Арава^® инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

 міжнародна та хімічна назви: лефлуномід (leflunomide); N-(4’-трифторметилфеніл)-5-метил-

ізоксазол-4-карбоксіамід;

основні фізико-хімічні властивості: таблетки 10 мг - круглі, білого або майже білого кольору, вкриті оболонкою, з відтиском на одному боці: “ZBN”;

таблетки 20 мг – тригранні, жовтуватого або жовто-коричневого кольору, вкриті оболонкою, сферичної форми, з відтиском на одному боці: “ZBO”;

таблетки 100 мг - круглі, білого або майже білого кольору, вкриті оболонкою, з відтиском на одному боці “ZBP”;

склад: 1 таблетка 10 мг містить 10 мг лефлуноміду;

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, повідон К25, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, лактози моногідрат;

оболонка таблетки: гіпромелоза 5 mPas (гідроксипропілметилцелюлоза), тальк, титану діоксид (Е171), макрогол 8000;

1 таблетка 20 мг містить 20 мг лефлуноміду;

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, повідон К25, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, лактози моногідрат;

оболонка таблетки: гіпромелоза 5 mPas (гідроксипропілметилцелюлоза), тальк, титану діоксид (Е171), макрогол 8000; заліза оксид жовтий;

1 таблетка 100 мг містить 100 мг лефлуноміду;

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, повідон К25, тальк, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, лактози моногідрат;

оболонка таблетки: тальк, гіпромелоза 5 mPas (гідроксипропілметилцелюлоза), титану діоксид (Е171), макрогол 8000.

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Селективні імуносупресивні засоби. Код АТС L04АА13.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Лефлуномід - імуномодулюючий препарат ізоксазолового ряду. Він de novo блокує синтез піримідину шляхом зворотного блоку ферменту дигідрооротатдегідрогенази, що виявляється антипроліферативними ефектами відносно активованих лімфоцитів, які відіграють важливу роль у патогенезі ревматичних захворювань, таких як ревматоїдний артрит (РА). Подібний механізм дії може відігравати роль у позитивних ефектах при псоріатичному артриті (ПсА), а також при шкірних проявах псоріазу, який також є аутоімунним Т-клітинно-опосередкованим захворюванням. Гістопатогенез РА і ПсА подібний щодо підвищених рівнів HLA-DLR-позитивних T-клітин, вищої регуляції основної гістосумісності антигенів класу ІІ в синовіальній оболонці та синовіальній рідині і підвищеній експресії типових запальних цитокінів, таких як тумор-некротичний фактор (ТНФ).

Фармакокінетика. Лефлуномід швидко перетворюється на активний метаболіт А771726 шляхом первинного метаболізму в стінці кишечнику і в печінці. У дослідженнях з міченим ¹⁴С-лефлуномідом у трьох здорових добровольців змінений лефлуномід було виявлено у плазмі, сечі, фекаліях. В інших дослідженнях незмінений лефлуномід дуже рідко і в незначних концентраціях виявляли в плазмі. Єдиним міченим метаболітом, який виявляли в плазмі, був А771726. З цим метаболітом пов’язана практично вся активність лефлуноміду in vivo.

Абсорбція. Дані відносно абсорбції, отримані в дослідженнях з ¹⁴С-лефлуномідом, свідчать, що абсорбується щонайменше 82–95% препарату. Період досягнення максимальної концентрації А771726 в плазмі крові досить варіабельний (від 1 до 24 год після однократного введення препарату). На ступінь абсорбції прийом їжі не впливає.

Встановлено, що тривалість періоду для досягнення стабільної концентрації препарату у плазмі становить приблизно два місяці щоденного прийому (за умови, що на початку лікування не застосовується ударна доза). У дослідженнях з багаторазовим введенням препарату хворим на ревматоїдний артрит фармакокінетичні параметри А771726 були лінійними для будь-якої дози в інтервалі від 5 до 25 мг. У цих дослідженнях клінічний ефект був тісно пов’язаний з концентрацією А771726 у плазмі та добовою дозою лефлуноміду. При дозі 20 мг/добу середня концентрація А771726 у плазмі становить 35 мкг/мл. Концентрація препарату в плазмі при багатократному прийомі перевищує таку при однократному у 33-35 разів.

