Норвир инструкция, аналоги и состав

Склад: 1 м’яка желатинова капсула містить 100 мг ритонавіру;

допоміжні речовини: етанол, бутилгідрокситолуол, олеїнова кислота, вода очищена, поліоксил 35 рицинова олія, желатин, сорбіт, гліцерин, титану діоксид колоїдний, тригліцериди середньоланцюжкові, лецитин, чорні чорнила 7878.

Лікарська форма.

Капсули м’які.

Фармакотерапевтична група.

Антивірусний засіб. Інгібітор ВІЛ-протеази з активністю проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ). АТС J05AE03.

Клінічні характеристики.

Показання.

ВІЛ-1 інфіковані дорослі і діти старше 2 років у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Протипоказання.

Ритонавір протипоказаний у пацієнтів з відомою гіперчутливістю до ритонавіру або будь-якого з його компонентів.

Досліди in vitro показали, що ритонавір є потужним інгібітором багатьох біотрансформацій, медіатором яких є цитохром Р450. На підставі переважно огляду медичної літератури можна очікувати, що ритонавір призведе до значного підвищення концентрації в плазмі наступних препаратів: аміодарон, астемізол, бепридил, цизаприд, дигідроерготамін, енкаїнід, ерготамін, флекаїнід, пімозид, пропафенон, хінідин та терфенадин. Цим препаратам, як відомо, властивий ризик аритмій, гематологічних відхилень, судомних нападів та інших потенційно серйозних негативних ефектів. Крім того, постмаркетингові повідомлення інформують про гостру токсичність типу групи ергот, яка характеризується спазмом периферичних судин та ішемією кінцівок при спільному введенні ритонавіру та ерготаміну або дигідроерготаміну. Ці препарати не повинні застосовуватися спільно із ритонавіром. Крім того, ритонавір здатний зумовити значне підвищення високометаболізованих седативних та снодійних засобів: мідозаламу та тріазоламу. Оскільки ці засоби мають потенціал вираженої седації та пригнічення дихання, їх не слід застосовувати разом з ритонавіром.

Спосіб застосування та дози.

М’які желатинові капсули приймають перорально, бажано разом із їжею.

Дорослі

Рекомендована доза м’яких желатинових капсул з ритонавіром становить 600 мг (6 м’яких желатинових капсул) двічі на день перорально.

Застосування режиму титрування дози може сприяти зниженню негативних ефектів із одночасним підтриманням належної дози ритонавіру в плазмі. Початкова доза ритонавіру має становити не менше 300 мг двічі на день і збільшуватись по 100 мг двічі на день до 600 мг двічі на день протягом періоду не довше 14 днів. Пацієнти мають знати, що негативні ефекти, які часто спостерігаються, а саме: легкі шлунково-кишкові розлади та парестезії, можуть зменшитися при продовженні терапії. Не слід продовжувати лікування у дозі 300 мг ритонавіру 2 рази на добу більше, ніж 3 дні.

Комбіновані схеми лікування з двома інгібіторами протеази ВІЛ (ІП). Клінічний досвід подвійної терапії, яка передбачає застосування терапевтичних доз ритонавіру в поєднанні з іншими інгібіторами протеази, обмежений. Отже, при плануванні подвійної терапії із застосуванням ритонавіру слід приймати до уваги фармакокінетичну взаємодію і дані про небезпечність лікарських засобів, які застосовуються. Цей клас лікарських засобів характеризується високою перехресною стійкістю. Застосовуючи ритонавір у подібних схемах лікування, слід керуватися вказаними факторами.

При застосуванні ритонавіру в поєднанні із саквінавіром проводять ретельне титрування дози, починаючи лікування дозою ритонавіру 300 мг 2 рази на добу.

При застосуванні ритонавіру в поєднанні із індинавіром проводять ретельне титрування дози, починаючи лікування дозою ритонавіру 200 мг 2 рази на добу та збільшуючи дворазовий добовий прийом на 100 мг до дози 400 мг 2 рази на добу протягом 2 тижнів.

