Калетра инструкция, аналоги и состав

Склад: 1 мл розчину міститься 80 мг лопінавіру і 20 мг ритонавіру;

допоміжні речовини: етанол безводний, кукурудзяний сироп з високим вмістом фруктози, пропіленгліколь, вода очищена, гліцерин, повідон, ароматизатор "Магнасвіт-110", ванільний ароматизатор, поліоксил 40 гідрогенізованої рицинової олії, бавовняний кондитерський ароматизатор, ацесульфам калію, сахарин натрію, хлорид натрію, олія м'яти перцевої, цитрат натрію, лимонна кислота безводна, левоментол.

Лікарська форма. Розчин для перорального застосування.

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби для системного застосування. Інгібітори протеази.

Код АТС J05AE20.

Клінічні характеристики.

Показання.

ВІЛ-1 інфіковані дорослі і діти віком від 2 років у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Найбільший досвід застосування Калетри стосується застосування препарату у пацієнтів, які раніше не одержували антиретровірусної терапії. Дані щодо застосування у пацієнтів, які раніше приймали інгібітори протеази, відсутні. Існують обмежені дані стосовно терапії порятунку у пацієнтів, у яких терапія Калетрою була неефективною.

Вибір Калетри при лікуванні ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів, які раніше отримували інгібітори протеази, повинен ґрунтуватися на результатах тестування індивідуальної вірусної резистентності та попередньої терапії.

Протипоказання.

Підвищена чутливістю до лопінавіру або ритонавіру та будь-якого неактивного інгредієнта. Тяжка печінкова недостатність. Вагітність, дитячий від до 2 років, пацієнти, що приймають метронідазол, дисульфірам.

Спосіб застосування та дози.

Калетру повинні призначати лікарі, що мають досвід у лікуванні ВІЛ-інфекції.

Застосування у дорослих і підлітків. Рекомендована доза становить 5 мл перорального розчину (400/100 мг) двічі на день під час їжі.

Застосування у дітей (віку 2 років і старше). Калетру рекомендується вводити двічі на день разом з їжею у дозі від 230/57,5 мг/м2 до максимум 400/100 мг/м2. Для деяких дітей, яким разом з Калетрою вводять невірапін або ефавіренз, дози 230/57,5 мг/м2 може бути недостатньо. Для них можна збільшити дозу Калетри до 300/75 мг/м2. Препарат слід вводити за допомогою каліброваного шприца для перорального введення.

Бажано, щоб лікар, який призначає препарат, розрахував необхідну дозу в мг для кожної дитини і визначив відповідний об'єм розчину або кількість капсул. Можна також користуватись наведеною нижче таблицею, в якій представлені рекомендовані дози розчину Калетри для перорального введення на підставі площі поверхні тіла.

Площа поверхні тіла (м2)	Об'єм розчину для перорального введення, двічі на добу (доза в мг)
0,25	0,7 мл (57,5/14,4 мг)
0,40	1,2 мл (96/24 мг)
0,50	1,4 мл (115/28,8 мг)
0,75	2,2 мл (172,5/43,1 мг)
0,80	2,3 мл (184/46 мг)
1,00	2,9 мл (230/57,5 мг)
1,25	3,6 мл (287,5/71,9 мг)
1,3	3,7 мл (299/74,8 мг)
1,4	4,0 мл (322/80,5 мг)
1,5	4,3 мл (345/86,3 мг)
1,75	5 мл (402,5/100,6 мг)

* Площа поверхні тіла може бути розрахована за такою формулою:

ППТ (м2) = √ (Ріст (см) х маса тіла (кг) / 3600)

Пацієнтам з нирковою недостатністю корекція дози не потрібна. Слід бути обережними при застосуванні Калетри у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю.

Побічні реакції.

Побічні дії, що спостерігалися в клінічних дослідженнях у дорослих хворих

Інфекції й інвазії: іноді – середній отит, бронхіт, синусит, фурункульоз, бактеріальна інфекція, вірусна інфекція.

Доброякісні, злоякісні і неспецифічні пухлини (включаючи кісти і поліпи): іноді - доброякісна пухлина шкіри, кіста.

Порушення з боку системи крові і лімфатичної системи: іноді - анемія, лейкопенія, лімфоаденопатія.

Ендокринні порушення: іноді - чоловічий гіпогонадизм, синдром Кушинга, гіпотиреоїдизм.

Порушення обміну речовин і харчування: іноді - авітаміноз, дегідратація, набряки, підвищений апетит, лактоацидоз, ожиріння, анорексія, цукровий діабет, гіперглікемія, гіпохолестеринемія.

