Слава Україні!

Трансмиссивная спонгиоформная энцефалопатия: болезнь Крейцфельда-Якоба

Трансмиссивная спонгиоформная энцефалопатия: болезнь Крейцфельда-Якоба

Прионовые болезни – это группа трансмиссивных нейродегенеративных заболеваний животных и людей, включающая болезнь Крейцфельда-Якоба (БКЯ), болезнь Герстманна-Штройслерг-Шейнкера (ГШШ), фатальную семейную инсомнию (ФСИ), куру – у людей, бычью спонгиоформную энцефалопатию (БСЭ), – у крупного рогатого скота, скрапи – у овец и др.

Н.А. Шнайдер, д.м.н., заведующая кафедрой медицинской генетики и клинической нейрофизиологии Института последипломного образования, г. Красноярск

тематический номер: НЕВРОЛОГИЯ, ПСИХИАТРИЯ, ПСИХОТЕРАПИЯ

Все эти болезни имеют длительные инкубационные периоды, но быстро прогрессируют с момента клинического дебюта заболевания. Все прионовые болезни смертельные, в настоящее время эффективных методов их лечения нет. Однако накопление знаний об их патогенезе в последние годы может привести к разработке эффективных методов профилактики и лечения в ближайшем будущем.

Для некоторых категорий больных людей доступ к препаратам крови и препаратам из крови и тканей мозга является ключом к активной жизни, к сожалению, не всегда безопасным. Это выяснилось в 1980-е гг., когда многие пациенты были заражены ВИЧ через препараты крови. За последние десять лет производители подобных препаратов, чиновники на правительственном уровне и сами больные приняли все возможные меры безопасности, и в настоящее время эти препараты подвергаются многочисленным исследованиям, преследующим цель – нахождение и уничтожение вирусов. Инфекции, с точки зрения разновидностей вирусов-возбудителей, можно разделить на три группы:

  • возбудители которых могут быть зафиксированы и полностью ликвидированы;
  • вызванные возбудителями, которых можно выделить, но их действие нельзя полностью или частично нейтрализовать;
  • обусловленные возбудителями, наличие которых не может быть установлено.

Первые две группы не вызывают особых опасений, так как лекарственные препараты могут быть уничтожены сразу после нахождения в них опасных микроорганизмов. Однако инфекции третьей группы (прионы) могут привести к серьезным проблемам, поэтому получение информации о них на сегодня является одной из самых важных задач.

Наиболее известной из прион-ассоциированных заболеваний является болезнь Крейцфельда-Якоба, которая представлена следующими формами: спорадическая, семейная, ятрогенная и новый вариант БКЯ (нвБКЯ). Все эти формы БКЯ и заразны, и смертельны. Однако наибольшую опасность в плане развития эпидемии представляют две последние формы – ятрогенная и новая (табл.).

В 1920-1921 гг. Hans Gerhard Creutzfeldt и Alfons Maria Jakob описали заболевание людей, проявлявшееся в прогрессирующем слабоумии (деменции) и ранней смерти. Шпильмейер предложил называть болезнь по имени авторов, впервые описавших ее. Последующие исследования показали, что болезнь Крейцфельда-Якоба может возникать спонтанно, передаваться инфекционным путем (использование плохо стерилизованного хирургического инструмента, недостаточно очищенных препаратов гормона роста человека или с пищей), а также по наследству. БКЯ сопровождалась гибелью клеток мозга и накоплением белковых агрегатов внутри и вне клеток. БКЯ и ее новый вариант являются формами трансмиссивных спонгиформных энцефалопатий и принадлежат именно к третьей группе. Их действие выражается в разрушении преимущественно серого вещества центральной нервной системы, ведущему к неизбежному летальному исходу. Трансмиссивные спонгиформные энцефалопатии (ТСЭ) – это уникальные прионовые заболевания, которые могут быть наследственными, спорадическими и инфекционными. Они имеют длительный инкубационный период. Их симптомы становятся очевидны, когда лечение проводить уже поздно и состояние больного стремительно ухудшается. Полагают, что возбудителем ТСЭ является прион, точнее говоря, его анормальная разновидность. Нормальные прионы присутствуют во многих частях тела, однако чаще всего в мозге и нервной системе. За период с 1979 по 1998 год от БКЯ умерли более 4750 жителей, в том числе и известный в России актер Савелий Крамаров.