Пацієнти-діти

Ритонавір слід застосовувати разом з іншими антивірусними препаратами. Рекомендована доза ритонавіру становить 350 мг/м2 поверхні тіла двічі на день перорально і не повинна перевищувати 600 мг двічі на день. Початкова доза має становити не менше 250 мг/м2 і підвищуватись з інтервалами у 2 - 3 дні на 50 мг/м2 двічі на день. Якщо пацієнти не переносять максимальну щоденну дозу через негативні ефекти, необхідно використовувати для терапії максимальну дозу, що переноситься, в комбінації із іншими антиретровірусними препаратами.

Вказівки для дитячих доз
Площа поверхні тіла, м2	Доза двічі на День 250 мг/м2	Доза двічі на день 300 мг/м2	Доза двічі на день 350 мг/м2	Доза двічі на день 400 мг/м2
0,25	62,5 мг	75 мг	87,5 мг	100 мг, 1 м’яка желатинова капсула
0,50	125 мг	150 мг	175 мг	200 мг, 2 м’які желатинові капсули
1,00	250 мг	300 мг	350 мг	400 мг, 4 м’які желатинові капсули
1,25	312,5 мг	375 мг	437,5 мг	500 мг, 5 м’яких желатинових капсул
1,50	375 мг	450 мг	525 мг	600 мг, 6 м’яких желатинових капсул

Капсули слід призначати дітям старше 2 років, які можуть їх проковтнути.

Побічні реакції.

Найчастіше повідомлялося про такі виявлені негативні реакції у пацієнтів, які приймають ритонавір: крім астенії, це шлунково-кишкові та неврологічні розлади, в тому числі нудота, блювання, пронос, анорексія, біль в животі, спотворення смаку, навколоротова та периферична парестезія.

Порушення нервової системи: запаморочення, парестезія, гіперестезії, сонливість, безсоння та неспокій.

Респіраторні порушення: фарингіт.

Шлунково-кишкові порушення: сухість у роті, диспепсія, метеоризм, катаральні явища в глотці, виразка порожнини рота.

Патологія кістково-м`язового апарату і сполучної тканини: міалгія.

Шкіра і підшкірна клітковина: макулопапульозний висип, свербіж, висипи на шкірі, пітливість; алергічні реакції: кропив`янка, бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, рідко - анафілаксія і синдром Стівенса-Джонсона.

Інші порушення: головний біль, гарячка, втрата маси тіла, тромбоцитопенія.

Побічні реакції, які спостерігалися у 2 % пацієнтів і більше.

Порушення клінічних і біохімічних показників крові: підвищення рівня сечової кислоти, АСТ, АЛТ, ГГТ, тригліцеридів, амілази, КФК; зниження рівня калію, гемоглобіну, зниження показника гематокриту, зниження кількості еритроцитів, лейкоцитів, нейтрофілів, еозинофілів.

Зареєстровані побічні реакції в 1% і менше 1% пацієнтів: підвищення/зниження вмісту глюкози, натрію, хлора, загального кальцію, магнію; підвищення вмісту калію, неорганічного фосфору, загального білірубіну, лужної фосфатази, ЛДГ, холестерину, кількості лейкоцитів, нейтрофілів, збільшення протромбінового і активного часткового тромбопластинового часу; зниження рівня альбуміну, зниження кількості тромбоцитів.

У разі появи будь-яких небажаних явищ необхідно звернутися до лікаря!

Передозування. Існує обмежений досвід гострого передозування ритонавіру в людини. Один пацієнт при клінічних дослідженнях два дні приймав 1500 мг/день і повідомив про парестезії, які припинились після зменшення дози. Описаний постмаркетинговий випадок ниркової недостатності з еозинофілією при передозуванні ритонавіру.

Лікування при передозуванні.