Розподіл. У плазмі людини А771726 інтенсивно зв’язується з білком (альбуміном). Незв’язана фракція А771726 становить приблизно 0,62%. Зв’язування А771726 є лінійним у всьому діапазоні терапевтичних концентрацій. Високий ступінь зв’язування А771726 з білком може призвести до витіснення з такого зв’язку інших препаратів, проте жодних клінічно достовірних відомостей, які підтверджували б ці явища, не існує. За наявності активного зв’язування з білком об’єм розподілу А771726 невеликий (приблизно 11 літрів).

Метаболізм. Лефлуномід метаболізується до первинного (А771726) та великої кількості метаболітів у незначних концентраціях, включно з ТФМА (4-трифлуорометиланіліном). Метаболічна трансформація лефлуноміду в А771726 і подальший метаболізм А771726 не контролюються одним певним ферментом і відбуваються в мікросомальних і цитозольних клітинних фракціях. Дослідження взаємодії з використанням циметидину (неспецифічного інгібітора цитохрому Р450) та рифампіцину (неспецифічного індуктора цитохрому Р450) свідчать, що in vivo CYP ферменти лише незначною мірою беруть участь у метаболізмі лефлуноміду.

Виведення. Виведення А771726 відбувається повільно і характеризується кліренсом приблизно 31 мл/год. Період напіввиведення у хворих дорівнює приблизно двом тижням. Після введення міченої дози лефлуноміду радіоактивність рівною мірою підвищувалась у фекаліях і в сечі. А771726 виявляли в сечі і у фекаліях через 36 днів після однократного введення препарату. Основними метаболітами в сечі були глюкуроніди, похідні лефлуноміду та оксанілова кислота (похідне А771726). Головний компонент, що був наявний у фекаліях, - А771726.

Пероральне введення хворому суспензії подрібненого активованого вугілля або холестираміну значно прискорює і збільшує виведення А771726 та знижує його концентрацію у плазмі. Вважають, що подібний ефект виникає завдяки механізму шлунково-кишкового діалізу та/або перериванню кишково-печінкової рециркуляції.

Фармакокінетика при нирковій недостатності. 100 мг лефлуноміду вводили однократно трьом хворим, які перебувають на хронічному гемодіалізі, і трьом хворим, які перебувають на постійному перитонеальному діалізі (ППД).

Фармакокінетика А771726 у пацієнтів, яким здійснюється ППД, подібна до такої у здорових добровольців. Швидшу елімінацію А771726 спостерігали у хворих, яким проводили гемодіаліз. Це було спричинено не екстракцією препарату в діалізаті, а заміщенням у сполуках з білками. Популяційний кінетичний аналіз в усіх цих 6 пацієнтів показав, що, незважаючи на зростання кліренсу А771726 приблизно удвічі, термінальний період півжиття елімінації подібний до такого у здорових осіб, оскільки об'єм розподілу також зростає.

Фармакокінетика при печінковій недостатності. Даних про фармакокінетику лефлуноміду при печінковій недостатності немає. Оскільки активний метаболіт А771726 має високий ступінь зв’язування з білком і виводиться шляхом печінкового метаболізму і з жовчю, порушення функції печінки може впливати на ці процеси.

 Фармакокінетика у дітей

Фармакокінетичні характеристики А771726 після перорального введення лефлуноміду вивчалися у 73 дітей, які страждають на ювенільний ревматоїдний поліартрит. Вік хворих становив 3 - 17 років. Результати популяційного фармакокінетичного аналізу цих випробувань показали, що діти вагою <= 40 кг мають знижену системну експозицію (що вимірюється за Сss) А771726 у порівнянні з дорослими хворими на ревматоїдний артрит.

Фармакокінетика у літніх

У хворих похилого віку (65 років і більше) фармакокінетичні дані, хоча й обмежені, приблизно відповідають середній віковій групі.

