Адцетрис инструкция, аналоги и состав

Показания:	Лікування дорослих пацієнтів з рецидивною або рефрактерною формою CD30-позитивної лімфоми Ходжкіна (ЛХ):- після аутологічної трансплантації стовбурових клітин;- після принаймні двох попередніх ліній терапій, якщо аутологічна трансплантація стовбурових клітин або поліхіміотерапія не є доцільною.Лікування дорослих пацієнтів з рецидивною або рефрактерною системною анапластичною крупноклітинною лімфомою.
Форма випуска:	Порошок для концентрату для розчину для інфузій по 50 мг у флаконах № 1 у картонній коробці
Производитель, страна:	БСП Фармасьютікалз С.Р.Л. (виробництво нерозфасованої продукції та первинної упаковки)/П'єр Фабр Медикамент Продакшн (виробництво нерозфасованої продукції та первинної упаковки)/Такеда Італія С.П.А. (відповідальний за випуск серії та вторинне пакування),
Действующее вещества:	1 флакон містить 50 мг брентуксимабу ведотину;1 мл розведеного розчину містить 5 мг брентуксимабу ведотину
МНН:	Brentuximab vedotin - Брентуксимаба ведотин
Регистрация:	UA/13286/01/01з 21.10.2013 по 21.10.2018. Приказ 195 від 16.03.2016
Код АТХ:	L Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы L01 Противоопухолевые препараты L01X Другие противоопухолевые препараты L01XC Моноклональные антитела

Склад:

діюча речовина:

1 флакон містить 50 мгбрентуксимабу ведотину;

1 мл розведеного розчину містить 5 мг брентуксимабу ведотину;

допоміжні речовини: кислота лимонна, моногідрат; натрію цитрат, дигідрат; α,α-трегалози дигідрат; полісорбат 80.

Лікарська форма. Порошок для концентрату для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий ліофілізований порошок або щільна маса.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби; інші антинеопластичні засоби; моноклональні антитіла. Код АТХ L01X C12.

Фармакологічні властивості.

Механізм дії. Брентуксимаб ведотин являє собою кон’югат антитіл з лікарським засобом, який доставляє антинеопластичного агента до CD30-позитивних пухлинних клітин, що призводить до їх апоптотичної загибелі. Результати доклінічних досліджень свідчать, що біологічна активність брентуксимабу ведотину є результатом багатоступінчастого процесу. Зв’язування кон’югата з рецептором CD30 на оболонці клітини призводить до інтерналізації комплексу кон’югат-білок CD30 (ADC-CD30), який переміщується у лізосомний компартмент. Всередині клітини у процесі протеолітичного розщеплення виділяється монометил ауристатин Е – єдина активна сполука.

Фармакодинаміка.

Кардіоелектрофізіологія. У рамках першої фази непорівняльного відкритого багатоцентрового дослідження кардіологічної безпечності проаналізовано дані 46 пацієнтів із 52 з CD30-позитивними злоякісними гематологічними пухлинами, які отримували брентуксимаб ведотин (1,8 мг/кг) кожні 3 тижні. Головною метою дослідження було оцінити вплив брентуксимабу ведотину на кардіо-вентрикулярну реполяризацію та проаналізувати відхилення інтервалу QTc від базових значень у різні моменти часу у 1 циклі.

Верхня межа 90 % довірчого інтервалу для середнього впливу на інтервал QTc становила <10 мс у кожній часовій точці 1 та 3 циклів після початкового рівня. Ці дані свідчать про відсутність клінічно значущого подовження інтервалу QT у зв’язку з призначенням пацієнтам з CD30-позитивними злоякісними утвореннями брентуксимабу ведотину в дозі 1,8 мг/кг кожні 3 тижні.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні характеристики брентуксимабу ведотину досліджували та оцінювали у ході фази І та шляхом проведення популяційного аналізу фармакокінетики за участю 314 пацієнтів. Під час клінічних досліджень брентуксимаб ведотин вводили внутрішньовенно.

Максимальні концентрації брентуксимабу ведотину спостерігались в основному в кінці введення ін’єкції або у вибіркові часові точки ближче до закінчення введення інфузії. Швидке зменшення концентрації у плазмі крові спостерігалось під час кінцевого періоду напіввиведення, який становить близько 4-6 днів.К Концентрація препарату прямо пропорційно залежала від дози.  Мінімальне накопичення або його відсутність було характерним при введенні багаторазових доз з інтервалом у три тижні, що співпадало з кінцевим періодом напіввиведення. Типова максимальна концентрація та AUC препарату після одноразового введення 1,8 мг/кг у І фазі дослідження становили близько 31,98 мкг/мл та 79,41 мкг/мл на день відповідно.