Специфічного антидоту для ритонавіру немає. Лікування при передозуванні ритонавіру має складатися із заходів загальної підтримки, включно із моніторингом суттєвих функцій та спостереженням за клінічним станом пацієнта. Пропонується, щоб при лікуванні передозування проводили також промивання шлунка та вводили активоване вугілля. Оскільки ритонавір активно метаболізується печінкою та інтенсивно зв‘язується з білками, діаліз навряд чи буде корисним для суттєвого виведення препарату.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність, плідність та репродукція

Ритонавір не впливав на фертильність щурів при пероральних дозах до 125 мг/кг/день для самців (середня експозиція в плазмі 61 мкг/год/мл) та 75 мг/кг/день для самиць (91 мкг/год/мл). Вищі дози не використовувались через токсичність для печінки.

Пов’язані із ліками мальформації не спостерігались при введенні ритонавіру ані в щурів, ані в кролів. Токсичний вплив на розвиток, який спостерігався в щурів (ранні резорбції, знижена маса тіла плоду та затримка осифікації й відхилення розвитку), мав місце при токсичній для матерів дозі у 75 мг/кг/день (середня експозиція в плазмі 45 мкг.год/мл). Невелике підвищення частоти крипторхізму також було відзначене в щурів при дозі 35 мг/кг/день (34 мкг/год/мл). Токсичність для розвитку в кролів (резорбції, малі розміри приплоду та зменшення маси плоду) мали місце при токсичній для матерів дозі у 110 мг/кг/день. Однак адекватні та добре контрольовані досліди на вагітних жінках відсутні. Оскільки вивчення репродукції на тваринах не завжди дозволяє прогнозувати реакцію людини, цей препарат слід застосовувати при вагітності лише в тому випадку, коли очікувані переваги значно перевищують потенційні ризики.

Матері, що годують груддю.

Невідомо, чи цей препарат виводиться разом із молоком людини. Оскільки разом із молоком виводиться багато препаратів, а також, оскільки вплив ритонавіру на розвиток немовляти

невідомий, ритонавір слід застосовувати у жінок, що годують груддю, лише в тих випадках, коли очікувані переваги значно перевищують потенційні ризики. Деякі експерти рекомендують, щоб ВІЛ-інфіковані жінки не годували своїх немовлят груддю, щоб запобігти передачі ВІЛ-інфекції.

Діти.

Безпека та фармакокінетичний профіль ритонавіру у дітей до 2 років не визначені. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів віком від 2 до 16 років профіль негативних ефектів під час клінічного випробування та постмаркетингового досвіду були подібні до таких у дорослих пацієнтів. Оцінка антивірусної активності ритонавіру у дітей при клінічному випробуванні триває.

Особливі заходи безпеки.

Інформація загального характеру

Ритонавір в основному метаболізується та виводиться печінкою. Тому слід бути обережним при введенні цього препарату пацієнтам із порушеною функцією печінки.

Резистентність/перехресна резистентність

Потенціал перехресної ВІЛ-резистентності серед інгібіторів протеаз не був повністю досліджений. Тому невідомо, який вплив матиме терапія ритонавіром на активність інгібіторів протеаз, введених одночасно або в подальшому (див. розділ „Фармакологічні властивості”).

Лабораторні аналізи/дослідження

Ритонавір пов’язували зі змінами в тригліцеридах, холестерині, АСТ, АЛТ, креатинфосфокіназі та сечовій кислоті. Необхідно проводити відповідні лабораторні тести перед початком та з періодичними інтервалами під час терапії ритонавіром або при появі клінічних симптомів під час такої терапії.

Гемофілія

Мають місце повідомлення про підвищену кровотечу, в тому числі спонтанні шкірні гематоми та гемартроз, у хворих на гемофілію типів А і В, яких лікували інгібіторами протеаз. Деяким пацієнтам давали також додатковий фактор VIII. Більш ніж у половини описаних випадків лікування інгібіторами протеаз було продовжено або відновлено. Причинний взаємозв’язок був постульований, хоча механізм дії не було встановлено.