Психічні розлади: часто – порушення сну; іноді - незвичайні сновидіння, збудження, занепокоєння, сплутаність свідомості, депресія, дискінезія, емоційна лабільність, зниження лібідо, нервозність, порушення процесів мислення.

З боку нервової системи: часто – головний біль; іноді - запаморочення, амнезія, атаксія, енцефалопатія, параліч лицьового нерва, внутрішньочерепна гіпертензія, невропатія, парестезії, периферичні неврити, сонливість, тремор, втрата смаку, зміни смаку, мігрень, екстрапірамідний синдром.

Порушення з боку органів зору та слуху: іноді - порушення зору, дзенькіт у вухах.

З боку серцево-судинної системи: іноді - сильне серцебиття, набряк легень, інфаркт міокарда, артеріальна гіпертензія, тромбофлебіт, васкуліт, варикозне розширення вен, тромбофлебіт глибоких вен, судинні порушення.

З боку системи дихання: іноді - задишка, риніти, сильний кашель.

З боку системи травлення: дуже часто – діарея; часто - нудота, блювання, біль у животі, порушення випорожнення, диспепсія, метеоризм, шлунково-кишкові розлади; іноді - запор, сухість у роті, дисфагія, ентероколіт, відрижка, езофагіт, нетримання калу, гастрит, гастроентерит, геморагічний коліт, виразки в роті, панкреатит, сіаладеніт, стоматит, виразковий стоматит, періодонтит.

Гепатобіліарні порушення: іноді - холецистит, панкреатит, гепатит, гепатомегалія, жирова дистрофія печінки, біль в області печінки.

З боку шкіри і підшкірних тканин: часто - висип, ліподистрофія; іноді - алопеція, сухість шкіри, екзема, ексфоліативний дерматит, макулопапульозний висип, зміни структури нігтів, свербіж, себорея, зміна кольору шкіри, доброякісні утворення шкіри, набряк обличчя, акне, надмірне потовиділення, атрофічні смуги на шкірі.

Порушення з боку скелетно-м'язової системи і сполучної тканини: іноді - артралгія, артроз, міалгія, міозити, рабдоміоліз, біль у спині, біль у суглобах.

З боку сечостатевої системи: іноді - камені в нирках, порушення сечовипускання, альбумінурія, гіперкальцинурія, нефрит, гіперурикемія, порушення еякуляції, аменорея, збільшення молочних залоз, гінекомастія, імпотенція, менорагія.

Загальні порушення: часто – астенія; іноді - біль у грудній клітці, підгрудинний біль, озноб, гарячка, грипоподібний синдром, нездужання, периферичний набряк.

Зміни лабораторних показників: дуже часто - підвищення рівня тригліцеридів, загального холестерину в плазмі крові, підвищення активності ГГТ; часто - підвищення рівнів глюкози, амілази, підвищення активності SGOT/AST, SGPT/ALT, відхилення від норми печінкових проб; іноді - зниження переносимості глюкози, збільшення маси або втрата маси тіла, підвищення рівня білірубіну, зміни гормонального рівня, зміни лабораторних показників.

У дітей віком від 2 років побічні ефекти і переносимість препарату були такими самими, як у дорослих пацієнтів.

Побічні дії, що найчастіше спостерігалися у клінічних дослідженнях у дітей

Інфекції й інвазії	Часто	Вірусна інфекція
З боку нервової системи:	Часто	Зміни смаку
З боку органів травлення:	Часто	Запор, блювання, панкреатит
Гепатобіліарні порушення:	Часто	Гепатомегалія
З боку шкіри і підшкірних тканин:	Часто	Висип, сухість шкіри
Загальні порушення:	Часто	Гарячка
З боку лабораторних показників:	Часто	Збільшення часу часткової активації тромбопластину, зниження рівня гемоглобіну, числа тромбоцитів, підвищення рівня натрію, калію, кальцію, білірубіну, підвищення активності SGOT/AST, SGPT/ALT, амілази, підвищення рівня загального холестерину, сечової кислоти, зниження рівня натрію, калію, кальцію, числа нейтрофілів.

У разі появи будь-яких небажаних явищ необхідно звернутися до лікаря !

Передозування.

Досі клінічний досвід гострого передозування Калетри у людей обмежений.

Побічні реакції, які спостерігались в дослідах на собаках, включали слиновиділення, блювання і діарею. Ознаки токсичності, які спостерігались у мишей, щурів або собак включали зниження активності, атаксію, виснаження, дегідратацію і тремор.