MMAE є головним метаболітом брентуксимабу ведотину. Середня максимальна концентрація, AUC та досягнення максимальної концентрації (T_max) MMAE після одноразового введення дози препарату 1,8 мг/кг у І фазі дослідження становили близько 4,97 нг/мл, 37,03 нг/мл на день та 2,09 дня відповідно. Концентрація MMAE зменшилась після введення багаторазових доз брентуксимабу ведотину до 50-80 % концентрації першої дози та спостерігалась на тому ж рівні при введенні наступних доз. У першому циклі вища концентрація MMAE корелювала з абсолютним зменшенням кількості нейтрофілів.  

Розподіл. У ході досліджень in vitro зв’язування MMAE з білками плазми крові становило 68-82 %. Дуже малоймовірно, що MMAE буде витісняти препарати з високим ступенем зв'язування з білками плазми крові або буде витіснятися такими препаратами. У ході досліджень in vitro MMAE виступав як субстрат та не інгібував глікопротеїн P-gp при концентраціях, близьких до клінічних.

У пацієнтів середній обʼєм розподілу в стабільному стані становив близько 6-10 л для кон’югата антитіл з лікарським засобом. За результатами популяційного аналізу фармакокінетики типовий передбачуваний обʼєм розподілу (об’єм розподілу (VM) та максимальний об’єм розподілу (VMP)) MMAE становив 7,37 л та 36,4 л відповідно.

Метаболізм. Очікується, що брентуксимаб ведотин піддається катаболізму як білок до окремих амінокислот, які виводяться з організму або використовуються для нових білків. Дослідження in vivo на тваринах та за участю добровольців підтвердили, що лише незначна частина MMAE, вивільнена з брентуксимабу ведотину, піддається метаболізму. Рівень метаболітів MMAE не вимірювався у плазмі крові. За результатами in vitro принаймні один метаболіт MMAE є активним.

MMAE являється субстратом ферменту CYP3A4 і, можливо, CYP2D6. За даними in vitro метаболізм MMAE здійснюється головним чином шляхом окиснення ферментом CYP3A4/5. Дослідження in vitro мікросом печінки показало, що MMAE інгібує лише CYP3A4/5 при значно вищих концентраціях, ніж ті, що досягають у разі клінічного застосування. MMAE не інгібує інших ізоферментів.

MMAE не гальмував головні ізоензими CYP450 у первинних культурах гепатоцитів.

Виведення. Кон’югат антитіл з лікарським засобом піддається катаболізму і виводиться з організму. При цьому типовий кліренс становить близько 1,457 л/добу, період напіввиведення становить 4-6 днів. Виведення MMAE з організму обмежувалось швидкістю вивільнення MMAE з кон’югату. При цьому типовий кліренс MMAE становив близько 19,99 л/добу, а період напіввиведення становить 3-4 дні. Виведення препарату з організму досліджували за участю пацієнтів, які отримували брентуксимаб ведотин у дозі 1,8 мг/кг. Близько 24 % загальної кількості MMAE, введеного у складі кон’югата під час ін’єкції брентуксимабу ведотину, було виявлено у сечі та калі через тиждень після введення. При цьому близько 72 % MMAE виявлено в калі. В сечі виявлено меншу кількість MMAE (28 %).

Фармакокінетика в окремих групах хворих

Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що базова концентрація альбуміну у плазмі крові значно впливає на кліренс MMAE. Аналіз встановив, що кліренс MMAE в два рази нижчий у пацієнтів з низькою концентрацією альбуміну у плазмі крові (< 3,0 г/дл) порівняно з таким у пацієнтів, у яких концентрація альбуміну у плазмі крові знаходиться у межах норми.

Печінкова недостатність. Проведені дослідження фармакокінетики брентуксимабу ведотину та ММАЕ після застосування препарату Адцетрис у дозі 1,2 мг/кг у пацієнтів з легким (клас А за шкалою Чайлда-П’ю; 1 пацієнт), помірним (клас B за шкалою Чайлда-П’ю; 5 пацієнтів) та тяжким (клас C за шкалою Чайлда-П’ю; 1 пацієнт) ступенем печінкової недостатності. Експозиція MMAE збільшилася приблизно в 2,3 раза у пацієнтів з порушенням функцій печінки порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки.

Ниркова недостатність. Проведені дослідження фармакокінетики брентуксимабу ведотину та ММАЕ після застосування препарату Адцетрис у дозі 1,2 мг/кг у пацієнтів з легким (4 пацієнти), помірним (3 пацієнти) та тяжким (3 пацієнти) ступенем ниркової недостатності. Експозиція MMAE збільшилася приблизно в 1,9 раза у пацієнтів з тяжким порушенням функцій нирок порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

Пацієнти літнього віку. Клінічні дослідження брентуксимабу ведотину не включали достатньої кількості пацієнтів віком понад 65 років, щоб визначити, чи їх реакція на препарат відрізняється від реакції молодших пацієнтів.