Человек может быть инфицирован ТСЭ двумя путями: наследственный путь передачи по Менделю (аутосомно-доминантный тип наследования); трансмиссивный путь (алиментарный, гематогенный, при трансплантации органов и тканей и др.). Таким образом, ТСЭ – уникальные заболевания, которые являются и инфекционными, и наследственными одновременно.

Открытие прионов тесно связано с историей открытия и становления учения о медленных инфекциях, когда в 1954 г. В. Sigurdsson изложил результаты своих многолетних исследований массовых заболеваний среди овец (скрапи), завезенных в 1933 г. из Германии на о. Исландия для развития каракулеводства. Несмотря на явные клинические различия и неодинаковую локализацию повреждений органов и тканей, В. Sigurdsson сумел обнаружить среди изученных им заболеваний принципиальное сходство, которое в современном виде может быть суммировано в виде четырех главных признаков, отличающих медленные инфекции: необычно продолжительный (месяцы и годы) инкубационный период; медленно прогрессирующий характер течения; необычность поражения органов и тканей; неизбежность смертельного исхода. Среди изученных В. Sigurdsson заболеваний овец была подробно исследована давно и хорошо знакомая во многих странах болезнь этих животных, известная под названием скрапи, полностью отвечавшая всем четырем характеристикам медленных инфекций.

Три года спустя в противоположном регионе – на о. Новая Гвинея – D. Gajdusek и V. Zigas обнаружили и описали новое заболевание среди аборигенов (папуасов-каннибалов), поедающих мозг умерших собратьев, которое известно сегодня под названием куру («смеющаяся смерть»). Симптомы куру были сходны с симптомами БКЯ и состояли в прогрессирующей деменции, сопровождавшейся беспричинным смехом. При этом, так же как в случае скрепи или БКЯ, в мозгу заболевших происходила массовая гибель клеток, накапливались отложения агрегированных белков и образовывались вакуоли, вследствие чего мозг приобретал губчатую структуру. Болезнь носила массовый характер; успешной передачей заболевания сначала шимпанзе, а позднее и низшим обезьянам была доказана ее инфекционная природа. Очень скоро было выявлено большое сходство между эпидемиологией, клиническими проявлениями и патоморфологической картиной при куру, БКЯ у человека и при скрепи у овец, на основании чего стало очевидным, что ТСЭ могут поражать не только животных, а и людей.

Массовый характер ТСЭ естественно ставил вопрос об их этиологии, и начавшиеся энергичные поиски в этом направлении вскоре принесли свои плоды. Начиная с первых сообщений В. Sigurdsson, в литературе постепенно накапливались данные об особой группе медленных инфекций человека и животных, патоморфология которых весьма существенно отличалась выраженным своеобразием, проявляющимся только в поражении центральной нервной системы, где на основе первично-дегенеративных процессов (без признаков воспаления) развивается характерная картина формирования так называемого губкообразного состояния (status spongiosus) серого и/или белого вещества головного, а иногда и спинного мозга, что может сопровождаться образованием амилоидных бляшек и выраженным глиозом. Подобное своеобразие патоморфологической картины определило первичное (и до сих пор используемое) название всей группы этих необычных страданий как «трансмиссивные спонгиоформные (губчатые) энцефалопатии». Именно трансмиссивность губчатых изменений только в центральной нервной системе и является их патогномоничным признаком.

На протяжении нескольких десятилетий все попытки обнаружить возбудителей ТСЭ заканчивались неудачей, хотя инфекционная природа их была точно доказана. Оказалось, что предполагаемый инфекционный агент способен проходить через бактериальные фильтры с диаметром пор от 25 до 100 нм; не способен размножаться на искусственных питательных средах; воспроизводит феномен титрования (вызывает гибель зараженных животных при высоких значениях инфицирующей дозы для 50% животных – ИД50); накапливается до титров 105-1011 ИД50 на 1 г мозговой ткани; способен первоначально репродуцироваться в селезенке и других органах ретикулоэндотелиальной системы, а затем в мозговой ткани; способен к адаптации к новому хозяину, что нередко сопровождается укорочением инкубационного периода; характеризуется наличием генетического контроля чувствительности некоторых хозяев; имеет специфический (для конкретного штамма) круг хозяев; может изменять патогенность и вирулентность для различного круга хозяев; может селекционироваться из штаммов дикого типа; характеризуется возможностью воспроизведения феномена интерференции; обладает способностью к персистенции в культуре клеток, полученных из органов и тканей зараженного организма. Наряду с приведенными выше, у возбудителей ТСЭ были обнаружены свойства, которые принципиально отличались от таковых у известных вирусов. Так, возбудители ТСЭ оказались устойчивыми к действию бета-пропиолактона, формальдегида, глютаральдегида, ЭДТА, нуклеаз (РНКазы А и III, ДНКазы I), псораленов, спиртов, кислот, ферментов, а также к действию нагревания (при неполной инактивации в условиях кипячения), жесткого ультрафиолетового излучения, ионизирующей радиации (включая гамма-излучение), ультразвука, кипячению в течение 60 мин, высушиванию более 2 лет, замораживанию. Даже пепел, полученный от сжигания инфицированных животных БСЭ при 6000°С, заражал подопытных мышей. Однако, ни одним из инфекционных материалов, полученным от животных или людей, погибших от ТСЭ, долгое время не удавалось заразить интактные клеточные культуры.