 

Показання для застосування.

· Лікування активної фази ревматоїдного артриту у дорослих пацієнтів.

· Лікування активної фази псоріатичного артриту у дорослих.

Спосіб застосування та дози. Лефлуномід призначається в якості “хворобо- модифікуючого антиревматичного засобу” (ХМАРЗ). Лікування лефлуномідом має призначати і контролювати спеціаліст, у якого є необхідний досвід лікування ревматоїдного і псоріатичного артриту.

Терапія лефлуномідом починається з дози насичення, яка дорівнює 100 мг 1 раз на добу дорослим протягом трьох днів. Надалі рекомендована підтримуюча доза становить 20 мг 1 раз на добу при ревматоїдному артриті. Якщо підтримуюча доза 20 мг погано переноситься пацієнтом, доза може бути зменшена до 10 мг 1 раз на добу.

Рекомендована підтримуюча доза для лікування активної фази псоріатичного артриту у дорослих становить 20 мг 1 раз на добу.

Лікувальний ефект починає виявлятися через 4-6 тижнів від початку лікування і може посилюватись протягом 4-6 місяців від початку лікування. Як правило, препарат слід приймати тривалий час.

Пацієнти похилого віку. Для пацієнтів старше 65 років корекція дози не потрібна.

Пацієнти з помірною нирковою недостатністю. Коригування дози не потрібне.

Спосіб застосування. Таблетки слід ковтати, не розжовуючи, та запивати водою. Ступінь абсорбції лефлуноміду не залежить від прийому їжі.

 

Побічна дія.

Класифікація передбачуваної частоти побічних явищ

Поширені >1/100, <1/10; непоширені >1/1000, <1/100; поодинокі >1/10000, <1/1000; дуже поодинокі <1/10000.

Інфекції та інвазії

Поодиноко: розвиток тяжких інфекцій, включаючи сепсис, з можливістю летального результату.

Як і інші імуносупресори, лефлуномід може збільшити чутливість хворих до різного роду інфекцій, включаючи опортуністичні інфекції.Таким чином, може зрости ризик інфекційних захворювань (зокрема, риніту, бронхіту та пневмонії).

 

Система кровотворення і лімфатична система

Поширені: лейкопенія (лейкоцити > 2000/мкл).

Непоширені: анемія, незначна тромбоцитопенія (тромбоцити < 100 000/ мкл).

Поодинокі: еозинофілія, лейкопенія (лейкоцити < 2000/мкл), панцитопенія (очевидно за рахунок антипроліферативної дії).

Дуже поодинокі: агранулоцитоз.

Нещодавнє, супутнє або наступне використання потенційно мієлотоксичних агентів може бути пов’язане з більшим ступенем ризику гематологічних ефектів.

Ризик виникнення злоякісних, особливо лімфопроліферативних захворювань, зростає при використанні деяких імунодепресивних препаратів.

Імунна система

Поширені: легкі алергійні реакції

Дуже поодинокі: серйозні анафілактичні/анафілактоїдні реакції, васкуліти, синдром Лайєлла.

Порушення обміну речовин

Поширені: анорексія, втрата маси тіла (як правило незначна)

Непоширені: гіпокаліємія.

Психіатричні порушення

Непоширені: тривога.

Нервова система

Поширені: головний біль, запаморочення, парестезії.

Дуже поодинокі: периферична нейропатія.

Серцево-судинна система

Поширені: помірне підвищення артеріального тиску.

Поодинокі: виражене підвищення артеріального тиску

Дихальна система і медіастинальні порушення

Поодинокі: інтерстиціальний легеневий процес (включаючи інтерстиціальну пневмонію), з можливим летальним результатом.

Шлунково-кишковий тракт

Поширені: понос, нудота, блювання, захворювання слизової ротової порожнини (наприклад, афтозний стоматит, виразка губ), болі у черевній порожнині.

Поодинокі: порушення смакових відчуттів.

Дуже поодинокі: панкреатит.