Діти.Клінічні дослідження брентуксимабу ведотину не включали достатньої кількості пацієнтів віком до 18 років, щоб визначити, чи фармакокінетичний профіль цієї вікової групи відрізняється від профілю дорослих.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування дорослих пацієнтів з рецидивною або рефрактерною формою CD30-позитивної лімфоми Ходжкіна (ЛХ):

- після аутологічної трансплантації стовбурових клітин;

- після принаймні двох попередніх ліній терапій, якщо аутологічна трансплантація стовбурових клітин або поліхіміотерапія не є доцільною.

Лікування дорослих пацієнтів з рецидивною або рефрактерною системною анапластичною крупноклітинною лімфомою.

Протипоказання.

Гіперчутливість до активної речовини або інших компонентів препарату.

Одночасне застосування брентуксимабу ведотину з блеоміцином призводить до розвитку легеневої токсичності.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами, які метаболізуються за допомогою ферментуCYP3A4 (взаємодія з інгібіторами та індукторами CYP3A4 ).

Одночасне застосування брентуксимабу ведотину з кетоконазолом, потужним інгібітором CYP3A4 та глікопротеїну P-gp, призвело до посилення дії антимікротубульного агента MMAE приблизно на 73 % і не вплинуло на концентрацію брентуксимабу ведотину у плазмі крові. Таким чином, при одночасному застосуванні брентуксимабу ведотину з потужними інгібіторами CYP3A4 та P-gp зростає ризик виникнення нейтропенії. У разі розвитку нейтропенії рекомендовано зменшити дозу або припинити лікування, як вказано у табл. 2 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Застосування брентуксимабу ведотину у комбінації з рифампіцином, потужним інгібітором CYP3A4, не вплинуло на концентрацію брентуксимабу ведотину у плазмі крові, але призвело до зменшення дії антимікротубульного агента MMAE приблизно на 31 %.

Одночасне застосування мідазоламу (субстрат CYP3A4) та брентуксимабу ведотину не вплинуло на метаболізм мідазоламу. Тому не очікується, що брентуксимаб ведотин буде впливати на дію лікарських засобів, які метаболізуються за участю ізоферментів CYP3A4.

Особливості застосування.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія.

Лікування брентуксимабом ведотином може спричинити реактивацію JC вірусу (вірус Джона Канінгема), який спричиняє розвиток ПМЛ та призводить до летального наслідку. Виникнення ПМЛ спостерігалося у пацієнтів, які отримували цей препарат після проходження декількох курсів хіміотерапії. ПМЛ – це рідкісне демієлінізуюче захворювання центральної нервової системи, яке виникає в результаті реактивації латентного JC вірусу та часто має летальний наслідок.

За пацієнтами необхідно уважно спостерігати з метою виявлення будь-яких нових чи загострення існуючих неврологічних, когнітивних або поведінкових симптомів або ознак, що можуть свідчити про ПМЛ. Лікування брентуксимабом ведотином слід призупинити у разі підозри на ПМЛ. У такому випадку рекомендується пройти обстеження, яке повинно включати консультацію невролога, проведення магнітно-резонансної томографії мозку з введенням гадолінію та аналізу спинномозкової рідини на ДНК JC вірусу методом полімеразної ланцюгової реакції або біопсії мозку для підтвердження діагнозу ПМЛ. Негативна полімеразна ланцюгова реакція не виключає можливості захворювання на ПМЛ. Слід провести додаткове обстеження, якщо не можливо встановити альтернативний діагноз. У разі підтвердження діагнозу ПМЛ слід остаточно припинити лікування брентуксимабом ведотином.

Лікар повинен приділити особливу увагу симптомам ПМЛ, на які пацієнт може не звертати уваги (наприклад, неврологічні, когнітивні або психіатричні симптоми).

Панкреатит.

Спостерігався розвиток гострого панкреатиту у пацієнтів при застосуванні брентуксимабу ведотину. Повідомлялося про летальні випадки.

Упродовж лікування пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом лікаря на випадок виникнення болю в животі, який щойно з’явився або перебіг якого не покращується, що може бути ознакою розвитку гострого панкреатиту.

Оцінка стану пацієнта може включати фізичне обстеження, лабораторне визначення рівнів амілази і ліпази у сироватці крові, візуалізацію органів черевної порожнини, наприклад, ультразвук та інші відповідні діагностичні дослідження. Будь-яка підозра на виникнення гострого панкреатиту стосується застосування брентуксимабу ведотину. При підтвердженні діагнозу гострого панкреатиту застосування брентуксимабу ведотину слід припинити. 

Легенева токсичність.

Повідомлялось про випадки розвитку легеневої токсичності у пацієнтів при застосуванні брентуксимабу ведотину. Незважаючи на те, що не було встановлено причинно-наслідкового зв’язку із застосуванням препарату, не можна виключати ризик розвитку легеневої токсичності. Щодо симптомів, які щойно з’явилися або перебіг яких не покращується (наприклад, кашель, задишка), необхідно провести негайну діагностичну оцінку та відповідне лікування пацієнтів.

Тяжкі та опортуністичні інфекції.