Прион, как инфекционная единица, состоит из молекул инфекционного прионового белка. Результаты исследований последних 15 лет полностью подтвердили прионовую природу возбудителей ТСЭ и на этом основании эти заболевания обозначают теперь как «прионовые энцефалопатии».

Прионы чрезвычайно устойчивы к воздействию внешних факторов. Иначе говоря, из всего живого прион погибает последним.

Этиология

Прионовый белок может существовать в двух формах. Его нормальная, или клеточная форма, обозначенная как РrРC (Prion Protein of Cell, англ.), обнаруживается в организме всех млекопитающих, включая и человека (рис. 1). Ген, кодирующий синтез РrРC, расположен в коротком плече 20-й хромосомы у человека и 2-й хромосомы у мыши. Ген является высококонсервативным и очень высокие уровни его экспрессии обнаруживаются в нейронах, где концентрация информационной РНК (иРНК) для РrРC примерно в 50 раз выше, чем в нейроглии. Более низкие уровни экспрессии гена можно обнаружить и в других тканях. РrРC-ген регулируется в процессе развития и поддерживает устойчивую экспрессию во время всей жизни организма. Нормальный прионовый белок РrРC играет чрезвычайно важную роль в жизнедеятельности организма: участвует в передаче нервных импульсов и, самое главное, играет определяющую роль в поддержании циркадных ритмов, регулируя суточные циклы активности и покоя в клетках, органах и в организме в целом.

В организме людей и животных, страдающих ТСЭ, прионовый белок обнаруживается в другой форме, обозначаемой как РrРSc. Подобная аббревиатура обусловлена тем, что природным резервуаром инфекционной формы прионов служат овцы и козы, у которых спонтанно может развиваться уже упомянутое выше заболевание под названием скрапи (scrapie, англ.). Группа прионовых заболеваний включает такие болезни животных, как уже упоминавшаяся выше скрапи овец и коз, трансмиссивная энцефалопатия норок, хроническая изнуряющая болезнь некоторых видов оленей и лосей, губчатая энцефалопатия кошек и губчатая энцефалопатия экзотических копытных, а также заболевание поражает крупный рогатый скот, у которого может развиваться бычий спонгиформный энцефалит, или «болезнь бешеной коровы». Ученые полагают, что БСЭ, поражающий особей крупного рогатого скота и человека, может быть более заразным, чем возбудители традиционных ТСЭ.

ТСЭ установлена также у зоопарковых животных: антилоп, оленей, в корм которых добавлялись мясо-костная мука и мясные консервы, содержавшие «скрепиподобный агент». Случаев заболевания и гибели других сельскохозяйственных животных – свиней, лошадей, а также птицы от данной болезни в мире не установлено.

Впервые массовое заболевание коров бешенством зафиксировали в середине восьмидесятых годов в Великобритании. Заболевшие коровы начинали себя странно вести: не ориентировались в пространстве, у них нарушалась координация движения. Вскоре они умирали. При вскрытии оказалось, что мозг животных был подобен губке, поэтому болезнь и назвали спонгиоформной (губчатой) энцефалопатией. Пик заболевания пришелся на 1992 год, болезнь поражала ежегодно десятки тысяч животных и привела к кризису сельского хозяйства Великобритании. С введением санитарных мер число больных животных в Великобритании резко снизилось, но болезнь стали регистрировать в других странах: Ирландии, Португалии, Швейцарии, Франции, Бельгии, Германии, Италии, Канаде, Нидерландах, Словакии, Чехии, Японии, Беларуси, России и др. В 1995 году от губчатой энцефалопатии начали умирать люди. Эту болезнь назвали новым вариантом болезни Крейцфельда-Якоба. Такое заболевание известно врачам уже давно, но ранее БКЯ встречалась довольно редко – один случай на миллион жителей. Новый же вариант оказался более губителен – было доказано, что от него за пять лет только в Великобритании умерло 86 человек. Заболеваемость нвБКЯ значительно выше в Великобритании, Словакии, Израиле и Чили. Показано, что в Израиле и Словакии заболеваемость нвБКЯ в 60-100 раз выше, чем средняя в мировой популяции, что связывают с высокой частотой мутации в 200 кодоне гена Prnp.

