Эндоксан^® 200 мг, Эндоксан^® 500 мг, Эндоксан^® 1 г инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: циклофосфамід (Cyclophosphamide), N,N-біс-(2-хлоретил)-тетрагідро-2Н-1,3,2-оксаза-фосфорин-2-амін-2-оксиду моногідрат;

основні фізико-хімічні властивості: білий кристалічний порошок;

склад: 1 флакон Ендоксану^® містить у вигляді порошку для приготування розчину для ін’єкцій:

Ендоксан	200 мг	500 мг	1 г
Циклофосфаміду моногідрату, що відповідає циклофосфаміду безводному	213,8 мг 200 мг	534,5 мг 500 мг	1069,0 мг 1000 мг

Форма випуску. Порошок для приготування розчину для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Алкілувальні сполуки. Циклофосфамід. Код АТС L01A А01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Циклофосфамід – це цитостатик групи оксазафосфоринів. Циклофосфамід in vitro є неактивним. Його активування відбувається за допомогою мікросомних ензимів у печінці, де він перетворюється на 4-гідрокси-циклофосфамід, який знаходиться в рівновазі із його таутомером – альдофосфамідом. Цитотоксична дія циклофосфаміду базується на взаємодії між його алкілуючими метаболітами і ДНК. Це алкілування приводить до розриву та зчеплення поперечних зв’язків ниток ДНК та ДНК-білків. У клітинному циклі перенесення через G2 фазу сповільнюється. Цитотоксична дія не є характерною для фази клітинного циклу, але вона специфічна для клітинного циклу.

Не можна виключати взаємну протидію, особливо із цитостатиками подібної структури, як, наприклад, з іфосфамідом, а також з іншими алкілантами.

Фармакокінетика. Циклофосфамід майже повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту. Після разової внутрішньовенної ін’єкції циклофосфаміду протягом 24 годин відбувається значне зниження концентрації циклофосфаміду і його метаболітів в плазмі, але рівні, що виявляються у плазмі, можуть бути наявними аж до 72 годин.

Циклофосфамід in vitro є неактивним і активується in vivo.

Час напіввиведення циклофосфаміду із сироватки крові становить у середньому 7 годин для дорослих і 4 години – для дітей.

Виведення циклофосфаміду та його метаболітів відбувається переважно нирками.

Рівні у крови після внутрішньовенного і орального дозування є біоеквівалентними.

Показання для застосування. Ендоксан^® застосовується для моно- або поліхіміотерапії при лікуванні

- лейкозів: гострих або хронічних лімфо- і мієлоїдних лейкозів;

- злоякісних лімфом: хвороби Ходжкіна (лімфогрануломатоз), неходжкінских лімфом, плазмоцитоми;

- великих злоякісних пухлин з наявністю метастазів або без них: раку яєчника, тестикулярного раку, раку молочної залози, дрібноклітинного раку легенів, нейробластоми, саркоми Юїнга;

- прогресуючих “автоімунних захворювань”, таких як ревматоїдний артрит, псоріатична артропатія, системний червоний вовчак, склеродермія, системний васкуліт (наприклад, з нефротичним синдромом), певні типи гломерулонефриту (наприклад, з нефротичним синдромом), тяжка міастенія, автоімунна гемолітична анемія, хвороба холодових аглютинінів.

Ендоксан^® застосовується також як засіб пригнічення імунітету при трансплантації органів.

Спосіб застосування та дози. Внутрішньовенна інфузія.

Ендоксан^® може призначати тільки досвідчений онколог. Дозування повинно підбиратись для кожного пацієнта індивідуально.

Якщо не призначено інакше, рекомендуються такі дозування:

для безперервного лікування дорослих і дітей – від 3 до 6 мг/кг маси тіла, щоденно (еквівалентне від 120 до 240 мг/м² площі поверхні тіла);

для переривчастого лікування – від 10 до 15 мг/кг маси тіла (еквівалентне від 400 до 600 мг/м² площі поверхні тіла), з інтервалами від 2 до 5 днів;

для переривчастого лікування з високою дозою, наприклад від 20 до 40 мг/кг маси тіла (еквівалентне від 800 до 1600 мг/м² площі поверхні тіла), або зі ще більшою дозою (наприклад, при кондиціонуванні перед пересаджуванням кісткового мозку), з інтервалами від 21 до 28 днів.