У пацієнтів, яким вводили брентуксимаб ведотин, зафіксовано випадки тяжких інфекцій, таких як пневмонія, стафілококова бактеріємія, сепсис/септичний шок (включаючи летальні випадки), оперізувальний лишай та випадки опортуністичних інфекцій, таких як пневмоцистна пневмонія та кандидоз ротової порожнини. Упродовж лікування пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом лікаря на випадок виникнення тяжких та опортуністичних інфекцій.

Реакції на інфузію.

Спостерігалися реакції як під час проведення інфузії, так і після її завершення, зареєстровано випадки анафілаксії.

Під час проведення та після завершення інфузії пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом лікаря. У разі анафілаксії введення брентуксимабу ведотину слід негайно припинити та призначити відповідний курс медикаментозного лікування.

У разі виникнення реакції на інфузію введення препарату слід призупинити та провести відповідні медичні процедури. Після зникнення симптомів інфузію можна відновити, вводячи препарат повільніше. Якщо у пацієнтів раніше спостерігались реакції на інфузії, перед наступним введенням препарату необхідно провести премедикацію, яка передбачає застосування парацетамолу, антигістамінних засобів та кортикостероїдів.

Реакції на інфузію проявляються частіше та сильніше у пацієнтів, які мають антитіла до брентуксимабу ведотину.

Синдром лізису пухлини.

Відомі випадки синдрому лізису пухлини (СЛП), спричинені застосуванням брентуксимабу ведотину. У пацієнтів з високим пухлинним навантаженням, пухлини яких швидко збільшуються, може розвинутися синдром лізису пухлини. Такі пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом лікаря та отримувати лікування з використанням провідних медичних практик. Лікування СЛП може передбачати проведення інтенсивної гідратації зі спостереженням за функцією нирок, корекцією електролітних порушень, лікуванням гіперурикемії та застосуванням підтримуючої терапії.

Периферична нейропатія.

Лікування брентуксимабом ведотином спричиняє периферичну нейропатію (переважно сенсорну). Також відомо про випадки моторної периферичної нейропатії. Периферична нейропатія, спричинена кумулятивною дією брентуксимабу ведотину, є оборотною в більшості випадків. Відповідно до результатів останнього дослідження у більшості пацієнтів (62 %) у другій фазі спостерігалося покращення або зникнення симптомів периферичної нейропатії. Якщо у пацієнтів розвивалася периферична нейропатія, лікування брентуксимабом ведотином припинялося у 9 % випадків, дозу зменшили у 8 % випадків та відстрочили введення дози у 13 % випадків. Пацієнти повинні перебувати під наглядом лікаря з метою своєчасного виявлення симптомів нейропатії, таких як гіпестезія, гіперестезія, парестезія, дискомфорт, печіння, нейропатичний біль або слабкість. У разі виникнення або загострення периферичної нейропатії необхідно призупинити лікування та зменшити дозу або повністю припинити лікування.

Гематотоксичність.

Брентуксимаб ведотин може спричинити анемію 3 або 4 ступеня тяжкості, тромбоцитопенію та тривалу нейтропенію (більше 1 тижня) 3 або 4 ступеня тяжкості. Перед кожним введенням дози препарату необхідно проводити розгорнутий аналіз крові. При виникненні нейтропенії 3 або 4 ступеня слід відкоригувати дозування або відмінити застосування препарату.

Фебрильна нейтропенія.

Лікування брентуксимабом ведотином може супроводжуватися фебрильною нейтропенією (пропасниця невідомого походження без клінічного або мікробіологічного підтвердження інфекції, абсолютна кількість нейтрофілів <1,0x10⁹/л, температура ≥ 38,5 °C). Перед кожним введенням дози препарату необхідно проводити розгорнутий аналіз крові. У разі виникнення фебрильної нейтропенії пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом лікаря на випадок розвитку пропасниці та отримувати лікування з використанням провідних медичних практик.

Синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

Були зареєстровані випадки синдрому Стівенса-Джонсона (СДС) та токсичного епідермального некролізу (ТЕН) при застосуванні брентуксимабу ведотину. Були зареєстровані летальні випадки.

У разі виникнення СДС або ТЕН застосування брентуксимабу ведотину слід припинити та призначити відповідне лікування.

Гепатотоксичність.

Повідомлялося про підвищення рівнів аланінамінотрансферази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (АСТ). Слід проводити регулярний моніторинг функції печінки у пацієнтів, яким вводять брентуксимаб ведотин.

Гіперглікемія.

Відомі випадки розвитку гіперглікемії під час проведення клінічних досліджень за участю пацієнтів з підвищеним індексом маси тіла, з або без цукрового діабету в анамнезі. Однак необхідно уважно слідкувати за рівнем глюкози в сироватці крові, якщо пацієнт страждає на гіперглікемію. Слід призначити відповідні антидіабетичні препарати.

Ниркова та печінкова недостатність.

Недостатньо інформації про лікування препаратом пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю. Згідно з наявними даними, на кліренс MMAE може впливати ниркова недостатність тяжкого ступеня, печінкова недостатність, а також низька концентрація альбуміну у плазмі крові.