В стадах крупного рогатого скота БСЭ передавалась, когда животные потребляли корм, содержащий мясо или органы овец, зараженных ТСЭ после поедания последов, содержащих возбудитель. Случаи нвБКЯ, зафиксированные позже у людей, были следствием потребления мясных продуктов или применения лекарственных препаратов из тканей животных стада, инфицированного БСЭ. К тканям с высоким риском трансмиссии БСЭ для человека относят: череп крупного рогатого скота, головной и спинной мозг, черепно-мозговые нервы, спинномозговые нервы, глаза, кишечник, кровь, мясо, желатин. Человек подвергается наибольшей опасности быть зараженным при имплантации тканей в участок, близкий к мозгу, применении препаратов из мозга или крови зараженных животных либо при недостаточном обеззараживании хирургических инструментов.

Введение инфицированных тканей в мозг приводит к кратчайшему инкубационному периоду – от 15 до 20 мес. Введение же зараженного материала в мышцу влечет за собой период гораздо более длительный – от 5 до 30 лет. При прямом воздействии на мозг человека зараженным хирургическим инструментарием или при использовании зараженных внутримозговых электроэнцефалографических электродов средняя длительность инкубационного периода БКЯ составляет 18-20 мес. При имплантации тканей (например, роговицы глаза, твердой мозговой оболочки) в участки, близкие к мозгу, средний инкубационный период составляет 17 мес и 5,5 лет соответственно. При инъекциях в мышцу препаратов гипофиза (например, гонадотропина, гормона роста и др.), препаратов мозга (например, церебролизат), крови крупного рогатого скота (например, некоторые гемостатики, содержащие бычий тромбин и апротинин; реагенты культивирования клеток, включая фетальную бычью сыворотку, бычий инсулин, бычий сывороточный альбумин; актовегин, кортексин) или дериватов костей существует гипотетический риск развития БКЯ, при этом инкубационный период может достигать 12,5 лет.

Считается, что инфицированные ткани нервной системы более опасны, нежели кровь и ее препараты. Но в 1997 году было убедительно доказано, что возбудитель БКЯ присутствует в крови и ее препаратах. Было обнаружено, что криопреципитат, а также фракции Кона I, II и III могли инфицировать БКЯ здоровую мышь. Криопреципитат (сырье для VIII фактора) имел самый высокий уровень возбудителя БКЯ среди фракций плазмы. Красные и белые кровяные клетки, в свою очередь, имели самый высокий уровень возбудителя среди компонентов крови, в 10-100 раз выше, чем плазма и другие фракции. Было зафиксировано лишь 3 сообщения о заболевании, возможно последовавшем после переливания крови. У одного пациента БКЯ развилась после пересадки печени, 4 жителя Австралии заболели после переливания крови, у одного канадца БКЯ была выявлена после получения им альбумина, приготовленного из порции плазмы, содержащей кровь донора с БКЯ.

Однако следует учитывать, что каждая партия концентрата или гидролизата крови людей и животных (крупного рогатого скота) или тканей мозга животных (крупного рогатого скота) изготовляется из крови 20-60 тыс. доноров. Хотя БКЯ встречается достаточно редко, специалисты допускают, что из 60 тыс. один донор может быть заражен, и об этом можно не знать по причине длительного инкубационного периода. В этом случае больные подвергаются опасности. Возможно, существует определенный уровень концентрации возбудителя БКЯ, ниже которого заражения не происходит.

Исследования показывают, что люди, чья генетическая информация нормального приона-протеина идентична на обеих хромосомах, наиболее предрасположены к БКЯ и новому варианту БКЯ. Генетическая разница, возможно, влияет на восприимчивость и инкубационный период заболевания. Судя по всему, точечные мутации в прионе хозяина могут уменьшать или вовсе стирать межвидовой барьер. Мутантные прионы, по всей видимости, обладают нестабильной структурой и поэтому могут подстраиваться и взаимодействовать с PrPSc, что неизбежно ведет к возникновению заболевания. Все эти факты следует учитывать при анализе возможности распространения так называемого коровьего бешенства.