Лікування передозування Калетри повинно включати загальну підтримуючу терапію на фоні спостереження за життєво важливими параметрами і клінічним станом хворого. Специфічного антидот для Калетри не існує. При можливості слід видалити зі шлунка залишки препарату, який ще не встиг всмоктатись, шляхом стимуляції блювання або промивання шлунка. Для полегшення видалення залишків препарату можна застосовувати активоване вугілля. Оскільки Калетра активно зв'язується з білками плазми, проведення діалізу не призведе до значного видалення препарату з організму.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дані щодо застосування Калетри у вагітних жінок відсутні. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність препарату. Потенційний ризик для людини невідомий. Калетру слід застосовувати при вагітності лише в тому випадку, коли очікувані переваги значно перевищують потенційні ризики.

Дослідження на щурах показали, що лопінавір екскретується в грудне молоко. Невідомо, чи екскретується цей лікарський засіб у молоко матері. ВІЛ-інфіковані жінки ні за яких обставин не повинні годувати груддю своїх дітей, щоб уникнути передачі ВІЛ.

Особливості застосування.

Захворювання печінки

У пацієнтів з хронічним гепатитом B або C, які лікуються комбінацією антиретровірусних препаратів, існує підвищений ризик розвитку тяжких і потенційно небезпечних для життя побічних реакцій з боку печінки.

У пацієнтів з існуючим раніше порушенням функції печінки, включаючи хронічний гепатит, під час комбінованої антиретровірусної терапії може спостерігатися підвищена частота розвитку порушень функції печінки; за такими пацієнтами слід встановити ретельний контроль відповідно до стандартної практики. Якщо є симптоми погіршення захворювання печінки в таких пацієнтів, слід розглянути питання про переривання або припинення лікування.

Захворювання нирок

Оскільки нирковий кліренс лопінавіру і ритонавіру незначний, збільшення плазмових концентрацій у пацієнтів з порушенням функції нирок не очікується. Оскільки лопінавір і ритонавір мають високий ступінь зв'язування з білками плазми, малоймовірно, що вони будуть видалятися шляхом гемодіалізу або перитонеального діалізу.

Гемофілія: були повідомлення про підвищену кровоточивість, включаючи спонтанні шкірні гематоми і гемартрози у пацієнтів з гемофілією типу А і B, що лікувалися інгібіторами протеази. Деяким пацієнтам призначався додатковий фактор VIII. У більшості відзначених випадків лікування інгібіторами протеази було продовжено або розпочато знову, якщо воно було перервано. Передбачався причинний зв'язок, хоча механізм дії не був пояснений. Тому пацієнти з гемофілією повинні знати про можливість підвищеної кровоточивості.

Підвищення рівня ліпідів

Лікування препаратом призводило до підвищення, іноді істотного, концентрації загального холестерину і тригліцеридів в плазмі крові, вміст яких необхідно визначати до початку і через рівні інтервали під час терапії препаратом. Особливу увагу слід приділяти пацієнтам з високими початковими значеннями і з порушенням ліпідного обміну в анамнезі.

Панкреатит

Були повідомлення про випадки панкреатиту в пацієнтів, які отримують Калетру, включаючи пацієнтів, у яких розвинулася гіпертригліцеридемія. У більшості випадків хворі страждали на панкреатит раніше і/або приймали інші лікарські засоби, що могли сприяти розвитку панкреатиту. Виражене підвищення рівня тригліцеридів є фактором ризику розвитку панкреатиту. Хворі з прогресуванням ВІЛ-інфекції можуть мати підвищений ризик збільшення концентрації тригліцеридів і розвитку панкреатиту.

Можливість розвитку панкреатиту повинна розглядатися у разі наявності клінічної симптоматики (нудота, блювання, біль у животі) або змін лабораторних показників (збільшення ліпази або амілази в сироватці крові). Пацієнти, у яких спостерігаються ці ознаки або симптоми, повинні бути обстежені, а терапія Калетрою повинна бути припинена.

Гіперглікемія

Вперше діагностовані випадки захворювання на цукровий діабет, гіперглікемію або загострення існуючого цукрового діабету відзначені у хворих, яким призначали інгібітори протеази. У деяких випадках гіперглікемія спостерігалася у тяжкій формі, а іноді супроводжувалася кетоацидозом. Багато хворих мали супутні захворювання, деякі з яких вимагали проведення терапії препаратами, що могли призвести до розвитку цукрового діабету або гіперглікемії.

Перерозподіл жирової тканини і метаболічні порушення

Комплексна антиретровірусна терапія у ВІЛ-інфікованих хворих поєднувалася з перерозподілом жирової тканини (ліподистрофія). Механізм такого впливу повністю не встановлений. Високий ризик ліподистрофії був пов'язаний з індивідуальними факторами, такими як літній вік, і з факторами, пов'язаними з препаратом, такими як триваліша антиретровірусна терапія і пов'язані з нею порушення обміну речовин. Клінічне обстеження повинно включати оцінку фізикальних ознак перерозподілу жирової тканини, визначення концентрації ліпідів і глюкози в плазмі крові в період лікування.