Гепато-біліарна система

Поширені: підвищення показників функції печінки: трансаміназ (особливо АЛТ), рідше – ГГТ і ЩФ, гіпербілірубінемія.

Поодинокі: гепатит, жовтяниця/холестаз.

Дуже поодинокі: тяжкі ураження печінки, такі як печінкова недостатність, гострий некроз печінки, які можуть стати причиною летального кінця.

Шкіра і підшкірна тканина

Поширені: посилене випадіння волосся, екзема, сухість шкіри, висипання (у тому числі макуло-папульозне), свербіж.

Поодинокі: кропив'янка

Дуже поодинокі: синдром Стівенса – Джонсона, мультиформна еритема.

Опорно-руховий апарат

Поширені: тендовагініт.

Непоширені: розрив сухожиль

Інші

Поширені: астенія.

Може спостерігатися легка гіперліпідемія. Рівень сечової кислоти, як правило, знижується.

Лабораторні дані, клінічне значення яких не встановлено, включають невелике збільшення рівнів лактатдегідрогенази і креатинфосфокінази в плазмі крові. Нетиповим проявом є легка гіпофосфатемія.

Не можна виключити можливість мінімального (оборотного) зменшення концентрації сперми, загальної кількості сперматозоїдів та їхньої рухливості.

Активний метаболіт лефлуноміду, А771726, характеризується тривалим періодом напіввиведення, зазвичай від 1 до 4 тижнів. При виникненні тяжких небажаних ефектів лефлуноміду або якщо необхідно швидке виведення А771726 з інших причин, слід проводити процедуру “елімінації”, описану в розділі “Особливості застосування”. Процедуру можна повторити за клінічними показниками. При підозрі на тяжкі імунологічні/алергійні реакції типу синдрому Стівенса – Джонсона або синдрому Лайєлла проведення повної процедури “елімінації” обов’язкове.

Протипоказання. Препарат Арава^® протипоказаний:

 · хворим з підвищеною чутливістю до лефлуноміду (особливо в анамнезі з синдромом Стівенса-Джонсона, токсичним епідермальним некролізом, поліформною еритемою) або до інших компонентів препарату;

хворим з порушеннями функції печінки;

хворим з тяжкими імунодефіцитними станами (у т.ч. СНІД);

хворим з вираженими порушеннями кістковомозкового кровотворення або вираженою анемією, лейкопенією, тромбоцитопенією внаслідок інших причин (окрім ревматоїдного або псоріатичного артриту);

хворим з інфекціями тяжкого перебігу;

хворим з помірною або тяжкою нирковою недостатністю (через незначний досвід клінічних спостережень у цій групі хворих);

хворим з тяжкою гіпопротеїнемією (у т.ч. при нефротичному синдромі);

 · вагітним жінкам або жінкам дітородного віку, які не застосовують надійної контрацепції в період лікування або після лікування, за умови, що рівень активного метаболіту в плазмі становить понад 0,02 мг/л.

Необхідно виключити можливість вагітності перед початком лікування лефлуномідом!

 · Жінки не повинні приймати лефлуномід у період грудного вигодовування.

 · Арава^® не рекомендується для лікування хворих віком до 18 років, тому що її ефективність і безпечність при ювенільному ревматоїдному артриті (ЮРА) не встановлені.

Передозування. Не повідомлялося про прояви побічних ефектів у більшості випадків надходження інформації про передозування. Побічні дії, які виникали, відповідали інформації щодо безпечності застосування для препарату Арава^®.

Повідомляли про випадки хронічного передозування у пацієнтів, які приймали Араву^® у добових дозах, що у п'ять разів перевищували рекомендовані, а також про випадки гострого передозування препарату в дорослих і дітей. Найчастішими небажаними ефектами, які спостерігались, були діарея, біль у животі, нудота, лейкопенія, анемія, підвищення показників печінкових ферментів, свербіж і висипання.

 Лікування передозування. У випадках передозування рекомендовано застосовувати холестирамін або активоване вугілля з метою прискорення виведення препарату з організму.