Патофизиология

Заражение происходит так: молекула патогенного приона (РrРSc) попадает в организм. У коровы, человека и некоторых других млекопитающих (мышей, хомяков, овец, шимпанзе) нет ферментов, разлагающих прионы с измененной структурой на составляющие. Поэтому, попав в кровь, патогенный белок рано или поздно оказывается на поверхности нейрона. Там он взаимодействует с расположенными рядом нормальными прионами, и они медленно изменяют свою пространственную структуру, превращаясь в патогенный. Изменившиеся белки сливаются в бляшки, и клетка гибнет.

Конверсия РrРC в РrРSc представляет собой посттрансляционный процесс, включающий глубокое конформационное изменение, которое и является фундаментальным событием, лежащим в основе размножения инфекционных прионов. Следует добавить, что, помимо приобретенной прионовым белком инфекционности, другими его принципиальными отличиями от нормальной (клеточной) изоформы оказываются: приобретенная высокая устойчивость к нагреванию, ультрафиолетовому свету, проникающей радиации и переваривающему действию протеазы К. На этом основании S. Prusiner дал наиболее лаконичное определение понятия «прион», определив его как «малую белковую инфекционную частицу, устойчивую к инактивирующим воздействиям, которые модифицируют нуклеиновые кислоты».

Механизм накопления инфекционного прионового белка в зараженном организме сегодня точно не известен. Однако имеющиеся сведения и представление о том, что это посттрансляционный процесс, дают основание считать, что инфицирующий прионовый белок вызывает в здоровом до этого организме трансформацию нормального (клеточного) прионового белка в его инфекционную форму за счет его конформационных (пространственных) изменений (рис. 2). В этом случае речь идет об изменении третичной или даже четвертичной структуры исходного белка РrРC.

Таким образом, процесс накопления инфекционного прионового белка происходит не в результате синтеза в зараженном организме молекул PrPSc de novo, а вследствие конформационных изменений уже синтезированных нормальных молекул РrРC под влиянием молекул инфекционного прионового белка РrР. Есть основания считать, что в этом процессе определенную роль играет еще какой-то белок «X», выполняющий функцию шаперона. Процесс накопления инфекционного прионового белка предусматривает, прежде всего, необходимость контакта двух молекул. В результате под влиянием одной молекулы РrРSc происходит трансформация контактирующей с ней одной молекулы РrРC в ее инфекционную форму. Таким образом, всего в организме образуются две молекулы РrРSc. Следующий этап включает уже влияние двух молекул РrРSc, под воздействием которых сразу образуются еще две (а всего их будет четыре) молекулы РrРSc и т. д. Следовательно, процесс накопления инфекционного прионового белка носит лавинообразный характер (рис. 3).

Неправильная упаковка полипептидной цепи приводит к тому, что обычно мономерный цитозольный или мембранный белок начинает агрегировать и формировать устойчивые к протеолитическому расщеплению агрегаты, которые могут выпадать в осадок внутри или вне клетки, взаимодействовать с определенными рецепторами на поверхности клетки и тем самым инициировать гибель нейронов посредством запуска программируемой смерти (апоптоза) и приводить к тяжелым повреждениям головного мозга.

Агрегированные белки способны захватывать и удерживать в составе конгломератов важные для клетки факторы транскрипции, внутриклеточные протеолитические ферменты и цитоскелетные белки (рис. 4). Все это может приводить к необратимым повреждениям клетки. Клетка пытается избавиться от нерастворимых белковых агрегатов и с этой целью начинает усиленно синтезировать различные активные формы кислорода (супероксид-анион, перекиси). Эти соединения вызывают окисление белков и липидов, повреждают мембраны митохондрий и клеток и таким образом также могут быть причиной гибели клеток. Наконец, неправильно свернутые белки могут встраиваться в мембраны (предполагается, что это может происходить с прионами) и образовывать каналы, по которым в клетку могут попадать ионы. Это приведет к нарушению ионного баланса, деполяризации мембраны и гибели клетки.