Приготування розчину

Для приготування розчину для ін’єкцій фізіологічний розчин додають до сухої речовини в таких кількостях:

Ендоксан®	200 мг	500 мг	1 г
Суха речовина,	213,8 мг	534,5 мг	1069,0 мг
що відповідає
циклофосфаміду безводному	200 мг	500 мг	1000 мг
Фізіологічний розчин	10 мл	25 мл	50 мл

Речовина легко розчиняється при енергійному струшуванні після додавання розчинника. Якщо речовина не розчиняється одразу ж і повністю, рекомендується дати флакону постояти кілька хвилин.

Розчин придатний для внутрішньовенного призначення, при цьому найкраще проводити ін’єкцію у вигляді внутрішньовенної інфузії. При короткотерміновому внутрішньовенному вливанні розчин Ендоксану^® додають до розчину Рінгера, фізіологічного розчину або розчину декстрози до загального об’єму близько 500 мл. Тривалість інфузії – від 30 хвилин до 2 годин, залежно від об’єму.

Наступні рекомендації відносно дозування можуть використовуватись для монотерапії циклофосфамідом. При спільному призначенні інших цитостатиків аналогічної токсичності може стати необхідним зниження дози або подовження пауз у лікуванні препаратом.

Рекомендації щодо зниження дози для пацієнтів з пригніченням функції кісткового мозку:

Число лейкоцитів (мкл)	Число тромбоцитів (мкл)	Дозування
> 4000	> 100 000	100% від запланованої дози
4000 – 2500	100 000 – 50 000	50% від запланованої дози
< 2500	< 50 000	Підбір дозі до нормалізації показників або прийняття окремого рішення

Рекомендації щодо підбору дози для пацієнтів з печінковою або нирковою недостатністю

Тяжка печінкова або ниркова недостатність вимагає зниження дози. Загальною рекомендацією є зниження дози на 25 % при вмісті у сироватці білірубіну від 3,1 до  5 мг/100 мл і на 50 % при швидкості гломерулярній фільтрації на рівні менше 10 мл/хв. Циклофосфамід можна виводити з організму за допомогою діалізу.

Тривалість терапії та інтервали між курсами залежать від показань, застосованого поєднання хіміотерапевтичних препаратів, загального стану здоров’я пацієнта, лабораторних параметрів і відновлення числа формених елементів крові.

Слід приділяти увагу достатньому прийому рідини, а також призначенню уропротектора уромітексан.

Побічна дія. Пацієнти, які проходять лікування Ендоксаном^®, залежно від дози можуть зазнавати побічних дій, які в більшості випадків є оборотними.

Кров і кістковий мозок

Залежно від дози можуть мати місце різні ступені пригнічення кісткового мозку, такі як лейкоцитопенія, тромбоцитопенія і анемія. Взагалі слід враховувати настання лейкоцитопенії з пропасницею або без неї і ризик вторинних (іноді загрозливих для життя) інфекцій, а також тромбоцитопенії з підвищеним ризиком кровотечі. Найменша кількість лейкоцитів і тромбоцитів звичайно відмічається протягом 1-го та 2-го тижня, але відновлюється протягом 3–4 тижнів від початку лікування. Анемія звичайно може розвинутися лише після декількох циклів лікування. Більш тяжке пригнічення функції кісткового мозку слід враховувати в пацієнтів, яких перед цім лікували за допомогою хіміо- і/або радіотерапії, а також у пацієнтів з нирковою недостатністю.

Спільне лікування з іншими речовинами, які пригнічують кровотворення, потребує регулювання дози. Слід користуватися відповідними таблицями регулювання дози для цитотоксичних лікарських препаратів за кількісним складом крові на початку циклу і регулюванням дози за найнижчим рівнем цитостатичних речовин.

Шлунково-кишковий тракт

Такі побічні дії, як нудота і блювання, є залежними від дозування. Середні і тяжкі їх форми виявляються близько у 50 % пацієнтів. Анорексія, діарея, запор і запалення слизової оболонки (мукозит) від стоматиту до утворення виразок спостерігаються з меншою частотою. В окремих випадках повідомлялося про геморагічні коліти.