Призначення холестираміну перорально по 8 г три рази на добу дозволило зменшити рівень вмісту А771726 у плазмі крові у трьох здорових добровольців приблизно на 40 % протягом 24 год і на 49-65 % – протягом 48 год від початку його застосування.

Застосування активованого вугілля (суспензія, приготована з порошку) перорально або через назогастральний зонд (50 г з інтервалом 6 годин, чотири рази на добу) дозволило зменшити рівень вмісту активного метаболіту А771726 в плазмі на 37% протягом 24 годин і на 48 % – протягом 48 годин від початку його застосування.

Процедуру елімінації можна повторювати за наявності клінічних показань.

Дослідження з проведенням гемодіалізу та хронічного амбулаторного перитонеального діалізу (СAPD) вказують на те, що первинний метаболіт лефлуноміду А 771726 не діалізується.

Особливості застосування.

Препарат Арава^® може призначатися тільки при ретельному медичному контролі!

Спільного застосування гепато- або гематотоксичних ХМАРЗ (наприклад, метотрексату) слід уникати.

Активний метаболіт лефлуноміду А771726, характеризується тривалим періодом напіввиведення, зазвичай від 1 до 4 тижнів. Серйозні побічні ефекти (гепатотоксичність, гематотоксичність або алергійні реакції) можуть виникнути навіть після припинення лікування препаратом. При виникненні подібних випадків токсичності або при переході на приймання іншого базисного препарату (напр., метотрексату) після лікування лефлуномідом слід проводити процедуру “елімінації".

Реакції з боку печінки

При лікуванні лефлуномідом відзначалися поодинокі випадки тяжкого ураження печінки, у тому числі з летальним результатом. Більшість таких випадків відбувалася протягом перших 6 міс. лікування. Часто мало місце одночасне застосування інших гепатотоксичних препаратів. Вважається загальноприйнятим, що необхідно суворо дотримуватися рекомендацій з контролю.

Контроль АЛТ (SGРТ), так само як і повний аналіз крові, повинні проводитися з однаковою частотою (кожні 2 тижні) під час перших шести місяців лікування, і кожні 8 тижнів згодом.

При підвищенні АЛТ (SGРТ) у два-три рази порівняно з верхньою межею норми слід розглянути можливість зниження дози з 20 мг до 10 мг, і обов’язково проводити щотижневий контроль. Якщо підвищення АЛТ (SGРТ) більше, як у 2 рази вище верхньої межі норми зберігається або величина підвищення перевищує трикратну величину верхньої межі норми, лефлуномід слід відмінити і почати процедуру “елімінації”. Рекомендується контролювати печінкові ферменти і після закінчення лікування лефлуномідом, до повернення їх до нормального рівня.

У зв’язку з потенціалом адитивної гепатотоксичності в ході лікування лефлуномідом рекомендується утримуватися від вживання алкоголю.

Оскільки активний метаболіт лефлуноміду, А771726, суттєво зв’язується з білками і виводиться через метаболізм у печінці та біліарну секрецію, ймовірно, що рівні А771726 у плазмі у хворих з гіпопротеїнемією підвищені. Арава^® протипоказана хворим з тяжкою гіпопротеїнемією або порушенням функції печінки.

Гематологічні реакції

Разом з АЛТ, до призначення лефлуноміду, кожні два тижні в ході перших 6 місяців лікування, і кожні 8 тижнів згодом, повинен проводитися повний аналіз крові, включаючи лейкоцитоарну формулу і число тромбоцитів.

У хворих з анемією, лейкопенією та/або тромбоцитопенією, а також у хворих з порушеною кістковомозковою функцією або з ризиком її пригнічення, небезпечність розвитку гематологічних порушень зростає. Якщо такі явища спостерігаються, необхідно розглянути можливість проведення процедури “елімінації” з метою зниження рівня активного метаболіту в плазмі.

При тяжких гематологічних реакціях, у тому числі панцитопенії, Арава^® або всі мієлосупресори, що застосовуються одночасно, повинні бути відмінені й розпочата процедура “елімінації”.

