Слава Україні!

Эволюция метаболического синдрома

Эволюция метаболического синдрома

Бурное развитие представлений о метаболическом синдроме в последнее время обусловлено, не только широкой распространенностью таких факторов риска, как ожирение, артериальная гипертензия, дислипидемия и сахарный диабет, но и осознанием того факта, что только многофакторная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний может существенно влиять на прогноз жизни конкретного больного. С 1988 года (после Бантинговской лекции G. Reaven) данное взаимосвязанное сочетание патологий принято обозначать единым термином «метаболический синдром Х».

Е.И. Митченко, д.м.н., профессор, руководитель отдела дислипидемий Национального научного центра «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины», к. Киев

Выделение групп пациентов с метаболическим синдромом (МС) имеет большое клиническое значение, поскольку, с одной стороны, это состояние является обратимым, т.е. при соответствующем лечении можно добиться исчезновения или, по крайней мере, уменьшения выраженности основных его проявлений, с другой, – оно предшествует возникновению таких патологий, как сахарный диабет (СД) 2 типа и атеросклероз, что неразрывно связано с повышением смертности в популяции.

В популяции метаболический синдром прогрессирует с возрастом и в наибольшей степени затрагивает старшие возрастные группы лиц трудоспособного возраста, причем после 50-60 лет «пальму первенства» прочно удерживает женский контингент. Эпидемиологи столкнулись со странным парадоксом: принято считать, что несбалансированность питания и рост избыточной массы тела свойственны развивающимся странам, вместе с тем, в одной из наиболее развитых стран мира – Соединенных Штатах Америки при сопоставлении статистических данных за 1994 и 2004 годы отмечен параллельный рост ожирения и сахарного диабета, носящий характер национальной эпидемии с печальной констатацией факта распространенности ее и в детском возрасте. Для наших коллег, американских кардиологов, итогом данных статистических анализов стало обнаружение прогрессирования с возрастом больных с МС заболеваемости ИБС, сердечно-сосудистой и общей смертности.

Ключевой момент формирования МС – инсулинорезистентность (ИР), которая запускает порочный круг симптомов, приводящих к появлению тяжелых сердечно-сосудистых осложнений: инфаркта миокарда, мозгового инсульта и недостаточности кровообращения. Вместе с тем артериальная гипертензия (АГ) и ИР являются важнейшими модифицируемыми факторами риска развития сердечно-сосудистой патологии наряду с ожирением и дислипидемией.

ИР не возникает спонтанно, по современным представлениям, инициирующим моментом как ИР, так и всего метаболического каскада чаще всего служит ожирение, которое предрасполагает к развитию АГ и способно вызывать снижение чувствительности периферических тканей к инсулину и последующее накопление избыточной массы тела. Вероятность развития АГ и сердечно-сосудистой патологии у лиц с избыточной массой тела на 50% выше, чем у лиц с нормальной массой тела, по данным Фремингемского исследования. Согласно критериям ВОЗ, выявление и определение степени избыточной массы тела производят по индексу массы тела – ИМТ. Нормативные величины его составляют 18,5-24,9 кг/м2. Существуют убедительные сведения о том, что ожирение может быть как независимым фактором риска, так и отягощающим моментом, существенно ухудшающим течение и прогноз артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца (ИБС). Риск развития кардиоваскулярной и общей смертности увеличивается даже при достижении верхней границы нормальной массы тела. По результатам исследования здоровья медицинских сестер (Nurses Health Study), женщины с индексом массы тела, находящимся в пределах верхних границ нормы (от 23 до 24,9), имели в 2 раза более высокий риск развития ИБС, нежели их коллеги с ИМТ менее 21 кг/м2.

У больных артериальной гипертензией, страдающих ожирением, риск развития ИБС повышен в 2-3 раза, риск инсульта – в 7 раз. По результатам Фремингемского исследования, отмечено, что как систолическое, так и диастолическое артериальное давление повышалось в среднем на 1 мм рт.ст. при увеличении массы тела на 1 кг.