Нирки і еферентний сечовий тракт

Після виділення в сечу метаболіти циклофосфаміду спричиняють зміни в еферентному сечовому тракті, зокрема у сечовому міхурі. Геморагічний цистит, мікрогематурія і макрогематурія є найбільш поширеними ускладненнями, що залежать від дозі, при лікуванні Ендоксаном^® і вимагають переривання терапії. Цистити спочатку розвиваються стерильно, але може статися вторинне мікробне зараження. В окремих випадках повідомлялося про геморагічні цистити, які мали летальний кінець. Також спостерігалися набряки стінок сечового міхура, кровотечі із клітинного шару, інтерстиціальні запалення з фіброзом, а також можливість склерозу сечового міхура. Дисфункція нирок (особливо у випадках порушення функції нирок в анамнезі) є рідкою побічною дією при застосуванні високих доз.

Примітка. Лікування уромітексаном або прийом великої кількості рідини можуть знизити частоту і тяжкість цих уротоксичних побічних дій.

Статевий тракт

Завдяки своєї алкілуючий дії циклофосфамід, як вважається, може спричиняти частково необоротне порушення сперматогенезу і призводити до азооспермії або стійкій олігоспермії. Зрідка спостерігалися порушення овуляції, іноді необоротні, які призводили до аменореї та зниження рівнів жіночих статевих гормонів.

Печінка

Рідко повідомлялось про порушення функції печінки, які виявлялись через збільшення певних параметрів лабораторних аналізів (сироваткова глутамощавлевооцтова трансаміназа, сироваткова глутамопіровиноградна трансаміназа, гамма-глутаміл-транспептидаза, лужна фосфатаза, білірубін).

Облітеруючий ендофлебіт печінкових вен спостерігався приблизно у 15–50 % пацієнтів, які отримували високі дози циклофосфаміду в поєднанні з бусулфаном або опромінюванням усього тіла при алогенній трансплантації кісткового мозку. І навпаки, це ускладнення лише зрідка спостерігалось у пацієнтів з апластичною анемією, які отримували тільки високі дози циклофосфаміду. Синдром звичайно розвивається через  1–3 тижні після трансплантації і виявляється через різке збільшення маси, гепатомегалію, асцит і гіпербілірубінемію. Може також розвинутися печінкова енцефалопатія.

Відомими факторами ризику, що сприяють розвиненню в пацієнта облітеруючого ендофлебіту печінкових вен, є наявне порушення печінкової функції, терапія гепатотоксичними препаратами у поєднанні з (хіміо)терапією високими дозами та, особливо, якщо алкілуюча сполука бусулфан є елементом кондиціонуючої терапії.

Серцево-судинна система та органи дихання

В окремих випадках можуть розвинутися пневмоніт та інтерстиціальна пневмонія, що переходить до хронічного інтерстиціального пневмофіброзу.

Повідомлялось про випадки вторинної кардіоміопатії, що спричинена цитостатиками, яка виявлялась через аритмію, зміни ЕКГ і недостатність лівого шлуночка (наприклад, інфаркт міокарда), особливо після застосування високих доз циклофосфаміду (120–240 мг/кг маси тіла). Крім того, існують показання до посиленої кардіотоксичності циклофосфаміду після попередньої радіотерапії ділянки серця і супутнього лікування антрациклінами або пентостатином. У даному контексті слід пам’ятати про необхідність регулярних перевірок електролітів і приділяти особливу увагу пацієнтам із серцевими захворюваннями в анамнезі.

Вторинні пухлини

Як і взагалі при цитотоксичному лікуванні, застосування Ендоксану^® супроводжується ризиком появи вторинних пухлин та їх провісників як пізніх ускладнень. Зростає ризик розвитку раку сечового тракту, а також мієлодиспластичних змін, які частково можуть прогресувати в гострі лейкози. Дослідження на тваринах показали, що загрозу раку сечового міхура можна значно зменшити шляхом відповідного призначення  уромітексану.

Інші побічні дії

Алопеція, яка є частим побічним ефектом, як правило, оборотна. Також повідомлялось про випадки зміни пігментації долонь, нігтів пальців рук, а також підошов.

Крім того, спостерігались такі побічні дії:

СНАДГ (синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону, синдром Шварц-Барттера) з гіпонатріємією і затримкою виділення води;

запалення шкіри і слизової оболонки;

реакції підвищеної чутливості, що супроводжуються пропасницею, в окремих випадках прогресуючі до шоку;

тимчасове погіршення чіткості зору та епізодичне запаморочення;

в окремих випадках – гострий панкреатит;

у дуже рідких випадках (< 0,01 %) повідомлялось про тяжкі реакції, наприклад про синдром Стивенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроз.