Комбінації з іншими терапевтичними схемами

Застосування лефлуноміду разом з антималярійними препаратами, що використовуються при ревматичних захворюваннях (хлорохіном і гідроксихлорохіном), внутрішньом’язовим або пероральним золотом, D-пеніциламіном, азатіоприном та іншими імуносупресивними засобами (за винятком метотрексату) дотепер не вивчалося. Ризик, пов’язаний з комбінованою терапією, особливо довгостроковою, невідомий. Оскільки така терапія може призвести до додаткової або навіть синергічної токсичності (наприклад, гепато- або гематотоксичності), комбінація з іншими ХМАРЗ (наприклад, метотрексатом) не рекомендується.

З обережністю слід призначати лефлуномід з препаратами, крім НСПР, що метаболізується ферментною системою цитохрому P₄₅₀ 2С9 (фенітоїн, варфарин, фенпрокумон і толбутамід).

Переведення на інші препарати

Оскільки лефлуномід присутній в організмі довго, переведення на інші ХМАРЗ (наприклад, метотрексат) без проведення процедури “елімінації” може підвищувати можливість додаткового ризику навіть протягом тривалого часу після переведення (кінетичні взаємодії, токсичність відносно окремих органів).

Аналогічно, нещодавнє застосування гепатотоксичних або гематотоксичних засобів (наприклад, метотрексат) може призвести до збільшення побічних ефектів. Тому перед початком лікування лефлуномідом необхідно ретельно зважити співвідношення користь/ризик, і після переведення рекомендується певний час ретельно спостерігати за хворим.

Шкірні реакції

У випадку виникнення виразкового стоматиту застосування лефлуноміду повинно бути припинене.

У хворих, які одержували лікування лефлуномідом, відзначали дуже поодинокі випадки синдрому Стівенса-Джонсона або токсичного епідермального некролізу. Якщо спостерігаються реакції з боку шкірних покривів та/або слизових, що дозволяє припустити розвиток таких серйозних явищ, Арава^® і будь-які інші, що можливо застосовуються, лікарські засоби повинні бути відмінені, і негайно розпочата процедура “елімінації” лефлуноміду. У таких випадках необхідна повна “елімінація”. Спроби повторного застосування лефлуноміду протипоказані.

Інфекції

Відомо, що препарати, які мають імуносупресивні властивості – подібні лефлуноміду – роблять хворих більш чутливими до різного роду інфекцій, включаючи опортуністичні інфекції. Інфекції можуть мати більш тяжкий характер і тому вимагати більш раннього та інтенсивного лікування. При виникненні тяжкого інфекційного захворювання може знадобитися припинення лікування лефлуномідом і проведення процедури “відмивання”, описаної нижче.

Необхідно ретельно стежити за хворими з позитивною реакцією на туберкулін через ризик реактивації туберкульозу.

Реакції дихальних шляхів

При терапії лефлуномідом були відзначені випадки інтерстиціального легеневого процесу. Інтерстиціальний легеневий процес – потенційно летальне захворювання, що може виникнути в ході лікування. Такі легеневі симптоми, як кашель і диспноє можуть стати причиною приймання прийому лефлуноміду і проведення подальшого обстеження.

Артеріальний тиск

Перед початком лікування лефлуномідом і періодично після його початку слід контролювати рівень артеріального тиску.

Рекомендації для чоловіків

Чоловіки, які одержують лікування лефлуномідом, повинні бути попереджені про можливу фетотоксичну дію препарату і про необхідність використовувати в ході лікування адекватні засоби контрацепції.

Відсутні дані про ризик виникнення фетотоксичності (пов’язаної з токсичним впливом препарату на сперматозоїди) при використанні лефлуноміду чоловіками. Експерименти на тваринах у цьому напрямі не були проведені. Для максимального зменшення можливого ризику чоловікам при плануванні зачаття дитини необхідно припинити приймання лефлуноміду і використовувати холестирамін по 8 г 3 рази на добу протягом 11 днів або по 50 г подрібненого в порошок активованого вугілля 4 рази на добу протягом 11 днів.