Накопление нерастворимых агрегатов вне клетки ведет к развитию различных воспалительных реакций. В областях отложения белковых агрегатов наблюдается накопление специальных белков, факторов роста и цитокинов. Все эти процессы могут в определенной степени способствовать разрушению белковых агрегатов, но в то же время могут вызывать тяжелые поражения соседних клеток и приводить в конечном счете к их гибели.

Наконец, спонтанные формы ТСЭ могут быть обусловлены как точечными соматическими мутациями, так и спонтанным образованием неправильно свернутых форм приона в отдельных клетках. В этом случае заражение соседних клеток может происходить потому, что белки, закрепленные за счет гликоинозитол-фосфолипидного «якоря» снаружи плазматической мембраны, могут довольно легко мигрировать между соседними клетками.

Казалось бы, что из-за того, что все прионовые болезни вызываются одним белком, эти заболевания должны быть очень похожими между собой. На самом деле это совсем не так. Один и тот же прион может вызывать различные по тяжести заболевания, при этом очаги поражения головного мозга располагаются в разных областях, а скорость и течение заболевания оказываются тоже существенно различными. Более того, если перевивать прионовую болезнь от одного животного другому, то окажется, что все эти свойства сохраняются. Другими словами, при прививке медленно созревающего приона заразившееся животное будет также иметь медленно развивающуюся форму прионовой болезни и очаг будет располагаться в том же отделе головного мозга, что и в случае животного, от которого был получен инфекционный материал. Наоборот, если инфекционный материал был получен от животного, где развитие прионовой болезни было быстрым, то и у животного-реципиента развитие прионовой болезни будет быстрым и очаг поражения будет располагаться в том же месте, что и животного-донора. Поэтому в литературе введено понятие линий прионовых болезней. Молекулярные механизмы возникновения таких линий остаются довольно загадочными, однако предполагается, что прионы различных линий отличаются по степени гликозилирования, гидроксилирования остатков пролина или по своей пространственной структуре. Взаимодействуя с нормальными прионами, такие неправильно упакованные белки могут создать только свою зеркальную копию, и поэтому в зараженной клетке синтезируется только один из очень многих неправильно упакованных вариантов приона. Вероятно, именно по этой причине становится возможным возникновение многочисленных линий прионовых болезней. Как уже отмечалось, образование неправильной конфигурации белка является причиной не только различных прионовых болезней, но и лежит в основе большого количества иных нейродегенеративных заболеваний.

Морфология

Результаты патоморфологического исследования мозга больных, погибших от прионовых болезней, показали черты сходства и различия. Макроскопически определяется атрофия и спонгиоформные (губчатые) изменения вещества головного мозга, особенно значительные при спорадической БКЯ, степень которых влияет на продолжительность выживания. Гистологически выявляются спонгиоформная дегенерация, атрофия и утрата нервных клеток, астроцитарный глиоз, амилоидные бляшки, содержащие прионовый белок (рис. 5), а также отсутствие воспалительных реакций. При БКЯ поражается серое вещество центральной нервной системы (ЦНС): кора головного мозга, стриатум, таламус, молекулярный слой мозжечка и верхние отделы ствола мозга. В 10% случаев выявляются иммунореактивные к прионовым антителам амилоидные бляшки (в мозжечке и полушариях головного мозга) при отсутствии амилоидных бляшек, иммуннореактивных к бета-амилоиду.

Новый вариант БКЯ характеризуется: амилоидными бляшками, окруженными вакуолями; спонгиоформными изменениями, больше проявляющимися в базальных ганглиях (хвостатом ядре, ограде, таламусе); выраженным таламическим астроглиозом; скоплением прионового белка, включая внутриклеточные отложения в церебральной и мозжечковой коре, особенно в молекулярном слое.

Патоморфологический диагноз ГШШ основывается на выявлении характерных амилоидных бляшек, дегенерации белых проводниковых систем, преимущественно спиноцеребеллярных трактов, и утраты нейронов по всему мозгу. При этом с разной частотой и степенью выраженности могут присоединяться спонгиоформные изменения и глиоз. Амилоидные бляшки при ГШШ чаще обнаруживаются в мозжечке.

При ФСИ отмечаются атрофия переднего и медиодорсального ядер таламуса, олив, различная степень глиоза церебральной и мозжечковой коры, отсутствие бляшек, нерезко выраженные спонгиоформные изменения.