Імунний синдром реактивації

У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунним дефіцитом під час проходження комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникати запальна реакція на безсимптомні або залишкові умовно-патогенні мікроорганізми і тяжкі клінічні стани або погіршення симптомів. Як правило, такі реакції спостерігалися протягом перших декількох тижнів або місяців після початку комбінованої антиретровірусної терапії. Прикладами цього можуть бути цитомегаловірус (cytomegalovirus retinitis), генералізовані і/або вогнищеві мікобактеріальні інфекції, а також пневмоцистна пневмонія. Будь-які симптоми запалення повинні оцінюватися й у разі потреби має призначатися відповідне лікування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі іншими механізмами.

Дослідження з вивчення впливу препарату на здатність керувати автотранспортом і працювати з механізмами не проводилися. Препарат містить 42,4 об.% спирту, що треба мати на увазі водіям.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії.

Калетру не рекомендується застосовувати одночасно з препаратами, кліренс яких значною мірою залежить від активності CYP3A, і підвищення концентрації яких у плазмі крові може призвести до появи серйозних та/або загрозливих для життя реакцій. До цих лікарських засобів належать астемізол, терфенадин, мідазолам, триазолам, цисаприд, пімозид, аміодарон, алкалоїди ріжків (наприклад ерготамін, дигідроерготамін, ергоновін і метилергоновін).

Калетру не слід застосовувати сумісно з препаратами рослинного походження, що містять звіробій продірявлений {Hypericum perforatum), через ризик зниження плазмових концентрацій і зменшення клінічної ефективності Калетри.

Калетра не повинна застосовуватися одночасно з рифампіцином, оскільки спільне застосування цих препаратів може викликати сильне зниження концентрації лопінавіру, що, в свою чергу, може значно зменшити терапевтичний ефект лопінавиру.

Калетра містить лопінавір і ритонавір, що є інгібіторами ізоферменту CYP3A цитохрому Р450 in vitro. Одночасне призначення препарату „Калетра” і лікарських засобів, які первинно метаболізуються системою CYP3A, може збільшити або подовжити їхню терапевтичну дію і побічні ефекти. Калетра не інгібує CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 або CYP1A2 у концентраціях, які використовуються в клінічних умовах.

Калетра in vivo індукує свій власний метаболізм і підвищує біотрансформацію деяких лікарських препаратів, що метаболізуються за допомогою ферментної системи цитохрому P450, а також за допомогою глюкуронізації. Це може призводити до зниження концентрації препаратів у плазмі крові і можливого зниження їхньої ефективності при одночасному призначенні з препаратом „Калетра”.

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази

У клінічних дослідженнях не спостерігалося змін у фармакокінетиці лопінавіру при призначенні препарату „Калетра” в комбінації зі ставудином або ламівудином.

Диданозин рекомендується приймати натще; отже, диданозин разом з препаратом можна приймати незалежно від прийому їжі.

Калетра індукує глюкуронідацію, отже, препарат знижує концентрацію зидовудину й абакавіру в плазмі крові. Клінічна значущість цієї можливої взаємодії невідома.

Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази

Ефавіренз або невірапін

При лікуванні хворих із можливою зниженою чутливістю до лопінавіру (через попереднє лікування або результати аналізів) рекомендується на фоні застосування ефавірензу або невірапіну збільшити дозу Калетри до 533/133 мг (чотири капсули, або 6,5 мл) двічі на день при її введенні разом з їжею.

Сумісне застосування з іншими інгібіторами ВІЛ-протеази

Оптимальні у відношенні безпеки й ефективності дози інгібіторів ВІЛ-протеази при призначенні в комбінації з Калетрою не були встановлені, тому сумісне застосування Калетри з інгібіторами ВІЛ-протеази вимагає ретельного контролю.

При одночасному прийманні індинавіру в дозі 600 мг два рази на добу й Калетри відсутні зміни AUC індинавіру, збільшується його мінімальна концентрація (у 3,5 разу) і знижується максимальна концентрація при прийманні одного індинавіру в дозі 800 мг три рази на добу. Отже, комбінація Калетри й індинавіру майже не буде чинити впливу на концентрацію лопінавіру.

Сумісне застосування саквінавіру в дозі 800 мг два рази на добу з Калетрою збільшує AUC саквінавіру в 9,6 разу відносно застосування одного саквінавіру в дозі 1200 мг 3 рази на добу. Саквінавір в дозі 800 мг два рази на добу, призначений разом з Калетрою, приводить до збільшення AUC саквінавіру приблизно на 30 % відносно застосування саквінавір/ритонавір 1000/100 мг два рази на добу і чинить подібний вплив, як після застосування саквінавір/ритонавір 400/400 мг два рази на добу.