Степень кардиоваскулярного риска при ожирении зависит от распределения жировой ткани в организме и значительно выше при так называемом центральном, или андроидном, типе, т. е. при преимущественном отложении жира в области туловища по сравнению с бедрами и ягодицами. У пациентов с ожирением увеличен сердечный выброс для восполнения возросших метаболических потребностей, который достигается не за счет увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС), а за счет увеличения ударного объема. Высокий сердечный выброс ведет к развитию эксцентрической гипертрофии левого желудочка и диастолической дисфункции. Если утолщение стенки желудочка происходит не синхронно с дилатацией его полости, то создаются условия для формирования систолической дисфункции с последующим развитием кардиомиопатии ожирения и застойной сердечной недостаточности на фоне увеличения внутрисосудистого объема. Предшествовавшая или присоединившаяся к клинической картине артериальная гипертензия усугубляет прогрессирование структурно-функциональных нарушений в миокарде. Формирование гипертрофии левого желудочка – самостоятельный предиктор развития внезапной смерти, причем, по данным Фремингемского исследования, половина мужчин старше 45 лет с ЭКГ-признаками гипертрофии левого желудочка умирали в последующие 8 лет.

Известно, что адипоциты висцеральной жировой ткани секретируют свободные жирные кислоты, попадающие в воротную вену печени. Высокие концентрации свободных жирных кислот подавляют поглощение инсулина печенью, что приводит к гиперинсулинемии и относительной ИР, что сочетается с гипергликемией и гипертриглицеридемией. В свою очередь, гиперинсулинемия способствует развитию АГ посредством усиления реабсорбции натрия в нефронах и задержки жидкости, стимуляции симпатоадреналовой системы, повышения содержания внутриклеточного кальция и ремоделирования артерий с утолщением медии. Согласно современным представлениям, объединяющая основа всех проявлений метаболического синдрома – первичная ИР и сопутствующая системная гиперинсулинемия. При этом ИР – это снижение реакции инсулинчувствительных тканей на инсулин при его достаточной концентрации. Наличие СД значительно усиливает патогенное влияние основных факторов риска и предъявляет более жесткие требования к максимально допустимым величинам АД, а контроль АД, гиперлипидемии и гипергликемии положительно отражается на прогнозе жизни больного.

Как уже упоминалось, наиболее патогенетически значимым в развитии метаболического синдрома является абдоминальный тип ожирения. Характер распределения жировой ткани оценивается с помощью отношения окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ) пациента, измеренных с помощью сантиметровой ленты. При наличии абдоминального ожирения этот показатель превышает 1,0 у мужчин и 0,8 – у женщин. Распределение жировой ткани в теле человека подвержено генетическому контролю. С помощью компьютерной и магнитно-резонансной томографии изучены особенности распределения жира при абдоминальном ожирении. На основании полученных данных жировую ткань подразделяют на висцеральную (интраабдоминальную) и подкожную. Именно повышение количества висцерального жира, как правило, сочетается с гиперинсулинемией, инсулинорезистентностью, артериальной гипертензией и липидными нарушениями.

Строение висцеральной жировой ткани характеризуется морфологическими и функциональными особенностями. Интраабдоминальные адипоциты имеют большую плотность β-адренорецепторов, кортикостероидных и андрогенных рецепторов и относительно меньшую плотность a2-адренорецепторов и рецепторов к инсулину. Это определяет высокую чувствительность висцеральной жировой ткани к липолитическому действию катехоламинов и низкую – к антилиполитическому действию инсулина. Интенсивный липолиз в интраабдоминальных адипоцитах приводит к высвобождению большого количества свободных жирных кислот, которые поступают по воротной вене в печень, а затем в системный кровоток. Печень подвергается мощному и постоянному воздействию свободных жирных кислот, что способствует целому ряду метаболических нарушений, развивается инсулинорезистентность, а затем и системная гиперинсулинемия. Свободные жирные кислоты в печени утилизируются двумя путями: либо активируют глюконеогенез, увеличивая продукцию глюкозы и снижая активность фосфатидил-инозитол-3-киназы инсулинового рецептора, нарушая транспорт глюкозы внутрь клеток, что приводит к развитию гипергликемии (эффект липотоксичности), либо используются для синтеза триглицеридов (ТГ).

