Слава Україні!

Современные подходы к лечению вирусных гепатитов у детей

Современные подходы к лечению вирусных гепатитов у детей

История изучения вирусных гепатитов (ВГ) начинается с 1965 года, когда Б. Бламберг при исследовании сыворотки крови австралийского аборигена обнаружил антиген, образующий линии преципитации при реакции с сывороткой крови больного гемофилией.

С. А. Крамарев, д. м. н., профессор, заведующий кафедрой детских инфекционных болезней НМУ им. А. А. Богомольца, главный детский инфекционист МЗ Украины, г. Киев

История изучения вирусных гепатитов (ВГ) начинается с 1965 года, когда Б. Бламберг при исследовании сыворотки крови австралийского аборигена обнаружил антиген, образующий линии преципитации при реакции с сывороткой крови больного гемофилией. Последующие работы показали, что данный антиген, получивший название «австралийский», часто выявляется среди больных лейкозом, гепатитом, детей с синдромом Дауна. Достоверная связь австралийского антигена с сывороточным гепатитом была установлена в 1970 году, когда Д. Дейн и соавт. методом электронной микроскопии в сыворотке крови больных гепатитом, ассоциированным с австралийским антигеном, обнаружили вирусоподобные частицы.

В 1973 году С. Файстоун и соавт. впервые идентифицировали вирус гепатита А. В 1977 году М. Риццето и соавт. при изучении системы антиген-антитело у больных хроническим гепатитом В описали дельта-антиген, который в последствии был охарактеризован как вирус гепатита дельта.

В последующие годы клинико-лабораторные исследования позволили установить, что существуют как посттрансфузионный, так и эпидемический гепатиты, не связанные ни с гепатитом В, ни с гепатитом А. В конце 80-х годов из плазмы крови больных хроническим гепатитом ни А ни В удалось выделить геном вируса гепатита С, а в 1990 году иммуно-электронные исследования помогли расшифровать структуру вируса гепатита Е.

В 1993 году с помощью молекулярно-биологических методов удалось идентифицировать новый вирус с парентеральным механизмом передачи, названный в последующем вирусом гепатита G. Третий вирус гепатита с фекально-оральным механизмом передачи был открыт в 1994 году французским исследователем Н. Дека с соавт. и был назван вирусом гепатита F.

Распространенность вирусных гепатитов огромна. По разным оценкам, на земном шаре насчитывается 300-400 млн. только носителей вируса гепатита В, 2 млн. человек ежегодно погибают от заболеваний, связанных с этим вирусом. В США ежегодно вновь заражаются гепатитом С до 200 тыс. человек, а число хронических больных и носителей вируса достигает 4,5 млн., то есть 2% взрослого населения страны. Ежегодно в США от заболеваний печени, связанных с персистированием вируса гепатита С, умирают 8-10 тыс. человек. В России количество носителей HBs Ag превышает 5 млн. человек — от 2% населения в Европейском регионе до 18-20% в Якутии и Туве.

Распространенность вирусного гепатита А еще больше. Частота обнаружения анти-ВГА антител колеблется от 20% населения в Швейцарии до 90% в Югославии и Израиле.

По данным российских исследователей, вирусный гепатит А встречается у 43,7% взрослого населения, ВГВ — у 44,3%, гепатит С — у 10,1%. У детей ВГА диагностируется у 93,8%, больных ОВГ, ВГВ — у 5,3%; ВГС — у 0,7%.

К сожалению, подобные широкомасштабные эпидемиологические исследования в Украине не проводились, однако на основании локальных исследований можно предположить о высокой распространенности вирусных гепатитов.

Одними из наиболее тяжелых исходов острых вирусных гепатитов являются фульминантные формы, проявляющиеся острой печеночной недостаточностью. Частота развития фульминантных форм при различных вирусных гепатитах различна. При вирусном гепатите А она составляет 0,01%, вирусном гепатите В — 1%, вирусном гепатите С — до 15%, вирусном гепатите D — до 30, вирусном гепатите G — до 50, вирусном гепатите Е у беременных — до 25% (К. Майер, 1999).

Вторым серьезным исходом вирусных гепатитов является развитие хронических поражений печени с последующим переходом в цирроз и гепатокарциному.