Коли саквінавір призначався в дозі 1200 мг два рази на добу в комбінації з Калетрою, подальшого збільшення концентрацій не спостерігалося. Отже, ґрунтуючись на історичному порівнянні із застосуванням однієї Калетри, комбінація Калетри і саквінавіру майже не буде чинити впливу на концентрацію лопінавіру.

При одночасному прийомі додатково 100 мг ритонавіру два рази на добу AUC лопінавіру збільшувалася на 33%, Cmin на 64% у порівнянні з прийомом однієї Калетри.

Інші лікарські препарати

Антиаритмічні препарати: концентрації антиаритмічних препаратів (безпридилу, лідокаїну та хінідину) можуть підвищуватися при одночасному призначенні з Калетрою. Слід бути обережними і, у разі можливості контролювати їхню концентрацію в плазмі крові.

Антикоагулянти: концентрації варфарину можуть змінюватися при одночасному призначенні з Алувією. Рекомендується контроль показників зсідальної системи крові.

Протиепілептичні препарати (фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін): стимулюють CYP3A4 і можуть знижувати концентрації лопінавіру.

Дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів (фелодипін, ніфедипін, нікардипін): Калетра може підвищувати їхні концентрації в плазмі крові.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази: інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, що значною мірою метаболізуються CYP3A4, такі як ловастатин і симвастатин, при одночасному призначенні з Калетрою будуть мати помітно підвищені концентрації в плазмі. Оскільки підвищені концентрації інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази можуть викликати міопатію, включаючи рабдоміоліз, комбінація цих лікарських засобів з Калетрою не рекомендується. Аторвастатин меншою мірою метаболізується CYP3A. При одночасному прийомі аторвастатину й Калетри відзначалося збільшення Сmax і AUC аторвастатину в середньому в 4,7 і 5,9 разу відповідно. При одночасному призначенні з Калетрою повинні використовуватися найменші ефективні дози аторвастатину. Результати, отримані в дослідженні взаємодії Калетри і правастатину, не показали клінічно значущої взаємодії. Метаболізм правастатину і флувастатину не залежить від CYP3A4, і взаємодія з Калетрою не передбачається. У випадках, коли показано лікування інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, рекомендується застосовувати правастатин або флувастатин.

Дексаметазон: може індукувати CYP3A4 і знижувати концентрацію лопінавіру в крові.

Силденафіл: AUC силденафілу після його однократного прийому в дозі 100 мг на фоні регулярного призначення ритонавіру в дозі 500 мг два рази на добу на 1000 % більше, ніж без ритонавіру. Ґрунтуючись на цих даних, одночасне застосування силденафілу з Калетрою не рекомендується, і початкова доза силденафілу ні в якому разі не повинна перевищувати 25 мг за 48 год.

Циклоспорин, сиролімус (рапаміцин) і такролімус: одночасний прийом Калетри може підвищити їхні концентрації в крові. Рекомендується частіше визначати терапевтичні концентрації цих препаратів до встановлення стабільного стану.

Кетоконазол і ітраконазол: концентрація в плазмі кетоконазолу й ітраконазолу може підвищитися. Високі дози кетоконазолу й ітраконазолу (> 200 мг/добу) не рекомендуються.

Кларитроміцин: Калетра помірно збільшує AUC кларитроміцину. Хворим з нирковою або печінковою недостатністю необхідно знизити дози кларитроміцину.

Метадон: Калетра знижує концентрацію метадону. Рекомендується моніторинг плазмових концентрацій метадону.

Пероральні протизаплідні засоби: оскільки концентрація етинілестрадіолу може знижуватися, слід використовувати альтернативні або додаткові заходи контрацепції при одночасному прийомі естрогенвмісних контрацептивів і Калетри.

Рифабутин: при одночасному прийомі рифабутину й Калетри протягом 10 днів Cmax і AUC рифабутину збільшувалися в 3.5 і 5.7 разів, відповідно. На підставі цих даних рекомендується знизити дози рифабутину на 75% (тобто 150 мг через день або 3 рази на тиждень). Може виникнути необхідність подальшого зниження дози рифабутину.

Рифампіцин: через сильне зниження концентрації лопінавіру рифампіцин не повинен застосовуватися в комбінації з Калетрою.

Звіробій продірявлений: концентрації лопінавіру і ритонавіру в плазмі крові можуть зменшуватися при супутньому застосуванні препарату рослинного походження звіробою продірявленого (Hypericum perforatum). Тому рослинні препарати, які містять звіробій продірявлений, не повинні застосовуватися в комбінації з Калетрою.

