Слава Україні!

Роль иммунной системы в развитии и течении дерматологических заболеваний

Роль иммунной системы в развитии и течении дерматологических заболеваний

В исследованиях последних десятилетий доказана тесная взаимосвязь патогенеза большинства дерматологических заболеваний, грибковых поражений кожи и инфекций, передающихся половым путем, с нарушениями в иммунной сфере, а также установлена их роль в хроническом течении инфекционной, аллергической, аутоиммунной и неопластической патологии кожи и слизистых оболочек.

И.Б. Руденко, клинический ординатор кафедры дерматовенерологии Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца, г. Киев

Перечень дерматологических заболеваний, сопровождающихся нарушениями иммунного компонента, обширен. Это – хронические, рецидивирующие пиодермии, вторичные пиодермии, осложняющие течение других дерматозов, рецидивирующая герпетическая инфекция, микотические поражения кожи. Иммунные нарушения лежат в основе развития атопического дерматита. Существенна роль иммунопатологических нарушений в патогенезе псориаза. Данные о количественных и функциональных отклонениях циркулирующих иммунокомпетентных клеток, повышении циркулирующих иммунных комплексов, снижении активности неспецифических факторов защиты в последние годы дополнены сведениями о значительной патологии в иммунологической реактивности кожи. У больных с пузырными дерматозами, в особенности с акантолитической пузырчаткой, доказанным является аутоиммунный механизм формирования акантолиза – ведущего патогенетического феномена образования внутриэпидермальных пузырей. В сыворотке крови больных пузырчаткой обнаруживают антитела к антигенным компонентам межклеточной субстанции шиповатого слоя эпидермиса [2]. Иммунологические нарушения в клинике кожных заболеваний многогранны и различны, остановимся на наиболее распространенных дерматозах.

Атопический дерматит

Атопический дерматит составляет 20-30% в структуре аллергических заболеваний, в 70% случаев он предваряет развитие таких болезней, как бронхиальная астма, поллиноз, крапивница, отек Квинке, аллергический ринит.

Самые неприятные ощущения у больных, страдающих атопическим дерматитом, связаны с мучительным зудом, усиливающимся при ношении одежды из шерсти и синтетики, при стрессе, перепаде температуры, купании.

У грудных детей высыпания могут проявляться практически на любом участке лица и тела, после года – на запястьях, сгибах рук и ног, шее, лице. Пораженная кожа становится сухой, собирается в глубокие складки и покрывается мелкими везикулами, папулами.

У детей до трех лет наибольшую лепту в развитие атопического дерматита вносят пищевые аллергены, после трех лет особую опасность представляют так называемые аэроаллергены: библиотечная и домашняя пыль с ее микроскопическими обитателями, шерсть животных, перья птиц, сухой корм для рыбок и другие. В школьные годы у ребенка возрастает риск заболевания атопическим дерматитом во время бурного цветения растений.

В основе атопии лежит наследственно обусловленная дисфункция иммунной системы: гипофункция вилочковой железы, врожденный дефицит механизмов клеточной медиации, в частности Т-лимфоцитов, повышение функциональной активности Т2-хелперов, предрасположенность к повышенному синтезу иммуноглобулинов, повышение в крови и тканях реагинов IgЕ. Все это способствует ранней сенсибилизации к различным антигенам, особенно к пищевым и аэроаллергенам. Эти изменения сопровождаются нейроэндокринными расстройствами, сдвигами в калликреин-кининовой системе, нарушением продукции катехоламинов и изменением функций защитных антител.

У больных атопическим дерматитом отмечаются высокая концентрация антител типа реагинов, снижение числа Т1-хелперов и повышение колличества Т2-хелперов. Наиболее выраженная патология наблюдается у больных – носителей изоантигенов А, М, N и RhD+. Следовательно, иммунодефицит у больных атопическим дерматитом формируется на уровне внутриклеточной регуляции вследствие слабого функционирования генов иммунного ответа, маркерами которых являются антигены А, М, N, RhD+. У больных закономерно повышается концентрация IgG и снижается содержание IgA и IgM.