Перерозподіл жиру

Перерозподіл/накопичення жиру тіла, в тому числі центральне ожиріння, збільшення кількості дорсоцервікального жиру, периферичне спустошення, збільшення грудей та “кушингоподібну зовнішність” спостерігали у пацієнтів, які отримували інгібітори протеаз. Механізм та віддалені наслідки цих явищ на цей час невідомі. Причинний взаємозв’язок не встановлений.

Ліпідні порушення

Терапія ритонавіром ізольовано або в комбінації із саквінавіром призвела до значного підвищення концентрації загальних тригліцеридів та холестерину. Дослідження на тригліцериди та холестерин слід проводити до початку терапії ритонавіром та з періодичними інтервалами під час терапії. Лікування ліпідних порушень має проводитися згідно із клінікою.

Синдром відновлення імунної системи

Синдром відновлення імунної системи був описаний у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували комбіновану антиретровірусну терапію, включаючи ритонавір. Під час початкової фази антиретровірусної терапії, коли імунна система реагує, у пацієнтів може розвиватися запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції (така як інфекція Micobacterium Avium, цитомегаловіруса, пневмонія, спричинена Pneumocystis carinii, або туберкульоз), які можуть потребувати подальший нагляд і лікування.

Особливості застосування.

Описані алергічні реакції, а саме: кропив’янка, шкірний висип, бронхоспазм та ангіоневротичний набряк. Описані також рідкісні випадки анафілаксії та синдрому Стівенса - Джонсона.

У пацієнтів, які отримували тільки ритонавір або ритонавір в комбінації з іншими противірусними препаратами, зустрічались підвищення рівня печінкової трансамінази (АЛТ, АСТ) до рівня, що в п’ять разів перевищує верхню межу норми, клінічний гепатит та жовтяниця. Можливий підвищений ризик збільшення трансамінази (АЛТ, АСТ) у пацієнтів із гепатитом В або С в анамнезі. Тому слід бути обережними при застосуванні ритонавіру пацієнтами з існуючими захворюваннями печінки, з відхиленням печінкових ферментів або гепатиту в анамнезі.

Мають місце постмаркетингові повідомлення про порушення функції печінки, в тому числі декілька смертельних випадків. Як правило, вони мали місце у пацієнтів, які одночасно приймали багато інших медикаментів, та/або із набутим СНІДом. Причинна залежність не була встановлена з певністю.

Панкреатит спостерігався у пацієнтів, що отримували терапію ритонавіром, включаючи тих, в кого розвинулась гіперглікемія. В деяких випадках спостерігалась смерть пацієнта. В пацієнтів із вираженою ВІЛ-хворобою можливий підвищений ризик збільшення тригліцеридів та панкреатиту.

Панкреатит слід брати до уваги за наявності характерних для нього клінічних симптомів (нудота, блювання, біль в животі) або відхилення лабораторних показників (як підвищення концентрації в сироватці ліпази або амілази). Необхідно провести дослідження пацієнтів, в яких з’явились ці ознаки або симптоми, і якщо діагноз панкреатиту буде підтверджено, терапію ритонавіром слід припинити.

Описані поява цукрового діабету вперше, загострення існуючого цукрового діабету та гіперглікемія у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували терапію інгібіторами протеаз. У деяких пацієнтів для лікування цих явищ виникла потреба в початку введення або в регулюванні дози інсуліну або пероральних гіпоглікемічних засобів. В деяких випадках розвивався діабетичний кетоацидоз. У пацієнтів, які припинили терапію інгібіторами протеаз, гіперглікемія в окремих випадках залишилась. Оскільки про ці явища повідомлялося нерегулярно в ході клінічної практики, їх частоту неможливо оцінити, і причинна залежність між терапією інгібіторами протеаз і цими подіями не була встановлена.