Вміст натрію в допоміжних речовинах.

Одна доза препарату містить 2,1 ммоль (або 47 мг) натрію, що необхідно враховувати при лікуванні пацієнтів, які дотримуються дієти з низьким вмістом солі.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку.

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати два незалежні ефективні засоби контрацепції у період лікування і протягом 6 місяців після завершення лікування.

Вагітність.

Даних стосовно застосування брентуксимабу ведотину вагітним немає.  Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність.

У період вагітності препарат можна застосовувати тільки тоді, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода. У разі необхідності застосування препарату у період вагітності пацієнтку слід проінформувати про потенційний ризик для плода.

Період годування груддю.

Даних стосовно проникнення брентуксимабу ведотину або його метаболітів у грудне молоко немає.

Тому не можна виключати ризик для немовлят, які знаходяться на грудному годуванні.

Рішення про припинення годування груддю або припинення/утримання від лікування даним препаратом приймають з урахуванням потенційного ризику для дитини та користі від терапії препаратом для жінки.

Фертильність.

За даними доклінічних досліджень, лікування брентуксимабом ведотином спричиняє токсичне ураження яєчок і може призвести до порушення фертильності чоловіків. Дослідження також показали, що MMAE (монометил ауристатину Е) має анеугенні властивості. Перед початком лікування даним препаратом чоловікам рекомендується заморозити зразки сперми для їх зберігання. Чоловікам не рекомендується зачинати дитину під час лікування даним препаратом та протягом 6 місяців після прийому останньої дози.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Брентуксимаб ведотин може незначною мірою впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Брентуксимаб ведотин слід застосовувати лише під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід проведення протипухлинної терапії.

Рекомендована доза становить 1,8 мг/кг, препарат вводити шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин кожні 3 тижні.

Ниркова недостатність. Рекомендована початкова доза для пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня становить 1,2 мг/кг, препарат вводити шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин кожні 3 тижні. Пацієнтів із нирковою недостатністю слід спостерігати на розвиток побічних явищ.

Печінкова недостатність. Рекомендована початкова доза для пацієнтів з печінковою недостатністю становить 1,2 мг/кг, препарат вводити шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин кожні 3 тижні. Пацієнтів із печінковою недостатністю слід спостерігати на розвиток побічних явищ.

Визначення дози.

Загальну дозу препарату Адцетрис (мл) для подальшого розведення розраховувати таким чином:

доза препарату Адцетрис (мг/кг) x маса тіла пацієнта (кг)/концентрація розведеного вмісту флакону (5 мг/мл) = Загальна доза препарату Адцетрис (мл) для подальшого розведення

Примітка. Якщо маса тіла пацієнта перевищує 100 кг, для розрахунку дози слід брати показник 100 кг. Максимальна рекомендована доза становить 180 мг.

Кількість флаконів препарату Адцетрис розраховувати таким чином:

Загальна доза препарату Адцетрис (мл) для введення/Загальний об’єм флакона (10 мл/флакон)=Необхідна кількість флаконів препарату Адцетрис

Таблиця 1

Приклади розрахунків для пацієнтів з масою тіла від 60 до 120 кг, які отримують рекомендовану дозу 1,8 мг/кг препарату Адцетрис

Маса тіла пацієнта (кг)	Загальна доза = маса тіла пацієнта помножена на рекомендовану дозу (1,8 мг/кга )	Загальний об’єм для розведенняб  = загальна доза розділена на концентрацію розведеного вмісту флакона (5 мг/мл)	Необхідна кількість флаконів = загальний об’єм для розведення розділений на загальний об’єм флакона (10 мл/флакон)
60 кг	108 мг	21,6 мл	2,16 фл.
80 кг	144 мг	28,8 мл	2,88 фл.
100 кг	180 мг	36 мл	3,6 фл.
120 кгв	180 мгг	36 мл	3,6 фл.

^a При зменшеній дозі використовувати 1,2 мг/кг для розрахунку.

^бДля розведення у розчині 150 мл та внутрішньовенного введення протягом 30 хвилин кожні 3 тижні.

^в Якщо маса тіла пацієнта перевищує 100 кг, для розрахунку дози слід брати показник 100 кг.

^г Максимальна рекомендована доза становить 180 мг.

Протягом курсу лікування необхідно проводити повний аналіз крові перед введенням кожної дози препарату.

Пацієнти повинні перебувати під наглядом лікаря під час та після введення препарату.

Лікування продовжувати до початку прогресування хвороби або розвитку неприпустимої токсичності.

У разі стабілізації захворювання або покращення стану пацієнти проходять від 8 до 16 циклів лікування (приблизно протягом одного року).

Коригування дози.

Нейтропенія. У разі розвитку нейтропенії під час лікування слід відстрочити введення дози.