Примітка.

Основне захворювання може також спричиняти певні ускладнення, такі як тромбоемболію, дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові або гемолітичний уремічний синдром, але частота цих ускладнень може зростати при хіміотерапії, що включає Ендоксан^®.

Слід приділяти увагу своєчасному призначенню протиблювотних засобів і ретельному догляду за порожниною рота.

У процесі лікування необхідно систематично контролювати картину крові. При початковому лікуванні – з інтервалом 5–7 днів, якщо кількість лейкоцитів знижується до  <3000 у мм³, то раз на два дні, а то й щоденно. При тривалому лікуванні звичайно достатньо брати аналіз крові раз на два тижні. Слід регулярно аналізувати сечовий залишок на вміст еритроцитів.

Протипоказання. Ендоксан^® протипоказаний при

відомій підвищеній чутливості до циклофосфаміду;

тяжких порушеннях функцій кісткового мозку (особливо у пацієнтів, які перед тим проходили лікування цитотоксичними препаратами і/або радіотерапією);

запаленні сечового міхура (цистит);

затримці сечовипускання;

активних інфекціях.

Застосування під час вагітності і годування груддю

Лікування циклофосфамідом може спричинити у чоловіків і жінок генетичні аномалії.

При життєво важливих показаннях у перші три місяці вагітності абсолютно необхідна медична консультація відносно аборту.

Після перших трьох місяців вагітності, якщо лікування не можна відкласти і пацієнтка бажає продовжувати виношування плоду, хіміотерапія може проводитись тільки після повідомлення хворої про невисокий, але ймовірний ризик тератогенних ефектів.

Жінки не повинні вагітніти під час лікування. Якщо ж це відбудеться, необхідні генетичні консультації.

Оскільки циклофосфамід переходить у грудне молоко, не дозволяється годування груддю під час лікування.

Чоловіки, які проходять лікування Ендоксаном^®, повинні бути повідомлені про необхідність збереження сперми до початку лікування.

Тривалість контрацепції для чоловіків і жінок після закінчення хіміотерапії залежить від прогнозу розвитку основного захворювання і бажання народити дитину.

Вплив на здатність керувати автотранспортом і механізмами

Унаслідок можливості таких побічних дій при призначенні Ендоксану^®, як, наприклад, нудота і блювання, що можуть призвести до циркуляторної недостатності, лікар повинен індивідуально вирішувати, чи можна дозволити пацієнту брати участь у дорожньому русі або користуватися механізмами.

Передозування. Оскільки ніякий специфічний антидот циклофосфаміду не відомий, слід дотримуватись особливої обережності при його застосуванні. Циклофосфамід можна виводити з організму за допомогою діалізу. Тому при передозуванні суїцидального або випадкового характеру, а також при інтоксикації показаний швидкий гемодіаліз. Кліренс діалізу 78 мл/хв був обчислений з концентрації циклофосфаміду, що не метаболізувався, у діалізатах (нормальний нирковий кліренс становить близько 5–11 мл/хв). Інша робоча група повідомляла про величину 194 мл/хв. Після 6 годин діалізу 72 % введеної дози циклофосфаміду було знайдено у діалізаті. При передозуванні, поміж інших реакцій, слід припускати пригнічення функції кісткового мозку, найчастіше лейкоцитопенію. Тяжкість і тривалість пригнічення функції кісткового мозку залежить від ступеня передозування. Необхідні часті перевірки показників крові і контроль стану пацієнта. При розвиненні нейтропенії слід вжити заходів щодо профілактики інфекцій; інфекції слід лікувати за допомогою відповідних антибіотиків. При розвиненні тромбоцитопенії слід забезпечити, залежно від потреби, поповнення тромбоцитів. З метою запобігання уротоксичним явищам необхідно вжити заходів щодо профілактики циститу за допомогою уромітексану (месна).

Примітка.

При ненавмисному введенні циклофосфаміду шляхом паравенної ін’єкції загрози цитостатичного ушкодження тканин звичайно не існує, оскільки така загроза не передбачається, доки не відбудеться біоактивування циклофосфаміду у печінці. Якщо ж це відбулося, слід негайно зупинити інфузію, відсмоктати введений препарат за допомогою канюлі, промити ділянку фізіологічним розчином та іммобілізувати кінцівку.