В настоящее время считается установленным, что хроническое течение ВГВ развивается у 2-10% взрослых, больных острой формой заболевания. Вероятность развития хронического поражения печени при HBV-инфекции резко возрастает при внутриутробном инфицировании, а также в грудном и раннем детском возрасте. При инфицировании на 1-м году жизни частота хронизации достигает 70-90%, в 2-3 года — 40-70, 4-6 лет — 10-40, а у детей старше 7 лет — 6-10%.

При ВГС хронизация заболевания происходит у 69-90% больных острым ВГС, из них у 20-30% развивается цирроз печени и у 3-5% — гепатокарцинома.

Основной особенностью HDV-суперинфекции является ее циррозогенность. Цирроз печени развивается у 60-70% больных хроническим гепатитом D.

При ВГG хронизация процесса может достигать 2-10%.

Важный аспект острых вирусных гепатитов — передача заболевания от матери к плоду. Передача гепатита В через плаценту реализуется в 10-50% случаев. Передача вируса происходит от матери, у которой имеет место активная репликация вируса, в 90-95% случаев. Важным является то, в каком триместре беременности заболела женщина. Вероятность инфицирования плода в I-II триместрах беременности составляет 10%, III — 30-60%.

Возможно заражение новорожденного при прохождении через родовые пути больной матери, кормлении грудью, при этом HBs Ag может выделяться с кровью из трещин сосков. В отличие от ВГВ риск передачи ВГС от матери к плоду не превышает 1-3%.

Особую проблему составляют вирусные гепатиты у детей с онкогематологическими заболеваниями. Частота распространения ВГВ и ВГС, по данным разных авторов, достигает 70-80%. Общая инфицированность вирусами ГВ и ГС детей, находящихся в онкогематологическом стационаре составляет: ВГВ — 27,3%, ВГС — 34,3% и микстинфекция (ВГВ+ВГС) — 13,3%. Это связано с совокупностью действующих факторов, среди которых главными являются: массивная гемотрансфузионная нагрузка и большая частота парентеральных вмешательств, глубокая иммунодепрессия и токсическое поражение печени, возникающее в ходе терапии основного заболевания.

Данные факторы определяют и клинические особенности ВГВ и ВГС у пациентов с онкогематологическими заболеваниями: преобладание безжелтушных, стертых и инапарантных форм с первично хроническим гепатитом в 80-90% случаев.

Течение острых вирусных гепатитов А и Е, как правило, благоприятное. У большинства больных функция печени нормализуется в течение 6 месяцев без специального лечения.

Однако вместе с тем имеются сведения, согласно которым ВГА может иметь затяжное, длящееся месяцами, течение. По данным литературы, у 19,3% больных вирусным гепатитом А в течение 7-12 месяцев отмечались длительная персистенция вируса ГА, гепато- и спленомегалия, умеренное повышение уровня билирубина и АЛТ в крови. После года лечения наступало выздоровление, и хронический гепатит установлен не был.

Возможен также холестатический вариант течения ВГА с повышением уровня билирубина крови, желтушностью кожи и склер, зудом, иногда лихорадкой. У некоторых больных ВГА в 6% случаев заболевание может протекать двухфазно с развитием рецидива в течение года.

Если говорить о диагностике ОВГ, то следует отметить, что к современным методам диагностики вирусных гепатитов относятся иммуноферментный анализ и полимеразная цепная реакция. С помощью первого определяют специфические антитела к возбудителям гепатитов, второго — генетический материал вирусов: ДНК вируса гепатита В и РНК вирусов гепатита А, С, D, Е, G.

Маркеры вирусных гепатитов:

  • ВГА — aHAV, aHAV-IgM, РНК HAV;
  • ВГВ — HBs Ag, aHBs, HBс Ag, aHBc-IgM, HBe Ag, aHBe, ДНК HBV;
  • ВГС — aHCV, aHC-IgM, aHC-IgG, PHK HCV;
  • ВГД — aHD, aHD-IgM, PHK HDV;
  • ВГЕ — aHEV.