У будь-якому разі спочатку визначають концентрацію А771726 у плазмі. Потім концентрація А771726 повинна бути знову визначена через 14 днів як мінімум. Якщо обидва значення нижче 0,02 мг/л і після періоду вичікування принаймні 3 місяці, ризик фетотоксичності дуже низький.

 

Процедура “елімінації”

Процедура “елімінації” може проводитись тільки спеціально навченим спеціалістом та при ретельному медичному контролі!

Холестирамін у дозі по 8 г перорально приймається 3 рази на добу; в якості альтернативи – по 50 г активованого вугілля, подрібненого в порошок, приймається 4 рази на добу. Тривалість повної “елімінації”, як правило, становить 11 днів. Тривалість може бути модифікована залежно від клінічних або лабораторних показників.

Лактоза

Хворі, які страждають на спадкоємну непереносимість глюкози, дефіцит лактози Лаппа або синдром мальабсорбції глюкози-галактози, не повинні приймати препарат Арава^®.

 

Вагітність і грудне вигодовування

Є підозри на те, що активний метаболіт лефлуноміду, А771726, спричиняє тяжкі дефекти розвитку плода при застосуванні препарату в період вагітності.

Препарат Арава^® протипоказаний при вагітності!

Жінки дітородного віку повинні використовувати ефективні засоби контрацепції протягом 2 років після закінчення лікування препаратом Арава^® (див. “період очікування” нижче) або до 11 днів після закінчення лікування (див скорочений “період елімінації” нижче).

Необхідно виключити можливість вагітності перед початком лікування лефлуномідом!

Хвора має бути попереджена, що у випадку затримки місячних або за наявності інших ознак, що вказують на настання вагітності, вона повинна негайно повідомити про це лікарю з метою діагностики вагітності. Якщо тест виявиться позитивним, лікар має зважити ризик, якого може зазнати вагітна, приймаючи препарат, і повідомити про це пацієнтці.

При першій затримці місячних можливо зменшити ризик для плода через приймання лефлуноміду за рахунок швидкого зниження рівня активного метаболіту в крові шляхом призначення процедури елімінації лефлуноміду з організму, яка описується нижче.

Жінкам, які приймають лефлуномід і бажають завагітніти, рекомендують виконати одну з процедур елімінації лефлуноміду з метою максимального зменшення можливого токсичного впливу А771726 на плід (концентрація А771726 нижча за 0,02 мг/л вважається пов’язаною з мінімальним ризиком для плода).

Можливо, що швидке зниження рівня вмісту активного метаболіту в крові за допомогою описаної нижче процедури виведення препарату допоможе при першій затримці менструації знизити ризик, якому піддається плід з боку лефлуноміду.

Період “очікування”

Можна очікувати, що концентрація А771726 у плазмі крові буде вище 0,02 мг/л протягом тривалого періоду. Вважається, що його концентрація зменшується до рівня нижче 0,02 мг/л через 2 роки після припинення лікування лефлуномідом.

Вперше концентрація А771726 у плазмі крові виміряється після закінчення дворічного періоду очікування.

Повторно концентрація А771726 у плазмі крові визначається, як мінімум, через 14 днів. Якщо величина обох вимірів нижче 0,02 мг/л, не очікується тератогенного ризику.

Процедура “елімінації”

Після припинення лікування лефлуномідом:

· холестирамін по 8 г перорально 3 рази на добу протягом 11 днів;

· в якості альтернативи перорально по 50 г активованого вугілля, подрібненого в порошок, приймається 4 рази на добу протягом 11 днів.

Незалежно від обраного способу елімінації препарату, до моменту запліднення слід двічі, з інтервалом щонайменше 14 днів, перевіряти концентрацію А771726 у плазмі, після чого зачекати із заплідненням протягом 45 днів з моменту, коли в аналізі вперше зафіксована концентрація А771726 нижче 0,02мг/л. Жінкам дітородного віку слід повідомити, що перед настанням вагітності необхідно перечекати 2 роки після відміни препарату. Якщо період очікування приблизно 2 роки за умов надійної контрацепції визнаний неприйнятним, то необхідно рекомендувати проведення процедури “елімінації”.