Виходячи з відомих метаболічних профілів, клінічно значущі взаємодії між Калетрою і флувастатином, дапсоном, триметопримом / сульфаметоксазолом, азитроміцином або флуконазолом не очікуються.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Лопінавір – інгібітор протеаз ВІЛ-1 і ВІЛ-2 – запобігає розщепленню gag-pol-поліпротеїну, призводячи до продукції незрілого неінфекційного вірусу.

Ритонавір – це пептидоміметичний інгібітор ВІЛ-1 та ВІЛ-2 аспартил протеаз, для перорального застосування. Гальмування ВІЛ-протеази робить цей фермент нездатним до обробки попередника gag pol поліпротеїну, що призводить до утворення морфологічно незрілих ВІЛ-часток, нездатних до ініціювання нових циклів інфекції. Ритонавір має селективну спорідненість з ВІЛ-протеазою і низьку інгібіторну активність проти людських аспартил-протеаз.

Антивірусна активність in vitro

Антивірусну активність лопінавіру in vitro проти лабораторних штамів ВІЛ, а також клінічних ізолятів ВІЛ оцінювали відповідно в інфікованих лімфобластичних клітинах і лімфоцитах периферичної крові. При відсутності сироватки крові людини середня 50% ефективна концентрація (ЕC50) лопінавіру проти п'яти різних лабораторних штамів ВІЛ-1 становила від

10 до 27 нМ (від 0,006 до 0,017 мкг/мл, 1 мкг/мл дорівнює 1,6 mМ), а проти декількох клінічних ізолятів ВІЛ-1 (n=6) – від 4 до 11 нМ (від 0,003 до 0,007 мкг/мл). У присутності 50 % сироватки крові людини середня ЕC50 лопінавіру проти цих п'яти лабораторних штамів становила від

65 до 289 нМ (від 0,04 до 0,18 мкг/мл), що свідчить про зменшення активності у 7-11 разів. Дослідження для вивчення активності лопінавіру в складі комбінованого препарату, а також інших інгібіторів протеаз або інгібіторів зворотної транскриптази ще не закінчені.

Дані в умовах in vitro показують, що ритонавір має активність проти всіх штамів ВІЛ, випробуваних в різних трансформованих та первинних клітинних лініях людини. Концентрація препарату, яка гальмує in vitro 50 % і 90 % реплікації вірусу, становить приблизно 0,02 мкмоль та 0,11 мкмоль, відповідно. Аналогічну дію було виявлено як із AЗT-(азидотимідин) чутливими, так і з АЗТ-резистентними штамами ВІЛ. Дослідження, в яких вимірювалась пряма клітинна токсичність ритонавіру в різних клітинних лініях, не виявили прямої клітинної токсичності при концентраціях до 25 мкмоль з підсумковим терапевтичним індексом в умовах in vitro не менше 1000.

Резистентність

В експериментах in vitro були виділені ізоляти ВІЛ-1 зі зниженою чутливістю до лопінавіру. Присутність ритонавіру не впливає на появу лопінавір-резистентних вірусів in vitro.

Розвиток резистентності до Калетри у хворих, яким раніше не проводилось антиретровірусне лікування, ще не охарактеризовано. У клінічні дослідження ІІ фази увійшли 227 пацієнтів, яким раніше не проводилось антиретровірусне лікування, а також пацієнти, яких раніше лікували інгібітором протеази. Після застосування Калетри протягом періоду від 12 до 100 тижнів суттєве зниження чутливості до лопінавіру порівняно з початковою величиною спостерігалось в ізолятах, отриманих у 4 із 23 пацієнтів із вірусною РНК у кількості, більше границі визначення (більше 400 копій/мл). Троє з цих пацієнтів раніше лікувались одним інгібітором протеази (нелфінавіром, індинавіром або саквінавіром), а одного пацієнта лікували одразу декількома інгібіторами протеази (індинавіром, саквінавіром і ритонавіром). У всіх цих 4 пацієнтів спостерігалось не менше 4 мутацій, пов'язаних з резистентністю до інгібітору протеази, яка виникла одразу перед початком застосування Калетри. Після активізації вірусної активності в ізолятах цих пацієнтів з'явились додаткові мутації, деякі з яких були пов'язані з розвитком резистентності до інгібітору протеази. Проте на сьогодні існує недостатньо даних для ідентифікації пов'язаних з лопінавіром мутацій в ізолятах пацієнтів, які приймають Калетру. Оцінка таких мутацій ще триває.