Патоморфологические диагностические критерии для ТСЭ человека унифицированы. При БКЯ (спорадической, ятрогенной или семейной) наблюдается спонгиоформная энцефалопатия в коре головного мозга и/или коре мозжечка, и/или подкорковом сером веществе, а также и/или энцефалопатия с PrP иммунореактивностью; при ГШШ – энцефало(миело)патия с мультицентрическими PrP-бляшками, при ФСИ – дегенерация таламуса, различные спонгиоформные изменения в головном мозге.

Следует отметить, что ткани погибших от прионовых болезней остаются контагиозными даже после их фиксации формалином.

Клиника

Болезнь Крейцфельда-Якоба составляет около 85% всех прионовых энцефалопатий человека, поражает людей всех национальностей и рас, мужчин и женщин, взрослых и детей. Отмечается некоторое преобладание частоты случаев болезни куру у женщин, что связывают с особенностями национальных традиций (ритуального каннибализма) аборигенов о. Новой Гвинеи, когда женщины поедают мозг умерших и получают высокую дозу РrР. Начало заболевания наступает, как правило, в среднем или позднем возрасте, в типичных случаях на пятом десятке жизни, но может возникнуть в любом возрасте. Так, возраст дебюта классической формы БКЯ варьирует от 17 до 87 лет (средний возраст – 64 года), в то время как средний возраст новой формы БКЯ значительно меньше и составляет 29 лет.

Продромальные симптомы БКЯ неспецифичны и возникают примерно у 30% больных. Они появляются за недели и месяцы до возникновения первых признаков деменции и включают астению, нарушения сна и аппетита, внимания, памяти и мышления, снижение массы тела, потерю либидо, изменение поведения. Для первых признаков заболевания обычно характерны зрительные нарушения, головные боли, головокружение, неустойчивость и парестезии. У основной части больных постепенно развивается БКЯ, реже – острый или подострый дебют. В некоторых случаях, как при так называемых амиотрофических формах, неврологические знаки могут предшествовать началу деменции. Обычно отмечается прогрессирующий спастический паралич конечностей с сопутствующими экстрапирамидными знаками, тремором, ригидностью и характерными движениями. В других случаях может отмечаться атаксия, падение зрения или мышечная фибрилляция и атрофия верхнего двигательного нейрона.

Для спорадической БКЯ характерны: прогрессирующая рассеянная микроорганическая неврологическая симптоматика, миоклонические припадки, в терминальной стадии – глобальные выраженные когнитивные нарушения, летальный исход через 8 месяцев от дебюта заболевания. Около 40% больных со спорадической формой БКЯ имеют подострое течение с прогрессирующими когнитивными нарушениями, в 40% случаев встречаются мозжечковые нарушения, в 20% – их комбинация. Клиническая картина включает расстройства поведения, нарушения высших корковых функций, корковые нарушения зрения (вплоть до корковой слепоты), мозжечковую дисфункцию, сочетание пирамидной и экстрапирамидной симптоматики. Практически у всех больных развиваются фокальные, в том числе миоклонус века, миоклонус губы и/или вторично-генерализованные миоклонические припадки, которые могут провоцироваться фоно- и фотостимуляцией, тактильным раздражением (прикосновением). У большинства больных во время ЭЭГ-исследования выявляются характерные периодические или псевдопериодические пароксизмы острых волн и/или спайков на общем замедленном низкоамплитудном фоне биоэлектрической активности головного мозга. Эти периодические комплексы являются чувствительными и специфичными для спорадической БКЯ в 67 и 87% случаев соответственно.

Новый вариант БКЯ является эпидемическим прионозом и характерен для стран, где выявлены случаи бычьего спонгиоформного энцефалита. Первые случаи заболевания у людей были описаны в 1995 году у английских подростков, пик заболеваемости отмечен в 60-65-летних людей, у которых при морфологическом исследовании срезов тканей головного мозга (аутопсийного материала) были выявлены характерные структурные куруподобные (спонгиоформные) изменения и так называемые «красные амилиодные включения», выявляемые при окраске конго красным, характерные для ТСЭ. Позже случаи нвБКЯ были описаны во Франции, Италии, Ирландии, США, Израиле, Словакии, Чехии, Нидерландах, России и др. Если раньше она поражала людей старше 50 лет, то сегодня среди ее жертв появляются более молодые люди, а ее развитие резко ускорилось.