Рассматривая атопический дерматит как иммунологически гетерогенное заболевание, с помощью кластерного и пошагового дискриминантного математического анализа разработана классификация, включающая четыре иммунологических варианта развития атопического дерматита. Для первого варианта характерны нормальные уровни IgЕ при повышении числа CD8+-лимфоцитов; для второго – вариабельность количества IgЕ при его высоком среднем уровне и нормальном количестве CD4+- и CD8+-лимфоцитов; для третьего – вариабельность концентрации IgЕ и повышение уровня CD4+-лимфоцитов; четвертый вариант характеризуется значительными вариациями уровня IgЕ и снижением числа CD4+- и CD8+-лимфоцитов. Предложенная классификация может служить основой для оптимизации селективной иммунокорригирующей терапии больных атопическим дерматитом.

Важным аспектом патогенеза является также повышение концентрации низкомолекулярных продуктов активации комплемента, что позволяет обосновать роль системы комплемента при этом заболевании. Активация С4а-дезАрг-анафилатоксина у больных с высоким и нормальным уровнем IgЕ в сыворотке крови подтверждает роль комплемента в поддержании воспалительных явлений.

Изменение профиля комплемента свидетельствует о существовании различных его типов, подтверждает факт активации каскада комплемента с признаками как классического, так и альтернативного пути. Некоторые авторы говорят о вовлечении системы комплемента в патогенез атопического дерматита. Так, выявлено снижение общей активности комплемента, а также гемолитической активности, связанной с С2- и С3-компонентами. С помощью встречного электрофореза обнаружены продукты расщепления С3-компонента. У некоторых больных увеличивалась концентрация гистамина в плазме крови, а степень изменений фактора В и С4-компонента и связь между концентрацией С4-компонента и способностью сывороточного комплемента могла активироваться аллергеном. Активная бласттрансформация лимфоцитов сопровождается повышением уровня иммуноглобулинов и цитофильных антител, что свидетельствует о напряженности клеточного и гуморального иммунитета при атопическом дерматите. Огромную роль играет состояние цитокинового профиля, так как интерлейкины IL-1, IL-4, IL-5, IL-6 и ФНО участвуют в процессе воспаления и регуляции иммунного гомеостаза при этом состоянии [5].

Экзема

Экзема относится к числу наиболее распространенных кожных заболеваний и характеризуется воспалительными изменениями эпидермиса и сосочкового слоя кожи. Ведущая роль иммунологических механизмов доказана для контактной экземы, при других формах экземы значение иммунологических механизмов признают не все авторы. Вместе с тем экзематозное воспаление характеризуется особенностями реактивности, которые позволяют объединить эти отличающиеся друг от друга синдромы в единую нозологическую единицу, имеющую ряд общих патогенетических механизмов, связанных с иммунной системой.

Развитие кожного воспаления при экземе определяется множественными процессами. Большинство авторов признают ведущее значение в патогенезе экземы аллергических реакций замедленного типа. Наряду с этим отмечают участие в развитии воспаления реакций немедленного типа, опосредованных IgE и иммунными комплексами. В очаге экзематозного воспаления обнаруживают фиксированные иммуноглобулины, что свидетельствует об образовании в ткани иммунных комплексов. Наибольшее их количество выявляется при обострении хронической экземы. Имеются многочисленные данные о том, что во многих случаях экземы локальное образование иммунных комплексов может быть связано с бактериальными антигенами.

Анализ литературных данных о состоянии системы комплемента у больных экземой показал зависимость ее изменений от формы, тяжести и длительности процесса. В развитии гиперергического воспаления большое значение имеет нарушение механизмов иммунорегуляции, в частности функции Т-супрессоров. В очаге воспаления увеличивается количество клеток Лангерганса, обладающих антигенпредставляющей функцией, и Т-лимфоцитов, относящихся преимущественно к Т-хелперам. Количество Т-супрессоров снижается как в очаге поражения, так и в периферической крови [1].