Маркеры вирусных гепатитов А, В, С, D и Е могут обнаруживаться в сыворотках крови больных на различных стадиях болезни и при различных их формах. Поэтому для постановки вирусологического диагноза необходимо знание иммунологического профиля разных периодов и форм вирусных гепатитов.

Вирусный гепатит А характеризуется трехнедельным инкубационным периодом, в последние 3 дня которого и в первые 3 дня желтухи в фекалиях больных может быть обнаружен антиген вируса гепатита А (HAV Ag). С первых дней желтухи и в последние дни инкубационного периода постоянно определяют антитела к вирусу гепатита А класса M (aHAV-IgM), которые через 3-4 месяца после начала желтухи и через 5-6 недель после окончания острых клинических проявлений болезни заменяются антителами класса G, которые остаются в организме переболевшего на протяжении всей жизни. Для острого вирусного гепатита В инкубационный период составляет 1-6 месяцев. С началом острой фазы инфекции в сыворотке крови больных обнаруживается HBs Ag и антитела к сердцевинному антигену класса IgM (аНВс-IgM). Длительность антигенемии составляет, в среднем, около 2-6 недель.

Через 2 месяца после исчезновения HBs Ag в крови определяют антитела к поверхностному антигену вируса гепатита В (aHBs) и могут обнаруживаться на протяжении всей жизни. Они являются свидетелями перенесенного вирусного гепатита В. Период, когда HBs Ag уже не определяется, а антитела к нему еще не обнаруживаются, называется иммунологическим окном. В конце четвертого месяца уровень аНВс-IgM начинает снижаться, а аНВs (антитела класса G) определяются с момента появления желтухи и остаются на протяжении всей жизни.

Уровень аНВс значительно выше, чем aHBs. Уровень HBe Ag в сыворотке крови значительно ниже, чем HBs Ag. После исчезновения HBe Ag в сыворотке крови начинают определяться антитела к этому антигену (аНВе).

Это свидетельствует о начале фазы ранней реконвалесценции. Считается, что если HBe Ag определяется свыше 2 месяцев от начала заболевания, это может свидетельствовать об угрозе хронизации вирусного гепатита В. Уровень aHBc-IgM может определяться более длительное время после реконвалесценции (3-4 месяца и более).

Вирусный гепатит С характеризуется инкубационным периодом от 2 до 52 недель, а иногда и больше. Основным маркером для его диагностики является определение в сыворотке крови больных маркера aHCV (суммарные антитела или класса IgG), которые могут появляться поздно и определяться до 5 лет после перенесенной острой фазы инфекции, длительная циркуляция в крови aHCV затрудняет решение вопроса об активности процесса. Поэтому при постановке диагноза ОВГС учитывают следующие критерии.

  1. Эпидемиологический анамнез, соответствующий ВГС.
  2. Наличие признаков желтухи.
  3. Повышение активности АЛТ в 5 раз и более.
  4. Преобладание аHCV-IgM над аHCV-IgG; аHCV-IgM в высоких титрах.
  5. Отсутствие антител к неструктурным белкам вируса ГС (аНСV-NS-4).
  6. Высокое содержание в крови HCV-РНК в разведенной сыворотке.

У детей с онкогематологическими заболеваниями отсутствует четкая корреляция между показателями активной репликации вируса и активностью печеночных ферментов. Антительные маркеры вирусного гепатита у них не отображают в полной мере уровень репликации вируса гепатита и степень инфицированности больного. Поэтому у детей с онкогематологическими заболеваниями единственными маркерами инфицированности является определение ДНК и РНК возбудителей вирусных гепатитов.

Вирусный гепатит D протекает в двух формах: суперинфекции и коинфекции. Отличие этих форм заключается в том, что при коинфекции присутствует маркер aHBC-IgM как маркер репликации вируса гепатита В. Суперинфекция протекает на фоне предшествующего носительства вируса гепатита В. Дельта-антиген (HDAg) в крови больных находится в малых количествах, поэтому его достоверная индикация возможна только в гепатоцитах. Диагностика вирусного гепатита D в клинической практике подтверждается обнаружением в сыворотке крови больного aHD и HD-IgM.

К сожалению, этиотропное лечение ОВГ в настоящее время разработано недостаточно.