Возникающая благодаря избыточному накоплению адипозной ткани инсулинорезистентность служит связующим звеном между ожирением, нарушением толерантности к глюкозе, артериальной гипертензией и дислипидемией.

Следует отметить, что предрасположенность к ИР – исторически сложившийся механизм адаптации организма человека к изменению внешних условий для поддержания энергетического баланса и нормального функционирования всех органов и систем. Для объяснения этой генетической предрасположенности к ИР J. Neel в 1962 году выдвинул теорию «бережливого генотипа». Согласно этой теории организм человека в период благополучия и достатка в питании накапливает жиры и углеводы, а в период дефицита пищи сохраняет нормогликемию и более экономно расходует энергию за счет снижения уровня утилизации глюкозы в мышечной ткани, усиления глюконеогенеза и липогенеза. Таким образом, ИР способствовала выживанию человека в периоды голода, в течение определенного времени ИР поддерживает организм в состоянии между здоровьем и болезнью. Однако в настоящее время в условиях гиподинамии и хронического переедания жиров, при наличии других неблагоприятных факторов этот механизм становится патологическим и приводит к развитию СД типа 2, АГ, атеросклероза (H. Himsworth, 1936; J. Warram и соавт., 1990; G. Reaven, 1988).

В современной литературе указывается, что в 1988 году Reaven ввел термин «синдром Х», или «метаболический синдром», критерии которого уточнены в 2001 году в рекомендациях Национального института здоровья США; нередко используют термин «смертельный квартет», поскольку он подразумевает:

  • ожирение;
  • артериальную гипертензию;
  • инсулинорезистентность;
  • дислипидемию.

В соотвествии c рекомендациями АТР-III (2001) диагноз метаболического синдрома ставят при обнаружении трех и более критериев:

  • окружность талии > 102 см – у мужчин, > 88 см – у женщин;
  • сывороточные триглицериды > 1,7 ммоль/л (> 150 мг/дл);
  • холестерин ЛПВП < 1 ммоль/л (< 40 мг/дл) – у мужчин и < 1,3 ммоль/л (< 50 мг/дл) – у женщин;
  • артериальное давление > 130/85 мм рт.ст.;
  • глюкоза плазмы > 6,1 ммоль/л (> 110 мг/дл).

Однако изучение этой проблемы началось значительно раньше. Еще в 1948 году академик Е.М. Тареев в монографии «Гипертоническая болезнь» писал: «Представление о гипертонике особенно часто ассоциируется с ожирелым гипертоником, с нарушением белкового обмена, с засорением крови продуктами неполного метаморфоза – холестерином, мочевой кислотой и т.д.». В 1966 году J. Camus предположил взаимосвязь между развитием гиперлипидемии, сахарного диабета 2 типа и подагры. Подобный вид нарушений обмена он назвал «метаболический трисиндром» (trisyndrome metabolique). В 1968 году Н. Mehnert и Н. Kuhlmann описали связь факторов, приводящих к обменным нарушениям при артериальной гипертензии и сахарном диабете, и ввели понятие «синдром изобилия». Позднее, в 1980 году, М. Henefeld и W. Leonhardt подобный вид нарушений назвали «метаболическим синдромом». В конце 1980-х годов несколько авторов (A.R. Christlieb и др., М. Modan и др., 1985.; L. Landsberg, 1986; Е. Ferranini и др., 1987; Н. Lithell и др., 1988) независимо друг от друга отметили взаимосвязь между развитием у пациентов артериальной гипертензии, гиперлипидемии, инсулинорезистентности и ожирения.