Есть немало доказательств важной роли бактериальной флоры в патогенезе многих форм экземы. Одновременно с повышением количества микроорганизмов в верхних слоях эпидермиса и на его поверхности у больных повышается чувствительность к бактериальным антигенам, особенно со стороны кожных покровов. У значительного числа больных экземой наблюдается положительная реакция на бактериальные антигены анафилактического, иммунокомплексного или замедленного типов. Феноловый липополисахарид и тейхоевые кислоты клеточной мембраны стафилококков обладают способностью адсорбироваться на поверхности клеток эпидермиса, культивируемых in vitro, что при наличии антител и комплемента может вызывать аллергическую реакцию цитотоксического типа. Таким образом, в коже больных экземой возможно развитие практически всех типов аллергических реакций на бактериальные антигены, выделяемые из микроорганизмов, обнаруживаемых в больших количествах на кожных покровах. При повышении проницаемости кожных покровов, снижении иммунологической реактивности это неустойчивое равновесие, связанное с наличием аллергена в непосредственной близости от органа поражения, будет нарушаться, приводить к развитию воспаления в коже.

Псориаз

Основой концепции иммунопатогенеза псориаза является фактор или несколько факторов, способных, преодолев иммунный барьер, вызвать гиперпролиферацию кератиноцитов – основного феномена заболевания.

Культивирование кератиноцитов от больных псориазом (контроль – кератиноциты от здоровых) показало, что первые быстро включаются в генеративный цикл, переходя из стадии покоя G0 в фазу G1, в то время как здоровые клетки находятся в состоянии покоя.

Выявлено несколько возможных активаторов, стимулирующих пролиферацию кератиноцитов у больных псориазом: Т-клетки, продукты их секреции, в частности γ-интерферон, молекулы адгезии, ростовые факторы, действующие в совокупности. Нормальные кератиноциты на указанные сигналы не реагируют, что объясняется различиями в структуре мембранных рецепторов нормальных и псориатических клеток.

В эпидермисе больных псориазом обнаруживают большое количество Т-лимфоцитов, что не характерно для нормальной кожи. Одновременно отмечают повышенное содержание кератиноцитов, интегринов и хемоаттрактантов, способствующих миграции в участки поражения новых клеток. Последние активируются продуктами Т-клеток, лейкоцитов и мононуклеаров с измененным профилем цитокинов, что и поддерживает дальнейшую пролиферацию кератиноцитов в псориатических очагах.

Скопления Т-лимфоцитов в кожном покрове больных псориазом, значительно превосходящие их количество в нормальной коже, сопровождаются уменьшением Т-лимфоцитов в периферическом русле. Появление новых очагов псориатических высыпаний, прогрессирование процесса и резистентность к лечению ассоциируются с усугублением дефицита Т-лимфоцитов-хелперов/индукторов СД4+ на фоне общего дефицита клеток крови (цитопении). Предполагают, что Т-клетки перемещаются в кожу, где микроскопически подтверждается их большое количество, и они пронизывают все слои кожи, в том числе и дерму.

В коже больных псориазом Т-клетки находятся в состоянии повышенной активности и интенсивно продуцируют цитокины, интегрины – молекулы адгезии, обеспечивающие прикрепление к эндотелию сосудов и клеткам микроокружения новых мигрирующих клеточных элементов.

Эти данные могут служить доказательством тому, что пропитывающие пораженную кожу Т-клетки инициируют гиперпролиферацию кератиноцитов, но первичным активатором Т-лимфоцитов выступает неизвестный антиген, изменяющий структуру и функцию мембранного рецептора Т-лимфоцитов. В экстрактах псориатических чешуек, ткани папул и сыворотке крови больных выявляют антигенные компоненты, отсутствующие в коже здоровых, что показано в экспериментальных исследованиях.

С помощью иммунохимических методов установлено появление при псориазе аутоантител к фибробластам, а также к кератину, не встречающееся у здоровых, что подчеркивает принадлежность псориаза или его тяжелых вариантов к аутоиммунным заболеваниям.

Одна из форм псориатической болезни – псориатическая артропатия, подобная ревматоидному артриту, аутоиммунная природа которого доказана. Аналогия между заболеваниями подтверждается микроскопическим и функциональным сходством кератиноцитов и синовиоцитов, клеток Лангерганса и дендритных, относящихся в иммунной реакции к антигенпредставляющим элементам. Повышенное содержание их в коже и соответственно в синовиальной оболочке свидетельствует об интенсивной иммунной реакции.