В структуре клинической симптоматики преобладают психиатрические расстройства и сенсорные нарушения, характерны глобальные когнитивные нарушения и атаксия. Описано несколько случаев заболевания, дебютировавшего с корковой слепоты (вариант Heidenhain). Как и при спорадической БКЯ универсальным и диагностически важным клиническим критерием является миоклонус. Однако следует помнить, что в отличие от спорадической БКЯ, при нвБКЯ на первый план выступают выраженные поведенческие и глобальные когнитивные нарушения (психиатрическая симптоматика), а также сенсорные расстройства. Мозжечковая симптоматика выявляется в 100% случаев нвБКЯ, в то время как при спорадической форме – в 40% наблюдений. Большее число – случаев нвБКЯ – ятрогенные.

Осложнения

Поскольку при прионозе в патологический процесс может вовлекаться любой отдел ЦНС, то возможны любые неврологические осложнения.

Диагностика

БКЯ должна предполагаться во всех случаях деменций, которые прогрессируют быстро в течение месяцев или 1-2 лет и сопровождаются множественными неврологическими симптомами. Клиническими критериями деменции при БКЯ являются: быстро прогрессирующая – в течение 2 лет – («опустошающая») деменция с дезинтеграцией всех высших корковых функций; пирамидные нарушения (спастические парезы); экстрапирамидные нарушения (хореоатетоз); миоклонус; атаксия, акинетический мутизм; дизартрия; эпилептические припадки; зрительные нарушения (диплопия). При амиотрофических формах неврологическая симптоматика может предшествовать развитию деменции. Наличие лихорадки, повышения скорости оседания эритроцитов (СОЭ), лейкоцитоз в крови или плеоцитоз в ликворе должны настораживать врача в отношении иной этиологии заболевания центральной нервной системы.
При диагностике возможного случая БКЯ клиницист должен руководствоваться следующими критериями.

Определенная БКЯ:

  • Характерная неврологическая и морфологическая в том числе патолого-анатомическая и нейрорадиологическая симптоматика.
  • Протеазорезистентный РrР (по данным Western-блоттинга).
  • Выявление скрапи-ассоциированных фибрилл.

Вероятная БКЯ:

  • Прогрессирущая деменция.
  • Характерный ЭЭГ-паттерн (для спорадической БКЯ).
  • По крайней мере, 2 признака из нижеперечисленных:
    • миоклонус;
    • ухудшение зрения;
    • мозжечковая симптоматика;
    • пирамидные или экстрапирамидные симптомы;
    • акинетический мутизм.

Возможная БКЯ:

  • Прогрессирующая деменция.
  • Нетипичные изменения на ЭЭГ (или ЭЭГ провести невозможно).
  • По крайней мере, 2 признака из нижеперечисленных:
    • миоклонус;
    • ухудшение зрения;
    • мозжечковая симптоматика;
    • пирамидные или экстрапирамидные симптомы;
    • акинетический мутизм.
  • Продолжительность заболевания – менее 2 лет.

Из параклинических методов диагностики БКЯ наиболее информативными являются:

  • характерные данные магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга (особенно на поздних стадиях развития заболевания) в виде билатеральных гиперинтенсивных сигналов на Т2-взвешенных изображениях (симптом «медовых сот»), преимущественно в области хвостатых ядер (в области головки), подушки главным образом таламуса; показано, что симптом «медовых сот» наиболее характерен для нвБКЯ; могут выявляться признаки атрофии коры больших полушарий и мозжечка;
  • позитронно-эмиссионая томография (ПЭТ) менее информативна, выявляются множественные зоны гипометаболизма глюкозы на уровне подкорковых ядер и коры больших полушарий и полушарий мозжечка;
  • для спорадической БКЯ характерно выявление на ЭЭГ трехфазной активности, ранняя пароксизмальная активность обычно диагностируется через 12 нед и более от дебюта спорадической БКЯ (у 80-88% больных); фокальная, билатеральная и генерализованная миоклоническая пароксизмальная активность диагностируется в 15, 53 и 100% случаев при продромальной, начальной и терминальной стадиях БКЯ соответственно; могут регистрироваться различные виды периодической пароксизмальной активности: двухфазные или трехфазные периодические комплексы, возникающие каждые 1-2 с; периодические комплексы с мультифазной конфигурацией; периодические полиспайковые разряды. ЭЭГ-паттерн «вспышка-подавление» характерен для терминальной стадии заболевания с явлениями декортикации;
  • для нвБКЯ выше описанные изменения ЭЭГ не характерны, ЭЭГ-паттерн может значимо не меняться по сравнению с возрастной нормой;
  • результаты тестирования когнитивных функций (например, менее 24 баллов по краткой шкале ММSЕ;
  • анализ ликвора