Больных с клиническими проявлениями вирусных гепатитов В, С, D необходимо обязательно госпитализировать во избежание развития тяжелых, фульминантных форм заболевания, потенциальной угрозы трансформации острых сывороточных гепатитов в хронические.

Лечение легких и среднетяжелых форм вирусного гепатита А возможно в домашних условиях, но лишь после обязательного лабораторного подтверждения диагноза. При невозможности последнего больные подлежат обязательной госпитализации.

В последние 30 лет установлено, что строгий постельный режим не меняет течения вирусного гепатита, а умеренные физические нагрузки не ухудшают течения болезни.

Согласно данным зарубежных авторов, диета также не сокращает продолжительности острого вирусного гепатита. Однако отечественные исследователи считают, что в остром периоде ВГ необходима строгая печеночная диета, так как жирная, жареная, острая пища, бобовые, грибы, консервы, печень, алкоголь, шоколад, чеснок, кремы могут значительно ухудшить течение заболевания.

Важное место в лечебном питании должны занимать растительное масло, белоксодержащие продукты, обладающие липотропным действием (овсяная каша, творог, треска), легкоусвояемые углеводы (мед, фруктовые соки, компоты).

Прием медикаментов в острую фазу ВГ должно быть максимально ограничено.

Патогенетически оправдано при ВГ назначение комплекса витаминов. Витамины С, А, Е обладают мощным антиоксидантным эффектом, предотвращают дезорганизацию клеточных мембран. Они обрывают цепные реакции перекисного окисления липидов. У больных вирусным гепатитом снижается способность печени превращать каротин в ретинол, что диктует необходимость назначения витамина А. Витамины С и В2 повышают активность процессов детоксикации печени.

Назначение витамина В12, который обладает липотропным действием, стимулирует регенеративную и белковосинтетическую функции печени. Витамины С, В1, В6, фолиевая кислота связаны с энергетическим обменом, никотинамид — непосредственно с переносом электронов. Витамин В2 необходим для функционирования многих ферментов желудочно-кишечного тракта.

Особенно важно использовать витаминные препараты в осенне-зимний сезон в связи с необходимостью поддержки витаминного баланса в организме, а также при среднетяжелых и тяжелых формах вирусных гепатитов, при отсутствии аппетита у больного. Применение комплекса витаминов более физиологично, чем назначение отдельных ингредиентов. Выборочное введение лишь одного витамина должно быть четко обоснованным, так как это может привести к дисбалансу метаболических процессов и негативно повлиять на обмен веществ в организме.

Детям с онкогематологическими заболеваниями, инфицированным вирусами гепатита В и С, показано назначение препарата Гептрал. Он позволяет предупредить или смягчить токсическое и вирусное поражение печени, а также сократить количество вынужденных изменений протоколов лечения, связанных с поражением печени. Помимо этого, Гептрал обладает выраженным антихолестатическим эффектом.

В остром периоде ВГ желчегонные средства необходимо назначать с осторожностью, так как они могут способствовать появлению дискинезии желчевыводящих путей, формированию холестаза, как правило, их назначают со дня нормализации цвета мочи.

При среднетяжелых и тяжелых формах ВГ показаны детоксикационная терапия и применение энтеросорбентов.

Спорным является назначение глюкокортико-стероидных препаратов при ОВГ. Ряд авторов рекомендуют назначение преднизолона при тяжелых формах ВГ и даже при среднетяжелых формах у детей первого года жизни в течение 7-10 дней. Другие считают, что он провоцирует хронизацию процесса, стимулирует репликацию вируса, вызывает гипогликемию, гипокалиемию.

До настоящего времени окончательно не решен вопрос о применении интерферона при ОВГ.