Таблиця 2

Рекомендації щодо корекції дози при нейтропенії

Ступінь тяжкості нейтропенії (прояви та симптоми [витяг із загальних термінологічних критеріїв для небажаних явищa])	Корекція режиму дозування
Ступінь 1 (<нижня межа норми – 1500/мм3, < нижня межа норми – 1,5x109/л) або Ступінь 2 (<1500-1000/мм3, < 1,5- 1,0x109/л)	Продовжувати лікування без корекції режиму дозування
Ступінь 3 (<1 000-500/мм3, < 1,0-0,5x109/л) або Ступінь 4 (<500/мм3, < 0,5x109/л)	Відкласти введення дози на час, необхідний для того, щоб показники токсичності знизилися до ступеня 2 або базового рівня. Продовжити лікування відповідно до призначеного режиму дозуванняб. Врахувати фактор росту (гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор або гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор) у наступних циклах лікування пацієнтів з нейтропенією 3 або 4 ступеня.

^а Ступені тяжкості нейтропенії наведено відповідно до Загальних термінологічних критеріїв для небажаних явищ (версія 3), розроблених Національним інститутом раку; див. Нейтрофіли/гранулоцити; НМН = нижня межа норми.
^б Пацієнти з лімфопенією 3 або 4 ступеня можуть продовжувати лікування без перерви.

Периферична нейропатія

Таблиця 3

Рекомендації щодо корекції дози у разі виникнення або загострення периферичної сенсорної або моторної нейропатії

Тяжкість периферичної сенсорної або моторної нейропатії (прояви та симптоми [витяг із Загальних термінологічних критеріїв для небажаних явища])	Корекція режиму дозування
Ступінь 1 (парестезія та/або втрата рефлексів без втрати функції)	Продовжувати лікування без корекції режиму дозування
Ступінь 2 (погіршення функції без впливу на здатність здійснювати повсякденну діяльність) або ступінь 3 (обмеження можливості здійснювати повсякденну діяльність)	Відкласти введення дози на час, необхідний для того, щоб показники токсичності знизилися до ступеня 1 або базового рівня. Знизити дозу до 1,2 мг/кг та продовжити лікування з інтервалом 3 тижні.
Ступінь 4 (сенсорна нейропатія з втратою працездатності або моторна нейропатія, яка становить загрозу життю або призводить до паралічу)	Припинити лікування

^а Ступені тяжкості нейропатії наведено відповідно до Загальних термінологічних критеріїв для небажаних явищ (версія 3), розроблених Національним інститутом раку; див. моторна нейропатія, сенсорна нейропатія, нейропатичні болі.

Пацієнти літнього віку. Безпечність та ефективність препарату для пацієнтів віком понад 65 років не встановлені. Дані відсутні.

Діти. Безпечність та ефективність препарату для дітей (віком до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.

Під час проведення доклінічних досліджень спостерігалися випадки виснаження вилочкової залози.

Спосіб застосування.

Рекомендовану дозу препарату Адцетрис вводити протягом 30 хвилин.

Інструкція з розведення.

Для одноразового введення вміст флакона розводити у 10,5 мл води для ін’єкцій до остаточної концентрації 5 мг/мл.

1. Струмінь води слід спрямовувати на стінку флакона, а не безпосередньо на порошок.
2. Обережно перемішати вміст флакона для розчинення порошку. Флакон не струшувати.
3. Розведений розчин повинен бути прозорим або ледь опалесцентним, безбарвним, з pH 6,6.
4. Перед застосуванням розчин слід візуально перевірити на наявність твердих часток та/або забарвлення. При зміні кольору, помутнінні або наявності твердих часточок розчин не слід застосовувати.

Інструкція щодо приготування розчину для ін’єкцій.

Набрати потрібну дозу препарату Адцетрис із флакона чи флаконів та ввести її в інфузійний пакет з 9 мг/мл (0,9 %) розчином хлориду натрію для досягнення кінцевої концентрації препарату Адцетрис 0,4-1,2 мг/мл. Рекомендований об’єм розчинника – 150 мл. Також розведений препарат Адцетрис можна розбавляти у 5 % розчині декстрози або лактатному розчині Рінгера для ін’єкцій.

Обережно переверніть пакет для інфузій, щоб змішати розведений розчин препарату Адцетрис.

Не струшувати.

Після забору розчину залишки речовини у флаконі необхідно утилізувати відповідно до вимог місцевого законодавства.

Не слід додавати будь-які інші лікарські засоби до ін’єкційного розчину препарату Адцетрис або до системи для внутрішньовенного вливання. Систему після ін’єкції слід добре промити  9 мг/мл (0,9 %) розчином натрію хлориду, 5 % розчином декстрози або лактатним розчином Рінгера для ін’єкцій.

Одразу після розведення ввести розчин препарату Адцетрис із рекомендованою швидкістю. Можливе тимчасове зберігання розведеного розчину (не більше 24 годин з моменту приготування).

Забороняється вводити брентуксимаб ведотин внутрішньовенно струминно. Брентуксимаб ведотин вводити за допомогою окремої внутрішньовенної крапельниці без додавання інших лікарських препаратів.

