Метотрексат Эбеве инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: methotrexate; 4-аміно-N¹⁰-метилптероїлглутамінова кислота;

основні фізико-хімічні властивості: Метотрексат “Ебеве” 2,5 мг: плоско циліндричні таблетки з фаскою світло-жовтого кольору, допускається наявність білуватих вкраплень допоміжних речовин або вкраплень метотрексату від жовтого до оранжевого кольору;

Метотрексат “Ебеве” 5 мг: круглі двоопуклі таблетки світло-жовтого кольору з рискою для поділу з одного боку, допускається наявність білуватих вкраплень допоміжних речовин або вкраплень метотрексату від жовтого до оранжевого кольору;

Метотрексат “Ебеве” 10 мг: капсулоподібні двоопуклі таблетки світло-жовтого кольору з рискою для поділу з одного боку, допускається наявність білуватих вкраплень допоміжних речовин або вкраплень метотрексату від жовтого до оранжевого кольору;

склад: 1 таблетка містить 2,5 мг, 5 мг або 10 мг метотрексату;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний.

Форма випуску. Таблетки.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Код АТС L01BA01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Метотрексат – похідне фолієвої кислоти, належить до цитотоксичних засобів класу антиметаболітів. Він діє під час S-фази клітинного циклу і конкурентно пригнічує фермент дигідрофолатредуктазу, запобігаючи відновленню дигідрофолату до тетрагідрофолату, який є необхідним для синтезу ДНК та реплікації клітин. Активно проліферуючі тканини, такі як злоякісні утворення, кістковий мозок, фетальні клітини, слизова оболонка кишечнику, клітини сечового міхура, звичайно більш чутливі до метотрексату. Коли проліферація злоякісних тканин швидша за нормальну, метотрексат може порушувати їхній розвиток, не завдаючи незворотної шкоди нормальним тканинам.

Механізм дії метотрексату при ревматоїдному артриті невідомий, можливо, він впливає на імунні функції.

При псоріазі швидкість реплікації епітеліальних клітин у шкірі набагато вища за нормальну. Ця різниця у швидкості проліферації є підгрунтям для використання метотрексату для контролю псоріатичного процесу.

Фармакокінетика. Після перорального прийому Метотрексату “Ебеве” у таблетках (2x2,5 мг) препарат швидко абсорбується (T_max=0,83 год). Середня максимальна концентрація метотрексату у сироватці крові становить 170 нг/мл.

Метотрексат конкурує з відновленими фолатами за носій активної транспортної системи, яка здійснює перенос речовин через клітинні мембрани. При концентраціях метотрексату в сироватці крові понад 100 мкмоль пасивна дифузія стає головним механізмом надходження метотрексату до клітин. Приблизно 50% метотрексату зв’язується з білками плазми крові.

Після перорального застосування метотрексат не перетинає гематоенцефалічний бар’єр у терапевтичних кількостях.

Метотрексат оборотно зв’язується з плевральним ексудатом і асцитичною рідиною, внаслідок чого період його виведення з організму значно збільшується.

Головними метаболітами метотрексату є 7-гідроксиметотрексат, 2,4-діаміно-N-метилптероїнова кислота (DAMPA) і поліглутамат метотрексату. 7-гідроксиметотрексат продукується печінковою альдегідоксидазою. Хоча 7‑гідроксиметотрексат має у 200 разів слабшу спорідненість з дигідрофолатредуктазою, він може відігравати важливу роль у процесах клітинного захоплення метотрексату, поліглутамації та інгібування синтезу ДНК. 2,4-діаміно-N-метилптероїнова кислота (DAMPA) продукується ентеральною бактеріальною карбоксипептидазою. Поліглутамація метотрексату є наслідком внутрішньоклітинної акумуляції сполуки, коли внутрішньоклітинна концентрація метотрексату не знаходиться в рівновазі з позаклітинною. Оскільки метотрексат і природні фолати конкурують за фермент поліглутамілсинтетазу, високий рівень внутрішньоклітинного метотрексату призводить до інтенсифікації синтезу поліглутамату метотрексату і посиленню цитотоксичної дії препарату.

Термінальний період напіввиведення метотрексату становить приблизно 3-10 годин у пацієнтів, які лікуються від псоріазу, ревматоїдного артриту або отримують антинеопластичну терапію низькими дозами препарату (<30 мг/м²). Метотрексат екскретується переважно нирками (кількість виведеного із сечею метотрексату залежить від дози і шляху введення). З жовчю виводиться менш ніж 10% дози. Існують припущення щодо ентерогепатичної рециркуляції метотрексату.