І холестирамін, і активоване вугілля можуть впливати на абсорбцію естрогенів і прогестогенів, тому надійні пероральні протизаплідні засоби не дають 100% гарантії в період “елімінації”. Рекомендується використовувати альтернативні методи контрацепції.

Дослідження на тваринах свідчать, що лефлуномід і його метаболіти потрапляють у грудне молоко. У зв’язку з цим жінкам, які годують груддю, протипоказаний прийом лефлуноміду.

 Вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з машинами і складними механізмами.

У разі виникнення такого побічного ефекту, як запаморочення, може порушитися здатність пацієнта концентрувати увагу та виявляти необхідну реакцію. У подібних випадках пацієнту слід утриматись від керування автомобілем і працювати зі складними механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Посилення побічних явищ можливо у випадках нещодавнього попереднього, а також одночасного з Аравою^® застосування гепатотоксичних або гематотоксичних препаратів, а також при застосуванні цих препаратів після лікування Аравою^® без урахування періоду, необхідного для цілковитої елімінації препарату з організму.

Застосування холестираміну або активованого вугілля призводить до швидкого та значного зменшення концентрації активного метаболіту лефлуноміду. Вважається, що це обумовлено порушенням рециркуляції А771726 у печінці і тонкій кишці та/або порушенням його шлунково-кишкового діалізу.

При проведенні дослідження щодо взаємодії між лефлуномідом та метотрексатом було виявлено підвищення рівня печінкових ферментів.

Фармакокінетичної взаємодії між лефлуномідом (10-20 мг на добу) і метотрексатом (10-25 мг на тиждень) у хворих на ревматоїдний артрит не виявлено.

In vivo продемонстрована відсутність взаємодії між лефлуномідом і трифазними контрацептивами.

Існують повідомлення про збільшення протромбінового часу при використанні лефлуноміду в поєднанні з варфарином.

Використання лефлуноміду одночасно з протималярійними препаратами, які застосовуються для лікування ревматизму (хлорхінолони, гідроксихлорхінолони), препаратами золота (перорально або внутрішньом’язово), Д-пеніциламіном, азатіоприном та іншими імуносупресивними препаратами (циклоспорином, метотрексатом) дотепер вивчено недостатньо.

Дані про несумісність лефлуноміду з іншими препаратами відсутні.

Дослідження іn vitro свідчать, що A771726 інгібує активність цитохрому P4502C9 (CYP2C9). До лікарських засобів, що метаболізуються за допомогою CYP2C9, належать фенітоїн, толбутамід, варварин і фенопрокумон.

Пацієнти, які отримували лікування препаратами групи нестероїдних протизапальних засобів та/або низькими дозами кортикостероїдів до початку лікування Аравою^®, можуть продовжувати їх приймання одночасно з Аравою^®.

Ферменти, що беруть участь у метаболізмі лефлуноміду та його метаболітів, точно невідомі. Дослідження in vivo його взаємодії з циметидином (неспецифічним інгібітором цитохрому Р450) показало відсутність істотної взаємодії. Після супутнього введення однократної дози лефлуноміду особам, які одержували багаторазові дози рифампіцину (неспецифічного індуктора цитохрому Р450), пікові рівні А771726 зросли приблизно на 40%, тоді як площа під кривою концентрація-час істотно не змінилась. Механізм цього ефекту невідомий.

Вакцинація.

Клінічних даних про ефективність і безпечність вакцинації у період приймання лефлуноміду немає, проте вакцинація живими вакцинами не рекомендована. Тривалий період напіввиведення препарату вимагає визначення термінів, коли застосування живої вакцини може бути дозволено після припинення лікування лефлуномідом.

Умови та термін зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище +25ºС. Флакон з таблетками зберігати щільно закритим. Зберігати у місцях, недоступних для дітей.

Термін придатності - 3 роки.