Препарат Адцетрис призначений для одноразового використання.

При використанні даного препарату необхідно суворо дотримуватись асептичних умов.

Рекомендується виконувати розчинення препарату у захисному одязі, рукавичках та у шафі зламінарним потокомповітря.

Діти. Безпечність та ефективність препарату для дітей (віком до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.

Передозування. Відомого антидоту на випадок передозування брентуксимабом ведотином немає. У разі передозування слід ретельно контролювати виникнення серйозних побічних реакцій, особливо нейтропенії, та проводити підтримуюче лікування.

Побічні реакції.

Брентуксимаб ведотин досліджували як монотерапію за участю 160 пацієнтів шляхом проведення двох базових досліджень 2 фази.

У пацієнтів, які лікувалися даним препаратом, спостерігалися тяжкі та опортуністичні інфекції. У 2 фазі 16 % пацієнтів повідомили про випадки інфекції.

Зафіксовано такі серйозні побічні реакції під час 2 фази дослідження: нейтропенія, тромбоцитопенія, запор, діарея, блювання, пропасниця, периферична моторна нейропатія та периферична сенсорна нейропатія, гіперглікемія, демієлінізуюча полінейропатія, синдром лізису пухлини та синдром Стівенса-Джонсона.

У пацієнтів, які отримували даний препарат, найчастіше спостерігалися такі побічні реакції під час 2 фази дослідження: периферична сенсорна нейропатія, підвищена втомлюваність, нудота, діарея, нейтропенія, блювання, пропасниця та інфекція верхніх дихальних шляхів.

Внаслідок побічних реакцій 19 % пацієнтів під час 2 фази дослідження, які отримували брентуксимаб ведотин, припинили лікування. Серйозні побічні реакції, які призвели до припинення лікування двох і більше пацієнтів з лімфомою Ходжкіна (ЛХ) та системною анапластичною крупноклітинною лімфомою, включають периферичну сенсорну нейропатію (6 %) та периферичну моторну нейропатію (2 %).

Дані щодо безпечності препарату, отримані в ході фази 1 (збільшення дози) та клінічних фармакологічних досліджень (15 пацієнтів), а також в ході Програми адресної допомоги (26 пацієнтів) за участю пацієнтів з рецидивною або рефрактерною ЛХ, яким не проводили аутологічну трансплантацію стовбурових клітин, але які отримували препарат у рекомендованій дозі 1,8 мг/кг кожні три тижні, співпадають з профілем безпеки базових клінічних досліджень.

Небажані ефекти відповідно до частоти виникнення та класу систем органів класифікують за такими категоріями: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (частота не визначена за наявними даними).

Інфекційні та паразитарні захворювання.

Дуже часто: інфекція^а.

Часто: сепсис/септичний шок, інфекція верхніх дихальних шляхів, оперізувальний лишай, пневмонія.

Нечасто: кандидоз ротової порожнини, пневмоцистна пневмонія, стафілококова бактеріємія.

Невідомо: прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія.

З боку крові та лімфатичної системи.

Дуже часто: нейтропенія.

Часто: анемія, тромбоцитопенія.

Невідомо: фебрильна нейтропенія.

З боку імунної системи.

Невідомо: анафілактичні реакції.

Метаболізм та порушення харчування.

Часто: гіперглікемія.

Нечасто: синдром лізису пухлини.

З боку нервової системи.

Дуже часто: периферична сенсорна нейропатія.

Часто: периферична моторна нейропатія, запаморочення, демієлінізуюча полінейропатія.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння.

Часто: кашель, ускладнення дихання.

З боку травного тракту.

Дуже часто: діарея, нудота, блювання.

Часто: запор.

Нечасто: гострий панкреатит.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів.

Часто: підвищення рівнів аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази (АЛТ/АСТ).

З боку шкіри та підшкірних тканин.

Дуже часто: облисіння, свербіж.

Часто: висипання.

Рідко: синдром Стівенса-Джонсона/токсичний епідермальний некроліз.

З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини.

Дуже часто: міалгія.

Часто: артралгія, біль у спині.

Загальні порушення та реакції у місці введення.

Дуже часто: підвищена втомлюваність, пропасниця, реакції на інфузії^б.

Часто: озноб.

^а в рамках класу системи органів «Інфекційні та паразитарні захворювання» виявлені побічні реакції включали: сепсис/септичний шок, інфекцію верхніх дихальних шляхів, оперізувальний лишай, пневмонію.
^б виявлені побічні реакції, пов’язані із введенням препарату, включали озноб (4 %), нудоту, ускладнення дихання, свербіж (у 3 % випадків кожна реакція) та кашель (2 %).

Опис окремих побічних реакцій

Побічні реакції, які призвели до припинення введення дози протягом періоду до 3 тижнів у більш ніж 5%  випадків, включали нейтропенію (14 %) та периферичну сенсорну нейропатію (11 %).