Спустя несколько лет, в 1988 году, G. Reaven в своей Бантинговской лекции, впоследствии опубликованной в журнале Diabetes, предложил термин «синдром X», в который включил тканевую инсулинорезистентность, гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе, гипертриглицеридемию, снижение ХС ЛПВП и артериальную гипертензию. После этого, в 1989 году, N. Kaplan показал, что у большинства пациентов с данным синдромом имеется центральное ожирение, а для развернутой клинической картины данного вида метаболических нарушений предложил термин «смертельный квартет» (ожирение, АГ, сахарный диабет, гипертриглицеридемия). Позже был выявлен целый ряд состояний, которые ассоциируются с синдромом инсулинорезистентности: гипертрофия левого желудочка с нарушением диастолической функции, повышение внутрисосудистой свертываемости крови и др. В настоящее время наиболее часто употребляется термин «метаболический синдром». Учитывая ведущий патогенетический механизм его развития, нередко в качестве синонима используют термин «синдром инсулинорезистентности». В конце 90-х годов прошлого века существенно расширены рамки представлений как о нарушениях углеводного обмена, так и о границах нормального АД.

Таким образом, можно говорить о том, что с 1948 по 2002 год произошла эволюция представлений о метаболическом синдроме – от состояния, повышающего риск развития сахарного диабета 2 типа, до понимания непрерывной и неразрывной связи между нарушениями углеводного, липидного и пуринового обменов, регуляцией АД и уровнем сердечно-сосудистого риска. По аналогии с хорошо известным термином «сердечно-сосудистый континуум» сегодня мы имеем все основания говорить о кардиометаболическом континууме.

Сама концепция метаболического синдрома (МС), как кластера факторов риска сахарного диабета и кардиоваскулярных заболеваний, претерпела за истекшие годы ряд эволюционных преобразований. До 2005 года, согласно рекомендациям Американской ассоциации сердца и Европейского общества кардиологов, верификацию метаболического синдрома производили в соответствии с критериями, изложенными в 2001 году в программе АТР-III. Однако полученные в последнее время данные внесли существенные коррективы в профилактическую концепцию МС. Новая редакция определения МС представлена в апреле 2005 года в Берлине на I Международном конгрессе по «предиабету» и метаболическому синдрому, проводившемуся Международной федерацией по сахарному диабету и на 75-м конгрессе Европейского общества по атеросклерозу в Праге.

Основной мотивацией для выдвижения нового консенсуса по МС послужило желание «примирить» специалистов, имеющих различные точки зрения; определить объединенный рабочий диагностический алгоритм и подчеркнуть те области, где необходимо большее накопление научных знаний. Была утверждена принципиально новая позиция: считать абдоминальное ожирение основным критерием диагностики МС и ужесточить нормативные параметры объема талии (94 см – для мужчин и 80 см – для женщин), липопротеинов высокой плотности ЛПВП (0,9 ммоль/л – для мужчин и 1,1 ммоль/л – для женщин) и гипергликемии натощак (5,6 ммоль/л). Было подчеркнуто, что макрососудистые осложнения (ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, церебральный инсульт) являются главными причинами смерти больных с МС и сахарным диабетом. Риск развития смерти больного с МС без клинических проявлений коронарной недостаточности от основных сердечно-сосудистых осложнений такой же, как у больных, ранее перенесших инфаркт миокарда без МС на момент включения в исследование. Кроме того, была подчеркнута необходимость адекватного выбора патогенетически обоснованного антигипертензивного лечения, способного защитить органы-мишени. Поскольку именно контроль артериального давления является первостепенной задачей для лечения данного контингента больных, позволяя на 51% уменьшить число основных сердечно-сосудистых событий. В то время как контроль гиперлипидемии снижает риск смертности от ИБС на 36%, коррекция уровня гипергликемии может уменьшить частоту развития инфарктов миокарда только на 16%.

Отдельный аспект проблемы – гендерные особенности развития МС. Распространенность МС среди взрослого населения, оцененная даже с помощью критериев 2001 года, довольно высока, в США, к примеру, она составляет 23,7% (24% – среди мужчин и 23,4% – среди женщин). В возрастных группах от 20 до 49 лет МС чаще отмечается у мужчин, в группах 50-69 лет распространенность МС практически одинакова у мужчин и женщин, у лиц старше 70 лет МС чаще наблюдается у женщин. При многофакторном анализе с учетом возраста и менопаузального статуса только постменопауза была признана независимым предиктором компонентов МС.