Считается, что назначение a-интерферона при ОВГ блокирует дальнейшее проникновение вируса в гепатоциты, индуцирует продукцию противовирусных антител, подавляет репликацию вируса. Слабый интерфероновый ответ при ВГ, дефицит его накопления в клетках-мишенях является важным механизмом хронизации инфекционного процесса. Поэтому основная задача интерферонотерапии при ОВГ — предотвращение трансформации ОВГ в хронический. Принципиально важен отбор больных для лечения интерфероном. При ВГВ он показан только больным с высоким риском хронизации процесса. К ним относятся больные с легкой формой ВГВ, протекающей с высокой активностью процесса, о чем свидетельствует циркуляция в крови больного свыше 20 дней HBe Ag, HBV-ДНК. Больным ВГВ с быстрой сероконверсией HBe Ag, исчезновением HBs Ag в течение 30 дней интерферон не показан. Нет основания для назначения интерферона при среднетяжелой и тяжелой формах ВГВ, при которых угроза хронизации инфекционного процесса практически отсутствует. Интерферон показан всем больным с ВГВ, страдающим онкогематологическими заболеваниями, так как у них риск хронизации достигает 90-95%. Требует изучения вопрос о назначении интерферона детям раннего возраста, больным ОГВ, так как у них также высокий риск хронизации заболевания.

Несколько иная ситуация с показаниями к интерферонотерапии при ОГС. Учитывая возможность хронизации ВГС у 80-90% больных, интерферон показан всем больным с ОГС, у которых имеется в крови HCV-PHK аHCV-IgM, а АЛТ повышено в 5 и более раз.

При лечении острых вирусных гепатитов В и С наиболее эффективным оказался a-интерферон, в первую очередь его рекомбинантные формы: Интрон А, Роферон, Реаферон, Виферон, Лаферон.

Доза интерферона составляет 3 млн. МЕ/м2. При высоком риске хронизации у больных ОГВ препараты интерферона назначают в указанной дозе в первые 3 дня ежедневно, а затем через день в течение 4 недель. В более поздние сроки дозу увеличивают до 5 млн. МЕ/м2, продолжительность лечения в этом случае — до 8 недель.

При установлении диагноза ОГС лечение интерфероном проводят в течение 3 месяцев в дозе 3-5 млн. МЕ/м2.

После окончания интерферонотерапии целесообразно определить в крови HBV-ДНК, HBe Ag, HBs Ag или НВС-РНК, а также активность АЛТ. О стойком эффекте терапии говорят в случае исчезновения маркеров активной репликации вируса и нормализации активности АЛТ в течение года. При таком способе лечения процент хронизации вирусного гепатита В уменьшается в 5 раз, а С — на 50-80%. Раннее назначение интерферона в острой фазе ВГВ и ВГС позволяет не только предупредить хронизацию инфекционного процесса, но и дает 2-4-кратный экономический эффект.

Однако изучение эффективности интерферона в острую фазу вирусного гепатита проведено лишь у взрослых, у детей этот вопрос требует дальнейшего изучения.

Литература

  1. Виноградова Е. Н., Яковлев А. А., Демиденко Т. П. О некоторых причинах затяжных форм вирусного гепатита А // Клиническая медицина, 1996, № 9, с. 29-31.
  2. Вовк А. Д., Татьянко Н. В., Федорченко С. В. та ін. Десятирічний досвід застосування рекомбінантних генноінженерних альфа-2-інтерферонів при вірусних гепатитах // Актуальні питання клінічної інфектології, с. 28-30.
  3. Возианова Ж. И., Шкурба А. В., Печенка А. М. Общие принципы лечения острых вирусных гепатитов и терапия цитолитической формы//Журнал практического врача, 1998, № 3, с. 34-37.
  4. Зеваков В. Ф., Михайлова А. М., Сервецкий К. Л. Принципы клинико-эпидемиологического анализа результатов маркерной диагностики вирусных гепатитов. Одесса, 1998.
  5. Каганов Б. С. Вирусный гепатит В: достижения и проблемы // Российский педиатрический журнал, 1998, с. 50-60.
  6. Лобзин Ю. В., Жданов К. В. Этиотропная терапия гепатитов В, Д, С // Эпидемиология и инфекционные болезни, 1997, с. 42-47.
  7. Майер К. Гепатит и последствия гепатита.- М.: Геотар Медицина, 1999.
  8. Рейзис А. Р., Нурмухаметова Е. А., Дронина Т. С. и соавт. Клиническая эффективность Гептрала у детей, больных гепатитами В и С и токсическими поражениями печени // Эпидемиология и инфекционные болезни, 1997, № 3, с. 52-55.