Перехресна резистентність

Доклінічні дослідження

Для інгібіторів протеази існує різний ступінь перехресної резистентності. Визначали активність лопінавіру in vitro проти клінічних ізолятів, отриманих у пацієнтів, яких раніше лікували одним інгібітором протеази. В ізолятах із більш ніж в 4 рази зниженою чутливістю до нелфінавіру (n=13) та саквінавіру (n=4) спостерігалось менш ніж 4-кратне зниження чутливості до лопінавіру. В ізолятах із більш ніж в 4 рази зниженою чутливістю до індинавіру (n=16) та ритонавіру (n=3) спостерігалось зниження чутливості до лопінавіру відповідно в середньому в 5,7 та 8,3 разу. В ізолятах пацієнтів, яких раніше лікували за допомогою двох або більше інгібіторів протеаз, спостерігалось більш виражене зниження чутливості до лопінавіру.

Перехресна резистентність під час лікування Калетрою

Про перехресну резистентність вірусів, виділених під час лікування Калетрою, існує недостатньо інформації. В ізолятах, отриманих у 4 пацієнтів, яких раніше лікували одним або декількома інгібіторами протеази, що викликали збільшення фенотипічної резистентності до лопінавіру, під час лікування Калетрою виявлялась така сама перехресна резистентність або розвивалась нова перехресна резистентність до ритонавіру, індинавіру та нелфінавіру. Всі активізовані віруси або зберігали повну чутливість, або проявляли помірне зниження чутливості до ампренавіру (у 8,5 разів на фоні 99-кратної резистентності до лопінавіру). Активізовані ізоляти, отримані у двох пацієнтів, яких раніше не лікували саквінавіром, зберігали повну чутливість до саквінавіру.

Генотипні кореляти зниженої фенотипної чутливості до лопінавіру у вірусах, які з'явились під дією інших інгібіторів протеази

Оцінювалася антивірусна активність лопінавіру in vitro проти 112 клінічних ізолятів, виділених у хворих, у яких, незважаючи на попереднє лікування одним чи декількома інгібіторами протеази, кількість РНК ВІЛ становила більше ніж 1000 копій/мл. В цій групі зниження чутливості in vitro до лопінавіру обумовлювало такі мутації у протеазі ВІЛ: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V і L90M.

Клінічні дослідження

Антивірусна активність Калетри у пацієнтів, яких раніше вже лікували інгібітором протеази,

клінічне значення зниження чутливості in vitro до лопінавіру оцінювали по вірусологічній відповідній реакції на Калетру відносно початкового вірусного генотипу і фенотипу в 56 хворих, яких раніше не лікували інгібіторами ненуклеозидної зворотної транскриптази і в яких кількість РНК ВІЛ була більше 1000 копій/мл, незважаючи на попередню терапію за допомогою принаймні двох інгібіторів протеази, які відрізняються від нелфінавіру, індинавіру, саквінавіру та ритонавіру (дослідження M98-957). Концентрація EC50 лопінавіру проти

56 початкових вірусних ізолятів була у 0,5 – 96 разів вища, ніж EC50 проти ВІЛ "дикого" типу. В 55 % початкових ізолятів (в 31 з 56) спостерігалось зниження чутливості до лопінавіру більше ніж в 4 рази. В середньому чутливість до лопінавіру в 31 ізоляті зменшувалась у 27,9 разу.

Через 48 тижнів лікування Калетрою, ефавірензом та інгібіторами нуклеозидної зворотної транскриптази концентрація РНК ВІЛ у плазмі крові не більше 400 копій/мл спостерігалась у 93 % (у 25 з 27), 73 % (у 11 з 15) і 25 % (у 2 з 8) хворих, які належали до груп із зниженням чутливості до лопінавіру на початку дослідження у менш ніж в 10 разів, у 10-40 разів і більше ніж в 40 разів відповідно. Концентрація РНК ВІЛ у плазмі крові не більше 50 копій/мл спостерігалась у 81 % (у 22 з 27), 60 % (у 9 з 15) і 25 % (у 2 з 8) хворих зазначених вище груп.