Особливості застосування.

Перед початком лікування слід усунути або вилікувати можливі перешкоди для виведення сечі в сечовивідних шляхах, цистити, санувати можливі інфекції та усунути порушення електролітного балансу.

Ендоксан^®, як і інші цитостатики, слід обережно застосовувати при лікуванні ослаблених пацієнтів і людей літнього віку, а також таких, хто перед цим отримував радіотерапію.

Пацієнти з ослабленою імунною системою, наприклад хворі на цукровий діабет, хронічний гепатит або з нирковою недостатністю, також потребують особливого догляду.

Якщо при лікуванні Ендоксаном^® спостерігається поява циститу з мікро- або макрогематурією, терапію Ендоксаном^® треба припинити до нормалізації стану.

У процесі лікування необхідно систематично контролювати кількість лейкоцитів: при початковому лікуванні – з інтервалом 5–7 днів, якщо їх кількість знижується до <3000 у мм³, то раз на два дні. За певних обставин можуть знадобитися щоденні перевірки. При тривалому лікуванні звичайно достатньо брати аналіз крові раз на два тижні. При появі ознак пригнічення функції кісткового мозку рекомендується контролювати число лейкоцітів і тромбоцитів. Слід регулярно аналізувати сечовий залишок на вміст еритроцитів.

Поводження з препаратом і приготування розчину Ендоксану^® повинні постійно відповідати правилам техніки безпеки при поводженні з цитотоксичними речовинами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Може бути підсилений ефект зниження вмісту цукру в крові під впливом сульфонілуреази, так само як дія пригнічення функції кісткового мозку при паралельному призначенні алопуринолу або гідрохлортіазиду.

Попереднє або паралельне лікування фенобарбіталом, фенітоїном, бензодіазепінами або хлоргідратом може спричинити мікросомальну індукцію печінкових ферментів.

Оскільки циклофосфамід чинить імуносупресивну дію, слід чекати на зниження реакції у пацієнта на будь-яку вакцинацію; ін’єкція з активованою вакциною може супроводжуватись інфекцією, що індукована вакциною.

Якщо одночасно використовуються деполяризуючі речовини, що розслаблюють м’язи (наприклад, галогеніди сукцинілхолінів), то результатом може стати тривале апное внаслідок зниження концентрації псевдохолінестерази.

Одночасне застосування хлорамфеніколу веде до збільшення періоду напіввиведення циклофосфаміду і до затримки метаболізації.

Лікування антрациклінами і пентостатином може інтенсифікувати потенційну кардіотоксичність циклофосфаміду. Інтенсифікація кардіотоксичного ефекту може статися також після попередньої радіотерапії ділянки серця.

Паралельне застосування індометацину слід проводити дуже обережно, оскільки в одному випадку спостерігалася гостра водна інтоксикація.

Взагалі, пацієнти, які лікуються циклофосфамідом, повинні утримуватися від вживання алкогольних напоїв.

Оскільки у грейпфруті міститься сполука, яка може послабшати дію циклофосфаміду і через це його ефективність, пацієнтам не можна їсти грейпфрути та пити грейпфрутовий сік.

Важлива несумісність. Розчини, що містять бензиловий спирт, можуть зменшувати стабільність циклофосфаміду.

Умови та термін зберігання. Зберігати при кімнатній температурі, не вище +25 °С.

Ендоксан^® зберігати в недоступному для дітей місці!

У процесі транспортування або зберігання Ендоксану^® у вигляді сухої речовини коливання температури можуть призвести до розплавлення активної речовини циклофосфаміду. Флакони, які містять розплавлену речовину, можна легко візуально відрізнити від тих, які містять неушкоджену активну речовину: розплавлений циклофосфамід являє собою прозору або жовтувату в’язку рідину (яка звичайно виявляється у зв’язаній фазі або у вигляді крапельок на стінках флаконів). Забороняється використовувати флакони для приготування ін’єкцій з розплавленим вмістом.

Термін придатності Ендоксану^® у закритих флаконах – 3 роки.

Приготовлений розчин слід використати протягом 24 годин (при цьому зберігати при температурі не вище +8 °С).

Забороняється застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.