Иммунные механизмы, в частности продукция интерлейкина-6 (ИЛ-6) кератиноцитами и Т-клетками, ответственны также за распространение кожных поражений на ранее интактных участках кожи. Цитокины способствуют миграции в очаг воспаления лейкоцитов, которые продуцируют протеолитические ферменты, изменяющие структуру и функцию коллагеновых белков.

ИЛ-6 – естественный компонент нормальной кожи – обнаруживается в кератиноцитах, эндотелиальных клетках, мононуклеарах и фибробластах. При псориазе его концентрация резко увеличивается в цитоплазме кератиноцитов вблизи мембраны клетки, расположенных во всех слоях эпидермиса и придатках кожи, а также в фибробластах. Последние продуцируют ИЛ-6 in vitro в большем количестве по сравнению с нормой, особенно при рецидивах заболевания, когда наряду с повышением уровня ИЛ-6 наблюдается аналогичное увеличение концентрации фактора некроза опухоли-альфа и других цитокинов. Эти явления указывают на нарушение регуляции продукции цитокинов и на продолжающуюся антигенную стимуляцию по типу циклического процесса.

В очагах псориатического воспаления постоянно формируются иммунные комплексы антиген-антитело и активизируются классический и альтернативный пути активации комплемента с высоким литическим потенциалом. В этих зонах обнаруживают лейкоциты, дефектные по Fc-рецептору и потому не способные к эффективному фагоцитозу иммунных комплексов, вследствие чего последние откладываются в базальной мембране сосудов кожи, а литический комплекс комплемента предрасполагает к дальнейшему распространению псориатических бляшек.

Местная воспалительная реакция распространяется на микро- и макроциркуляторное русло, где уровень иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов высок и отражает активность иммунного процесса и аутоиммунный его характер.

При псориатической артропатии и распространенной форме псориаза резко повышается уровень IgG и IgA, но концентрация IgM при этом остается нормальной. Особенно изменяется уровень IgA в сыворотке крови при обострении псориаза в начальных стадиях рецидива. Считается, что IgA может быть отнесен к системным факторам патогенеза псориатической болезни и служить тестом при оценке течения заболевания и эффективности лечения. При псориатической артропатии наряду с повышением общего IgA появляются специфические IgA-антитела к кератиноцитам, причем уровень этих антител особенно высок у больных с множественными поражениями суставов по сравнению с больными, у которых поражен только один сустав.

IgG-антитела к дерме, эндотелию сосудов, а у больных с распространенным псориазом к белку р27 на фоне повышения общих IgG обнаруживали при тяжелых формах псориаза [4].

Таким образом, псориатическая болезнь развивается по типу циклического аутоиммунного процесса, в котором гиперпролиферация кератиноцитов как основной феномен инициируется и поддерживается взаимной активизацией всех звеньев иммунной системы. Первоначальный фактор, включающий цепь патологических изменений в коже, остается гипотетическим, однако его действие может проявляться у определенной категории лиц, имеющих генетическую предрасположенность. Последняя ассоциируется с антигенами гистосовместимости HLA-B8, HLA-B13, HLA-B17, HLA-Cw6, HLA-DR7, а псориатическая артропатия – с HLA-B27.

Литература

  1. Белозеров А.П., Гончаров Н.А., Цераидис Г.С. Иммунокомплексные процессы и система комплемента у больных экземой / Сб.: «Дерматология, венерология», – К., 1988, вып. 23, с. 17-19.
  2. Йегер Л. (ред). Клиническая иммунология и аллергология. В 3 т., т. 3. – М.: Медицина, 1990, 448 с.
  3. Кунгуров Н. Иммуноинтервенция, или Второй фронт в дерматовенерологии // Медицинский вестник «Избранные статьи», 2001, №27.
  4. Перехрестенко А.П. Иммунопатогенез псориатической болезни // Лікарські справи, 2000, №5, с. 10-14.
  5. Сергеев Ю.В. Атопический дерматит: Современные подходы к диагностике, терапии и профилактике// Медицина для всех, 2001, № 2.