Крім того, концентрація РНК ВІЛ у плазмі крові не більше 400 копій/мл спостерігалась у 91 % (у 21 з 23) хворих, у яких в початкових вірусних ізолятах містилось до 5 мутацій, пов'язаних з резистентністю до інгібітору протеази. В 13 з цих 23 ізолятів мутації спостерігались у положенні 82, 84 та/або 90. Концентрація РНК ВІЛ у плазмі крові не більше 400 копій/мл спостерігалась у 63 % (у 17 з 27) хворих, у яких у початкових вірусних ізолятах було по шість мутацій чи більше, включаючи мутації у положенні 82, 84 та/або 90, а також багато інших мутацій. Концентрація РНК ВІЛ у плазмі крові не більше 50 копій/мл спостерігалась у 83 % (у 19 з 23) і 52 % (у 14 з 27) хворих, у яких у початкових вірусних ізолятах містилось відповідно не більше 5 або 6 та більше мутацій. На цей час існує недостатньо даних для ідентифікації пов'язаних з лопінавіром мутацій у пацієнтів, яким проводять лікування за допомогою Калетри. Необхідно провести додаткові дослідження, щоб оцінити зв'язок між певними мутаціями і швидкістю вірусологічної відповідної реакції.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості лопінавіру при введенні разом з ритонавіром вивчали у здорових дорослих добровольців та у ВІЛ-інфікованих осіб, при цьому не було отримано достовірної різниці між параметрами у цих групах. Лопінавір майже повністю розпадається під дією CYP3A. Ритонавір гальмує метаболічний розпад лопінавіру і, таким чином, обумовлює збільшення концентрації лопінавіру в плазмі крові. При порівнянні результатів різних досліджень показано, що при введенні Калетри в дозі 400/100 мг двічі на день ВІЛ-інфікованим пацієнтам середня концентрація лопінавіру при урівноваженому стані вища у

15-20 разів порівняно з концентрацією ритонавіру. Концентрація ритонавіру в плазмі крові становить менше 7 % від концентрації, яка спостерігається після введення ритонавіру в дозі 600 мг двічі на день. В експериментах in vitro показано, що антивірусна ефективна концентрація EC50 лопінавіру приблизно в 10 разів нижча за концентрацію ритонавіру. Таким чином, антивірусна активність препарату „Калетра” обумовлена наявністю лопінавіру.

Всмоктування

При проведенні фармакокінетичного дослідження ВІЛ-інфікованих осіб (n=21), які не були обмежені у їжі, багаторазове введення Калетри у дозі 400/100 мг двічі на день протягом

3-4 тижнів призводило до розвитку максимальної концентрації (Сmax) лопінавіру в плазмі крові 9,6 ± 4,4 мкг/мл (середнє значення ± стандартне відхилення), яка спостерігається приблизно через 4 години після введення. Середня мінімальна концентрація при урівноваженому стані перед введенням ранкової дози становила 5,5 ± 4,0 мкг/мл. Величина AUC для лопінавіру через 12 годин після введення становила в середньому 82,8 ± 44,5 мкг.год./мл. Величина абсолютної біологічної доступності лопінавіру при введенні разом з ритонавіром у людей не встановлена. Після їжі (500 ккал, 25 % - з жирів) концентрація лопінавіру після введення Калетри у вигляді капсул або розчину не відрізнялась. При введенні препарату натще середні величини AUC і Сmax для лопінавіру при застосуванні Калетри у вигляді розчину були на 22 % меншими порівняно з величинами, отриманими після введення капсул Калетри.

Вплив їжі на абсорбцію при пероральному введенні

Біологічна еквівалентність Калетри у вигляді м'яких капсул і розчину не відрізнялась при введенні цього препарату під час їжі (помірне споживання жирної їжі). Введення однієї капсули Калетри по 400/100 мг на фоні помірного споживання їжі (500-682 ккал, 23-25 % - з жирів) супроводжувалось збільшенням AUC і Сmax для лопінавіру в середньому відповідно на 48 % і 23 % порівняно із застосуванням цього препарату натще. При введенні розчину Калетри у цих умовах AUC і Сmax для лопінавіру збільшувались відповідно на 80 % і 54 %. Введення Калетри разом з жирною їжею (872 ккал, 56 % - з жирів) призводило у порівнянні із застосуванням натще до збільшення AUC і Сmax для лопінавіру відповідно на 97 % і 43 % при введенні м'яких капсул і на 130 % та 56 % при введенні розчину. Для збільшення біологічної доступності і зведення до мінімуму коливань фармакокінетичних параметрів Калетру рекомендується приймати разом з їжею.

Розподіл

При рівноважному стані приблизно 98-99 % лопінавіру зв'язується з білками плазми. Лопінавір здатний зв'язуватись як з альфа-1-ацидглікопротеїном, так і з альбуміном, але спорідненість лопінавіру з альфа-1-ацидглікопротеїном більша. При застосуванні Калетри у дозі 400/100 мг двічі на день зв'язування лопінавіру з білками при урівноваженому стані залишається постійним при широкому діапазоні концентрацій і не відрізняється у здорових людей та у ВІЛ-інфікованих пацієнтів.

Метаболічний розпад

Експерименти in vitro на мікросомах печінки людини показали, що лопінавір метаболізується переважно шляхом окиснення. Лопінавір інтенсивно розпадається у печінці під дією системи цитохрому Р450, зокрема ізоферменту CYP3A. Ритонавір є потужним інгібітором активності CYP3A і тим самим гальмує розпад лопінавіру і обумовлює збільшення його концентрації у плазмі крові. Експерименти з міч