Показання для застосування.

Гостра лімфоцитарна лейкемія (підтримуюча терапія).

Активний ревматоїдний артрит у дорослих.

Поширений хронічний псоріаз, особливо у старих людей та інвалідів, у разі неефективності традиційної терапії.

Спосіб застосування та дози.

Таблетки ковтають не розжовуючи, за годину до або через 1,5-2 години після їди.

Гостра лімфоцитарна лейкемія. Метотрексат можна приймати перорально в дозах до 30 мг/м². Вищі дози слід вводити парентерально. Для підтримуючого лікування гострої лімфоцитарної лейкемії у дітей метотрексат застосовується перорально в дозі 20 мг/м² один раз на тиждень і, окрім того, вводиться внутрішньовенно та інтратекально для профілактики ураження ЦНС.

Псоріаз. Рекомендована початкова доза – 7,5 мг на тиждень одноразово або у вигляді розділених доз (2,5 мг x 3 з інтервалами 12 годин).

Ревматоїдний артрит. Початкова доза – 7,5 мг один раз на тиждень.

І при псоріазі, і при ревмтоїдному артриті терапевтичний ефект звичайно відмічається вже через 6 тижнів, після чого стан пацієнтів продовжує поліпшуватися ще 12 і більше тижнів. Якщо через 6-8 тижнів терапії ознак поліпшення, а також ознак токсичних ефектів немає, дози можна поступово збільшувати на 2,5 мг на тиждень.

Звичайно оптимальна тижнева доза знаходиться у межах 7,5-16 мг, але вона не повинна перевищувати 20 мг. Якщо ефекту немає після 8 тижнів лікування у максимальній дозі, метотрексат має бути відмінений. Після досягнення терапевтичного ефекту дози препарату мають бути знижені до найнижчого можливого рівня.

Оптимальна тривалість терапії метотрексатом поки що не визначена, однак попередні дані свідчать про збереження початкового ефекту щонайменше протягом 2 років у разі прийняття підтримуючих доз. Після припинення лікування метотрексатом симптоми хвороби можуть повертатися через 3-6 тижнів.

Побічна дія.

Найбільш частими побічними ефектами при лікуванні метотрексатом є виразковий стоматит, лейкопенія, нудота і шлункові розлади. Дуже рідко спостерігаються анафілактичні реакції на метотрексат. Також можливі подразнення очей, нездужання, легка стомлюваність, пропасниця, запаморочення, втрата лібідо/імпотенція і зниження опору інфекціям. У цілому, частота й інтенсивність побічних ефектів зростають при збільшенні доз.

Побічні явища можна класифікувати таким чином:

Поширені (>1/100) Загального характеру Головний біль, запаморочення

 Гематологічні Лейкопенія

 Гастроентерологічні Нудота, блювання, стоматит, діарея, анорексія

 Дерматологічні Алопеція

 Печінкові Значне підвищення рівнів печінкових ферментів

 Інші Активізація супутніх інфекційних процесів

Менш поширені Гематологічні Носові кровотечі, тромбоцитопенія

 Дерматологічні Свербіж, кропив’янка

 Легеневі Легеневий фіброз, пневмоніт

 Урогенітальні Вагінальні виразки

Поодинокі випадки Загального характеру Імпотенція

(<1/1000) ЦНС Депресія, сплутаність свідомості

 Інші Зниження лібідо, оперізувальний лишай

Дерматологічні ефекти. Можливі еритематозні висипання, свербіж, кропив’янка, світлочутливість, зміни пігментації шкіри, алопеція, екхимоз, телеангіектазія, вугри, фурункульоз. При ультрафіолетовому опроміненні під час терапії метотрексатом псоріатичні ураження можуть посилюватися. Є повідомлення про утворення виразок на шкірі у хворих на псоріаз, а також про “феномен повернення” у хворих із ураженнями шкіри, спричиненими іонізуючою або сонячною радіацією.

Зафіксовані поодинокі випадки синдрому Стівенса–Джонсона і епідермального некролізу.

Система кровотворення. Пригнічення кісткового мозку найчастіше виявляється у вигляді лейкопенії, хоча можливі й тромбоцитопенія та анемія або їх комбінації. Наслідком можуть бути інфекції, сепсис або різні кровотечі. Є повідомлення про випадки гіпогамаглобулінемії.

Шлунково-кишковий тракт. Можливі запалення слизових оболонок (найчастіше стоматит, хоча можливі гінгівіт, фарингіт і навіть ентерит, виразки кишечнику і кровотечі). В поодиноких випадках дія метотрексату на слизові оболонки шлунково-кишкового тракту може призводити до мальабсорбції або токсичного мегаколону. Також можливі нудота, анорексія, блювання і (або) діарея.

