарину^® Форте неможливо.

Більш того, через кінетику абсорбції Фраксипарину^® Форте ця нейтралізація може мати тимчасовий характер і потребувати поділу всієї дози протаміну на кілька ін’єкцій (2 – 4), розділених на добу.

При прийомі внутрішньо навіть дуже великої дози Фраксипарину^® Форте (дотепер такого не відмічалося) серйозних наслідків очікувати не доводиться, беручи до уваги дуже низьку абсорбцію препарату.

 

Особливості застосування. Незважаючи на те, що концентрацію різних препаратів низькомолекулярних гепаринів виражають у міжнародних одиницях анти-Ха-факторної активності, їх ефективність не обмежується анти-Ха-факторною активністю. Заміна одного низькомолекулярного гепарину такою же дозою іншого небезпечна та неприпустима, тому що кожний режим доз був перевірений спеціальними клінічними дослідженнями. Тому необхідні особлива обережність і дотримання конкретних інструкцій із застосування для кожного лікарського препарату.

Спеціальні попередження.

Необхідно дотримуватися рекомендованих терапевтичних доз і тривалості лікування, щоб уникнути виникнення кровотечі, особливо у хворих груп ризику (хворі похилого віку, пацієнти з нирковою недостатністю).

Серйозні кровотечі спостерігалися

у хворих похилого віку, особливо у зв’язку з ослабленням функції нирок з віком;

при нирковій недостатності;

у хворих з масою тіла менше 40 кг;

при тривалості лікування, яка перевищує рекомендовану (10 днів);

при недотриманні рекомендованих умов лікування (особливо тривалості і встановлення дози на основі маси тіла хворого для курсового застосування);

при комбінації з препаратами, які підсилюють ризик кровотечі (див. “Взаємодія з іншими лікарськими засобами”).

У будь-якому випадку необхідний особливий контроль стану хворих похилого віку та хворих з нирковою недостатністю, а також при застосуванні препарату більше 10 днів. Для виявлення накопичення препарату в деяких випадках може бути корисно вимірювати анти-Ха-факторну активність.

Ризик розвитку гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ). Якщо у хворого, який отримує лікування Фраксипарином^® Форте (у курсових або профілактичних дозах), спостерігається тромбоз, флебіт, емболія легенів, гостра ішемія нижніх кінцівок, інфаркт міокарда або інсульт, слід розглядати це явище як маніфестацію гепариніндукованої тромбоцитопенії і негайно провести аналіз кількості тромбоцитів.

Застосування для лікування дітей. Через відсутність даних застосування Фраксипарину^® Форте для лікування дітей не рекомендується.

Запобіжні заходи.

Функція нирок. Перед початком лікування Фраксипарином^® Форте необхідно провести контроль функції нирок, особливо у хворих старше 75 років. Кліренс креатиніну (Сlсr) розраховують за формулою Кокрофта та на основі реальної маси тіла хворого: у чоловіків Сlсr = (140 – вік) х масу тіла / (0,814 х креатинін сироватки), виражаючи вік у роках, масу тіла в кілограмах, а креатинін сироватки - в мкмоль/л.

У жінок ця формула доповнюється помноженням результату на 0,85.

Якщо креатинін виражається в мг/мл, результат множать на 8,8.

Навність тяжкої ниркової недостатності (Сlсr близько 30 мл/хв) є протипоказанням до застосування Фраксипарину^® Форте для курсового лікування (див. “Протипоказання”).

Лабораторний контроль.

* Контроль кількості тромбоцитів.

Гепариніндукована тромбоцитопенія (ГІТ). Є ризик розвитку тяжкої тромбоцитопенії імунологічного походження (тромбоцитопенія II типу) (див. “Побічна дія”).

 Через небезпеку розвитку ГІТ необхідний контроль кількості тромбоцитів, незалежно від показання для застосування та призначеної дози. Підрахунок тромбоцитів проводять до початку лікування або протягом першої доби від початку лікування, а потім два рази на тиждень протягом усього курсу лікування.