Побічна реакція, яка призвела до зменшення дози більш ніж у 5 % випадків, є периферична сенсорна нейропатія (8 %). Під час фази 2 дослідження 90 % пацієнтів не змінювали рекомендовану дозу 1,8 мг/кг.

Під час лікування даним препаратом можлива тяжка та тривала нейтропенія (більше 1 тижня), що може призвести до збільшення ризику розвитку серйозних інфекційних захворювань. Середня тривалість нейтропенії 3 і 4 ступеня тяжкості обмежувалась 1 тижнем. У 2 % пацієнтів виникла нейтропенія 4 ступеня тяжкості, яка тривала більше 7 днів. Під час фази 2 дослідження у менш ніж половини пацієнтів з нейтропенією 3 і 4 ступеня тяжкості виникли тимчасові інфекційні ускладнення, пов’язані із введенням ін’єкцій, у більшості випадків – 1 або 2 ступеня тяжкості.

Пацієнти з периферичною нейропатією перебували під наглядом після закінчення лікування до останньої оцінки у середньому протягом 10 тижнів. Під час останньої оцінки у 62 % із 84 пацієнтів, у яких виникла периферична нейропатія, симптоми захворювання зникли або їхній стан покращився. Середній час з моменту виникнення до одужання або покращення в усіх випадках становив 6,6 тижня (у діапазоні від 0,3 тижня до 54,4 тижня).

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ) спостерігалася у пацієнтів після проведення базових клінічних досліджень 2 фази.

Повідомлялося про випадки гострого панкреатиту (у тому числі летальні випадки) у пацієнтів після проведення базових клінічних досліджень 2 фази. Цей діагноз слід запідозрити при болю в животі, який щойно з’явився або наростає.

Анафілаксія спостерігалася у пацієнтів після проведення базових клінічних досліджень 2 фази. Симптоми анафілаксії можуть включати: кропив’янку, ангіоневротичний набряк, гіпотонію, бронхоспазм.

Фебрильна нейтропенія спостерігалася у пацієнтів після проведення базових клінічних досліджень фази 2. Під час фази 1 дослідження збільшення дози у пацієнтів виникла фебрильна нейтропенія 5 ступеня тяжкості після отримання одноразової дози 3,6 мг/кг брентуксимабу ведотину.

Були зареєстровані випадки синдрому Стівенса-Джонсона (СДС) та токсичного епідермального некролізу (ТЕН) при застосуванні брентуксимабу ведотину під час клінічних досліджень та постмаркетингового періоду. Були зареєстровані летальні випадки.

Імуногенність.

Під час фази 2 дослідження пацієнти з рецидивуючою або рефрактерною ЛХ або системною анапластичною крупноклітинною лімфомою тестувалися на виявлення антитіл до брентуксимабу ведотину кожні 3 тижні за допомогою електрохімічного люмінесцентного імуноаналізу. За результатами досліджень, у близько 35 % пацієнтів з’явились антитіла до брентуксимабу ведотину. Більшість цих пацієнтів показала позитивний результат на антитіла перед прийомом 2 дози препарату, 7 % продемонстрували стійкі позитивні результати на антитіла, а у 62 % пацієнтів із позитивними результатами на антитіла також виявили нейтралізуючі антитіла. У 1 % пацієнтів спостерігалися побічні реакції, які співпадали з реакціями, пов’язаними із введенням препарату, внаслідок чого лікування було припинено.

Наявність антитіл до брентуксимабу ведотину не пов’язана із клінічно значущим зниженням рівня брентуксимабу ведотину у плазмі крові та не призвела до зниження ефективності дії брентуксимабу ведотину. Хоча при наявності антитіл до брентуксимабу ведотину не обов’язково виникають реакції, пов’язані із введенням препарату, випадки проявів таких реакцій частіше спостерігались у пацієнтів зі стійкими позитивними результатами на антитіла до терапії (30 %) порівняно з пацієнтами із нестійкими позитивними результатами на антитіла до терапії (12 %) та пацієнтами з негативними результатами (7 %).

Термін придатності. 3 роки.

З мікробіологічної точки зору, розведений препарат необхідно використати негайно. Однак хімічна та фізична стабільність розведеного препарату зберігається протягом 24 годин при температурі 2-8 °C.

Умови зберігання. Зберігати при температурі 2-8 °C в оригінальній упаковці. Не заморожувати. Зберігати в недоступному для дітей місці!

Несумісність. Препарат не слід змішувати з іншими лікарськими засобами у зв’язку з відсутністю досліджень сумісності, за винятком 0,9 % розчину натрію хлориду, 5 % розчину декстрози або лактатного розчину Рінгера для ін’єкцій.

Упаковка. Порошок у флаконі. По 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Такеда Італія С.П.А., Італія/Takeda Italia S.P.A., Italy.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Віа Кроза, 86-28065 Черано (НО), Італія/Via Crosa, 86-28065 Cerano (NO), Italy.