Печінка. Часто спостерігається оборотне підвищення рівнів трансаміназ. Після прийому метотрексату, особливо тривалого, можливе значне підвищення рівнів печінкових ферментів, гостра атрофія печінки, некроз, жировий метаморфоз, перитонеальний фіброз або цироз з можливими летальними наслідками.

Урогенітальна система. При лікуванні метотрексатом (звичайно у високих дозах) може розвинутися ниркова недостатність і уремія. Також можливі вагініт, вагінальні виразки, цистит, гематурія і нефропатія.

Дихальна система. Зрідка розвивається гострий або хронічний інтерстиціальний пневмоніт (який часто супроводжується еозинофілією), іноді з летальними наслідками. Також є повідомлення про гострий набряк легенів після перорального та інтратекального застосування метотрексату. Зафіксовані поодинокі випадки легеневого фіброзу.

При лікуванні ревматоїдного артриту метотрексат у будь-який момент може спричинити потенційно серйозні легеневі захворювання. При появі симптомів побічної дії на органи дихання (особливо сухого, непродуктивного кашлю) може бути доцільним призупинити терапію і ретельно дослідити стан хворого.

Центральна нервова система. Можливі головний біль, сонливість, неясність зору. При терапії низькими дозами метотрексату іноді також відмічаються невеликі транзиторні порушення когнітивних функцій, мінливість настрою і незвичні відчуття в зоні черепу.

Є повідомлення про можливий зв’язок між лікуванням метотрексатом і остеопорозом, аномальною (звичайно “мегалобластною") морфологією еритроцитів, розвитком клінічного діабету, іншими метаболічними змінами, а також раптовою смертю.

Канцерогенність, мутагенність і вплив на фертильність.

Експерименти показали, що метотрексат може спричиняти хромосомні пошкодження в соматичних клітинах тварин і клітинах кісткового мозку людини, однак ці ефекти є транзиторними і оборотними. Ймовірно, що при лікуванні метотрексатом збільшується ризик розвитку неопластичних захворювань (лімфом, звичайно оборотних), однак для остаточних висновків з цього приводу інформації недостатньо. Метотрексат може знижувати фертильність, спричиняти олігоспермію, порушення менструальної функції і аменорею у жінок. Ці ефекти звичайно є оборотними і зникають після припинення терапії.

Окрім того, метотрексат є ембріотоксичним, абортогенним і тератогенним. Тому пацієнтів дітородного віку слід інформувати про можливий вплив метотрексату на репродуктивну функцію.

Протипоказання.

Вагітність і лактація.

Значні порушення функції печінки, зокрема фіброз, цироз, гепатит.

Значні порушення функції нирок.

Патологічні зміни крові, зокрема гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія.

Активні інфекційні захворювання, СНІД.

Гіперчутливість до метотрексату.

Поганий загальний стан здоров’я.

 

Передозування.

Антидотом, який нейтралізує гостру токсичну дію метотрексату на систему кровотворення, є фолінат (лейковорин) кальцію. Він може застосовуватися перорально, внутрішньом’язово і внутрішньовенно (шляхом ін’єкції та інфузій). У разі випадкового передозування метотрексату фолінат кальцію вводиться не пізніше, ніж через годину в дозі, рівній або вищій за дозу метотрексату. Потім вводяться ще декілька доз, доки концентрація метотрексату в сироватці крові не стане нижчою за 10^–7 моль. У разі передозування метотрексату також можуть статися необхідними переливання крові та гемодіаліз.

Особливості застосування.

Лікування метотрексатом має здійснюватися під наглядом кваліфікованих лікарів-онкологів, дерматологів або ревматологів, які мають досвід застосування протипухлинних хіміотерапевтичних засобів.

Метотрексат слід застосовувати з великою обережністю у разі пригнічення функції кісткового мозку, ниркової недостатності, пептичної виразки, виразкового коліту, виразкового стоматиту, діареї, поганого загального стану, а також при лікуванні маленьких дітей і літніх людей.

За наявності плеврального ексудату або асциту перед лікуванням метотрексатом вони мають бути дреновані. Якщо це неможливо, терапія метотрексатом не повинна призначатися.

При появі симптомів шлунково-кишкової токсичності, звичайно це спочатку стоматит, лікування метотрексатом має бути припинено. У разі продовження терапії можливі геморагічний ентерит та перфорація кишечнику, що є загрозою для життя пацієнта.