 Розвиток ГІТ можливий, якщо кількість тромбоцитів <100 000/мм³ і/або спостерігається зменшення кількості тромбоцитів на 30 – 50% відносно попереднього аналізу. ГІТ розвивається в основному між 5-м і 21 днем від початку лікування Фраксипарином^® Форте (найчастіше на 10-й день). Однак вона може виявлятись і значно раніше за наявності в анамнезі хворого тромбоцитопенії, пов’язаної з лікуванням гепарином, і дуже рідко - через 21 день.

Тому необхідно ретельно вивчати анамнез хворого до початку лікування. Крім того, ризик розвитку ГІТ при повторному введенні Фраксипарину^® Форте може зберігатися протягом декількох років або навіть невизначений час (див. “Протипоказання”).

Будь-яке значне зменшення кількості тромбоцитів (на 30 – 50% від початкового значення) повинно розглядатись як сигнал тривоги ще до досягнення критичних значень. При зменшенні кількості тромбоцитів необхідно

негайно повторити аналіз крові (перевірити кількість тромбоцитів);

припинити введення Фраксипарину^® Форте при підтвердженні зменшення кількості тромбоцитів і за відсутності інших очевидних причин цього зменшення.

Необхідно відібрати зразок крові в цитратну пробірку для проведення досліджень за агрегацією тромбоцитів in vitro і імунологічного аналізу. Однак у такій ситуації негайні заходи не залежать від результатів цих аналізів, їх проведення необхідно для встановлення точного діагнозу ускладнення, оскільки при продовженні лікування Фраксипарином^®Форте існує дуже високий ризик розвитку тромбозу;

необхідно продовжувати антикоагуляційне лікування, Фраксипарин^® Форте треба замінити іншим класом антитромботичних препаратів - натрію данапароїдом або гірудином - у профілактичних або лікувальних дозах, залежно від ситуації.

Заміну на антагоністи вітаміну К можна проводити тільки після нормалізації кількості тромбоцитів через ризик посилення тромботичного явища цими препаратами.

* Заміна Фраксипарину^® антагоністами вітаміну К (АВК). У цьому випадку слід підсилити клінічний і лабораторний контроль (INR – міжнародне нормалізоване відношення) для спостереження за дією АВК. Оскільки дія АВК виявляється не відразу, Фраксипарин^® Форте слід продовжувати вводити в еквівалентній дозі, поки це необхідно для встановлення INR на потрібному при даному показанні рівні при двох послідовних аналізах.

* Контроль анти-Ха-факторної активності. Оскільки більшість клінічних досліджень, що продемонстрували ефективність низькомолекулярних гепаринів, проводилась у дозах, установлених з урахуванням маси тіла хворого та без будь-якого особливого лабораторного контролю, цінність такого типу контролю для оцінки ефективності Фраксипарину^® не встановлена.

Однак лабораторний контроль шляхом визначення анти-Ха-факторної активності може бути корисним при ризику розвитку кровотечі в результаті передозування під час курсового лікування Фраксипарином^® Форте у таких випадках:

при слабкій або помірній нирковій недостатності (кліренс, розрахований за формулою Кокрофта, 30 – 60 мл/хв) через зниження виведення препарату нирками може виникнути відносне передозування (при тяжкій нирковій недостатності застосування Фраксипарину^® Форте протипоказано);

при зменшенні масі тіла або виснаженні та ожирінні;

при кровотечі, причини якої не відомі.

Однак лабораторний контроль не рекомендується при застосуванні профілактичних доз Фраксипарину^® Форте, якщо лікування проводиться відповідно до рекомендацій (особливо щодо тривалості) і при гемодіалізі.

Для виявлення можливої кумуляції після повторного введення рекомендується брати кров у хворого по можливості при максимальній активності препарату (відповідно до наявних даних), тобто:

приблизно через 4 години після третього введення, якщо препарат застосовується у формі двох підшкірних ін’єкцій на добу;

приблизно через 4 години після другого введення, якщо препарат застосовується у формі однієї підшкірної ін’єкції на добу.

Повторне визначення анти-Ха-факторної активності для вимірювання рівня Фраксипарину^® Форте у сироватці (наприклад кожні 2 або 3 дні) проводять залежно від результатів попереднього аналізу і, за необхідності, змінюють дозування Фраксипарину^®Форте.