Концепция «менопаузального» МС (ММС) впервые выдвинута в 1997 году C. Spencer. На основании тщательного анализа работ, посвященных влиянию менопаузы на чувствительность тканей к инсулину, показатели липидного и углеводного обменов, распределение жировой ткани и систему гемостаза, а также данных о влиянии заместительной гормональной терапии на перечисленные параметры, авторы предложили выделять менопаузальный МС как комплекс факторов риска ишемической болезни сердца (ИБС), в основе которого лежит дефицит эстрогенов.

За последнее десятилетие значительно расширился спектр патогенетических механизмов, изученных при МС, в частности новых биомаркеров сердечно-сосудистых заболеваний, таких как лептин, или «гормон жировой ткани», адипонектин, С-реактивный протеин как индикатор системного воспаления. Отмечено, что у пациентов с МС с возрастом увеличивается уровень лептина при сохранении гендерных отличий, поскольку в норме у женского контингента он выше, что обусловлено физиологически большим содержанием жировой ткани в организме. Новой находкой стал результат анализа выявления у лиц с избыточной массой тела одного из важнейших факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний – гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ). Выяснено, что с увеличением массы тела растет и его площадь, что неминуемо приводит к недовыявлению ГМЛЖ у данного контингента. Определение основного индикатора ГМЛЖ – индекса массы миокарда левого желудочка (ИММ ЛЖ) – согласно формуле: ИММ ЛЖ=ММ/площадь тела не информативно для МС. Попытки поиска более достоверных критериев гипертрофии ЛЖ завершились констатацией факта, что для более корректного анализа у больных с ожирением нужно использовать формулу: ИММ ЛЖ = ММ/рост2, появившуюся в литературе в работах G. de Simone в 1994 году.

Таким образом, первостепенной задачей, стоящей перед врачами, является своевременно начатое лечение МС, включающее медикаментозные и немедикаментозные методы коррекции метаболических нарушений и ожирения. При выборе лекарственных препаратов необходимо учитывать их метаболические эффекты и органопротекторное действие. Лечение метаболического синдрома подразумевает выполнение пяти основных задач:

  • нормализация массы тела;
  • увеличение физической активности;
  • антигипертензивная терапия;
  • применение липидоснижающих препаратов;
  • дезагрегационная терапия с использованием аспирина.

Первостепенной и патогенетически обоснованной задачей должны быть мероприятия, направленные на снижение массы тела и нормализацию метаболических нарушений. Эффективное влияние уменьшения массы тела на уровень АД продемонстрировано в ряде крупных многоцентровых исследований, таких как ТОНР-1, TAIM, TOMHS, XENDOS.

Антигипертензивными препаратами выбора у таких больных считаются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), поскольку в ряде крупных многоцентровых исследований достаточно убедительно доказаны их метаболически нейтральное и органопротективное действие. Результаты исследований UKPDS, ABCD, CAPPP, FACET продемонстрировали нейтральное действие ИАПФ на углеводный и липидный обмены.

В исследованиях HOPE, CAPPP, LIFE достигнут положительный эффект ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II при длительном применении, выразившийся в снижении риска развития СД 2 типа. Такое действие может быть связано с их возможностью блокировать образование ангиотензина и его действие на функцию эндотелия и чувствительность периферических тканей к инсулину.

В подисследовании PERSUADE, проведенного в рамках исследования EUROPA (март 2004), у пациентов с ИБС и СД применение периндоприла в дозе 8 мг в течение четырех лет позволило снизить риск возникновения первичной конечной точки на 19%, инфаркта миокарда – на 23%, нефатального инфаркта миокарда – на 34%, сердечной недостаточности – на 46%. Абсолютная эффективность ингибитора АПФ периндоприла была большей у пациентов с СД (в 2 раза), что подтверждает эффективность и обоснованную целесообразность лечения пациентов большого сердечно-сосудистого риска.