Перед початком лікування метотрексатом або перед повторними курсами необхідно провести обстеження пацієнта, оцінити функції нирок та печінки, визначити кількість формених елементів крові та порівняти їх з минулими показниками. Пацієнти, які лікуються метотрексатом, мають знаходитися під ретельним наглядом, щоб при появі ознак токсичних ефектів або побічних реакцій можна було негайно вжити необхідних заходів.

Під час лікування метотрексатом необхідно регулярно робити такі лабораторні аналізи: повний аналіз крові, аналіз сечі, функціональні ниркові тести і функціональні печінкові тести. При лікуванні високими дозами також необхідно визначати концентрацію метотрексату в плазмі.

Особливу увагу слід приділяти ознакам гепатотоксичності, які можуть виявлятися за відсутності суттєвих змін у результатах печінкових тестів. Лікування метотрексатом слід припинити (або не починати, якщо це має місце спочатку) у разі будь-яких відхилень у результатах печінкових проб або біопсії печінки. Відповідні показники звичайно повертаються до норми протягом двох тижнів, після чого за рішенням лікаря терапія метотрексатом може бути продовжена.

Коли доцільно виконувати біопсію печінки у пацієнтів з ревматоїдним артритом (після досягнення якої кумулятивної дози або після якої тривалості терапії), поки що не визначено.

У літературних джерелах описані випадки плевролегеневих уражень у пацієнтів з ревматоїдним артритом. Лікарі повинні звертати особливу увагу на симптоми побічної дії метотрексату на дихальну систему і рекомендувати пацієнтам негайно звертатися до лікаря у разі кашлю або задишки.

Метотрексат може раптово спричинити пригнічення функції кісткового мозку, навіть при відносно безпечних дозах. При значному зменшенні кількості лейкоцитів або тромбоцитів терапія метотрексатом має бути негайно призупинена і призначене відповідне підтримуюче лікування.

Вагітність і лактація

Експерименти виявили тератогенну дію метотрексату. Тому його не рекомендується призначати жінкам дітородного віку, якщо тільки користь від застосування препарату не переважає можливий ризик. Якщо метотрексат призначається під час вагітності або якщо пацієнтки вагітніють під час терапії, їх слід попереджати щодо можливої шкоди для плоду.

Метотрексат виводиться з материнським молоком, тому годування груддю під час лікування метотрексатом має бути припинене.

Якщо один з партнерів приймає метотрексат, обидва партнери повинні користуватися контрацептивними засобами протягом усього періоду лікування і щонайменше три місяці після закінчення терапії.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами

Залежно від індивідуальної чутливості, препарат може негативно впливати на здатність до керування транспортними засобами та механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Препарат має певну імуносупресивну активність, тому при вакцинації під час терапії метотрексатом імунна відповідь може бути слабшою. Окрім того, застосування живих вакцин може спричинювати тяжкі антигенні реакції.

Зв’язаний з білками метотрексат може витіснятися саліцилатами, сульфонамідами, дифенілгідантоїнами, тетрациклінами, хлорамфеніколом, сульфазолом, доксорубіцином, циклофосфамідом і барбітуратами. При підвищенні концентрації в плазмі незв’язаного метотрексату можуть посилюватися токсичні ефекти.

Метотрексат виводиться шляхом активної ниркової секреції і може взаємодіяти з іншими препаратами, які екскретуються тим же шляхом. У результаті концентрація метотрексату в плазмі може збільшуватися.

У разі одночасного застосування з пробенецидом дози метотрексату необхідно знижувати.

Вінка-алкалоїди можуть підвищувати внутрішньоклітинні концентрації метотрексату і поліглутаматів метотрексату.

Під час лікування метотрексатом слід уникати застосування інших нефро- і гепатотоксичних лікарських засобів та не вживати алкоголю.

Вітамінні комплекси і препарати заліза, що містять фолієву кислоту, можуть змінювати реакцію організму на метотрексат.

Нестероїдні протизапальні засоби можуть знижувати нирковий кліренс метотрексату і посилювати токсичні ефекти.

У поодиноких випадках застосування антагоністів фолатів (триметоприм, сульфаметоксазол) під час терапії метотрексатом може спричинювати гостру панцитопенію.

При одночасному застосуванні етретінату і метотрексату концентрація останнього в плазмі крові може підвищуватися і може розвинутися тяжкий гепатит.

Умови та термін зберігання. Зберігати при кімнатній температурі не вище 25 °C у темному, недоступному для дітей місці.

Термін придатності – 3 роки.