Згідно з наявними даними - при застосуванні хромогенного (амідолітичного) методу-, середня анти-Ха-факторна активність (± стандартне відхилення), що спостерігається на 4-й годині після введення Фраксипарину^®Форте у дозі 83 МО/кг у формі 2 ін’єкцій на добу, становила 1,01 ± 0,18 МО, у дозі 168 МО/кг у формі 1 ін’єкції на добу - 1,34 ± 0,15 МО.

*Активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ). Деякі низькомолекулярні гепарини помірковано подовжують АЧТЧ, тому за відсутності встановленої клінічної значущості будь-який контроль, заснований на цьому аналізі, може бути помилковим.

* Ситуації, які являють собою небезпеку. Посилення контролю за лікуванням потрібно в таких випадках:

недостатність функції печінки;

шлунково-кишкові виразки або інші органічні ураження зі схильністю до кровотечі в анамнезі;

судинні захворювання хоріоретини;

період після операцій на головному та спинному мозку.

Через можливість інтраспінальної кровотечі слід ретельно зважити необхідність проведення люмбальної пункції і, по можливості, відкласти її проведення.

Вплив на здатність керувати автомобілем і виконувати роботи, що потребують підвищеної уваги. Не впливає.

Вагітність. Дослідження на тваринах не показали тератогенного ефекту Фраксипарину^® Форте, тому не слід очікувати появи пороків розвитку у людини. Через відсутність даних не рекомендується застосування Фраксипарину^®Форте для профілактичного лікування в І триместрі вагітності або для курсового лікування в період вагітності загалом..

Кілька випадків застосування Фраксипарину^® Форте у ІІ і ІІІ триместрах вагітності не виявили на даний час тератогенної або фетотоксичної дії препарату. Однак необхідні подальші дослідження, тому застосовувати Фраксипарину^® Форте для профілактичного лікування в ІІ і ІІІ триместрах вагітності можливо лише у разі гострої потреби.

Лактація. Оскільки гастроінтестинальне всмоктування препарату у немовлят, у принципі, малоймовірно, лікування Фраксипарином^® Форте жінок, які годують груддю, не протипоказано.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Деякі лікарські засоби спричинюють розвиток гіперкаліємії, а саме: солі калію, калійзберігаючи діуретики, інгібітори конвертуючих ферментів, інгібітори ангіотензину II, нестероїдні протизапальні препарати, гепарини (низькомолекулярні або нефракціоновані), циклоспорин і такролімус, триметоприм. Ризик розвитку гіперкаліємії підвищується при застосуванні таких лікарських засобів і за наявності факторів ризику.

Не рекомендуються такі комбінації:

ацетилсаліцилова кислота в аналгетичних, антипіретичних і протизапальних дозах (і інші саліцилати) через посилення ризику кровотечі (пригнічення функції тромбоцитів і агресивна дія саліцилатів на гастродуоденальну слизову оболонку). Рекомендується застосовувати жарознижувальні аналгетики несаліцилатної структури (наприклад парацетамол);

НПЗЗ (системне застосування) через посилення ризику кровотечі (пригнічення функції тромбоцитів і пошкодження слизової оболонки шлунка). Якщо комбінація необхідна, рекомендується ретельний клінічний контроль;

декстран 40 через посилення ризику кровотечі (пригнічення функції тромбоцитів декстраном 40).

Комбінації, які потребують обережності при застосуванні:

пероральні антикоагулянти через посилення антикоагулянтної дії. При переході з гепарину на пероральний антикоагулянт потрібно підсилити клінічний контроль.

Комбінації, які заслуговують на увагу:

інгібітори агрегації тромбоцитів - абсиксимаб, ацетилсаліцилова кислота в антиагрегантних дозах при кардіологічних і неврологічних показаннях, берапрост, клопідогрель, ептифібатид, ілопрост, тиклопідин, тирофібан через посилення ризику кровотечі.

 

Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі до 30°С, подалі від нагрівальних приладів. Термін придатності - 3 роки.