Важное место в лечении АГ у больных МС занимают антагонисты кальция пролонгированного действия, поскольку доказано их метаболически нейтральное действие на углеводный и липидный обмены (амлодипин в исследовании ALLHAT), а также кардио- и ренопротективный эффекты. β-Блокаторы с высокой селективностью, способные блокировать избирательно β1-адренорецепторы. Такие препараты как бетаксолол, бисопролол, небиволол можно с успехом использовать в лечении МС. Применение диуретиков показано больным МС в связи с участием в патогенезе АГ при МС задержки натрия и гиперволемии. Однако не все диуретики безопасны и эффективны у больных с метаболическими нарушениями. В настоящее время широкое применение получили новые тиазидоподобные препараты, существенно отличающиеся по своим свойствам, такие как индапамид. Учитывая то, что в развитии метаболического синдрома основную роль играют активация симпатической нервной системы, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, а также наличие выраженных метаболических нарушений, одним из рекомендуемых классов гипотензивных препаратов являются препараты центрального действия, а именно – активаторы I2-имидазолиновых рецепторов. Эта группа препаратов обладает свойством улучшать чувствительность тканей к инсулину и выраженным кардиопротективным действием, способностью уменьшать ГЛЖ, уступающую только ИАПФ. В частности в экспериментальных и клинических исследованиях показано, что моксонидин действует на ключевые элементы метаболического синдрома: нормализует уровень глюкозы крови, снижает инсулинорезистентность, улучшает показатели липидного обмена. В настоящее время проводится несколько исследований, в которых изучается эффективность моксонидина у пациентов с метаболическим синдромом. Преимуществами моксонидина является простой режим применения, улучшение метаболических показателей, хорошая эффективность и переносимость как в монотерапии, так и в комбинированной терапии.

Больным с выраженной дислипидемией, не поддающейся коррекции диетотерапией назначают гиполипидемические препараты: статины (симвастатин, правастатин, аторвастатин) или фибраты. Решение о медикаметозном лечении дислипидемии базируется как на данных определения уровня липидов после соблюдения гиполипидемической диеты не менее 3-6 мес, так и на суммарной степени риска развития атеросклероза. При отсутствии эффекта от немедикаментозных методов лечения и сахароснижающей терапии в некоторых случаях одновременно с этими мероприятиями используют гиполипидемические средства.

В 2004 году получены результаты исследования CARDS – первого исследования статинов для первичной профилактики, выполненного исключительно у пациентов с диабетом 2 типа и представившего собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование аторвастатина в дозе 10 мг/день у пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, но без установленного ССЗ. При этом средний исходный уровень ХС ЛПНП был 3 ммоль/л (117 мг/дл). Согласно полученным результатам аторвастатин обеспечил положительное влияние. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых не было в анамнезе ССЗ с нормальными или немного повышенными уровнями холестерина, на 37% (р=0,001) снизилась частота сердечно-сосудистых событий; на 48% – инсультов (р=0,016); на 27% – смертность от всех причин (р=0,059). При этом положительный эффект не зависел от исходного уровня липидов, пола или возраста. Доклад, посвященный исследованию CARDS, заканчивался риторическим высказыванием: «Дебаты относительно того, для всех ли пациентов с диабетом 2 типа оправдано лечение статинами, ныне должны сфокусироваться на том, существуют ли пациенты с достаточно низким риском, чтобы не назначать им лечение статинами». Таким образом, статины сегодня являются единственными гиполипидемическими препаратами, зарекомендовавшими себя в нескольких многоцентровых контролируемых исследованиях в качестве эффективных препаратов по предупреждению сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2 типа.

Важнейшее лечебное мероприятие по предупреждению тромботических осложнений МС – назначение аспирина (исследования HOT, USPHS, ETDRS), достоверно снижающего риск развития основных сердечно-сосудистых осложнений.

Полноценная реализация перечисленных терапевтических подходов с учетом приоритетов может существенно влиять на качество жизни пациентов и предотвращать возникновение жизненно опасных кардиоваскулярных осложнений. Принимая во внимание тот факт, что именно диагностика и лечение МС полностью укладываются в современную концепцию устранения множественных факторов риска, действия врача должны соответствовать мудрому высказыванию N.M. Kaplan (2005): «Будущее медикаментозной терапии принадлежит предупреждению осложнений и устранению всех сердечно-сосудистых факторов риска в особенности гипертензии и дислипидемии!»

Список литературы находится в редакции.