Особливу обережність слід проявляти при призначенні сильденафілу пацієнтам, що отримують ритонавір. Можна очікувати, що спільне введення ритонавіру та сильденафілу суттєво підвищить концентрацію сильденафілу (підвищення AUC в 11 разів) і може призвести до підвищення обумовлених сильденафілом негативних ефектів, включаючи гіпотонію, синкопе, зміни зору та тривалу ерекцію.

Пацієнти, які отримують ритонавір, не повинні застосовувати препарати, що містять звіробій (Hipericum perforatum), оскільки можна очікувати, що їх спільне введення призведе до зниження концентрації ритонавіру в плазмі. Наслідком цього можуть стати втрата терапевтичної дії та розвиток резистентності.

Спільне використання ритонавіру разом із ловастатином або симвастатином не рекомендується. Слід проявляти обережність, якщо інгібітори ВІЛ-протеази, в тому числі ритонавір, використовуються разом з іншими інгібіторами HMG-CoA редуктази, які також метаболізуються на шляху CYP3A4 (наприклад, аторвастатин або церивастатин).

Взаємодії препаратів

Описані серцеві та неврологічні ефекти при спільному застосуванні ритонавіру разом із дизопірамідом, мексилетином, нефазодоном або флуоксетином. Можливість взаємодії препаратів не можна виключити.

Канцерогенез та мутагенез

Ритонавір не виявив канцерогенної та кластогенної дії в серії досліджень на тваринах та in vitro, включаючи дослідження зворотної мутації Еймса із використанням S. typhimurium та E.coli, дослідження лімфоми мишей, тест на мікроядра миші та хромосомні аберації в лімфоцитах людини. Крім того, дослідження канцерогенності у щурів та мишей показало, що ритонавір не є канцерогеном прямої дії при випробуваних дозах. Підвищення частоти гепатоцелюлярної аденоми зустрічалось у мишей самців, що отримували велику дозу - 200 мг/кг/день. Така

пухлинна відповідь в печінці мишей, пов’язана із негенотоксичними сполуками, вважається не показовою для людської печінки.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом.

Протипоказань немає.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Впливи на ритонавір. Можна очікувати, що препарати, які підвищують активність CYP3A (наприклад, фенобарбітал, карбамазепін, дексаметазон, фенітоїн, рифампін та рифабутин), підвищуватимуть кліренс ритонавіру, що призведе до зниження його концентрації в плазмі.

Вживання тютюну пов’язане із 18 % зниженням AUC ритонавіру.

Вплив на спільно застосовувані препарати.

Ритонавір має високу спорідненість з рядом ізоформ цитохрому Р450 (CYP) в наступному порядку: CYP3A4> CYP2D6> CYP2C9> CYP2C19>> CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1. Існують свідчення, що ритонавір може підвищувати активність глюкуронозилтрансферази; таким чином, втрата терапевтичного ефекту від безпосередньо глюкуронованих засобів під час терапії ритонавіром може означати потребу в зміні доз цих засобів. Крім препаратів, наведених в розділі „Протипоказання”, деякі препарати, що призначаються у звичайній практиці при спільному введенні разом із ритонавіром, можуть вступати у взаємодії. При спільному застосуванні цих препаратів разом із ритонавіром рекомендується здійснювати ретельне спостереження за терапевтичними та негативними ефектами. Може виникнути потреба у зменшенні дози тих препаратів, які інтенсивно метаболізуються CYP3A.

Альпразолам. Спільне застосування альпразоламу разом із ритонавіром призводило до статистично суттєвого зменшення середніх значень Смакс (16 %), але не середніх значень AUC (12%). Аналогічно статистично вірогідний ефект спостерігався відносно кривої седативного ефекту, але не рівні седації. Легке психомоторне порушення було приховане ефектом навчання. Ці фармакокінетичні та фармакодинамічні результати є несумісними, якщо брати до уваги фармакологічну дію альпразоламу. Ці результати не були визнані клінічно важливими.

Кларитроміцин. Дослідження фармакокінетики показало, що спільне застосування ритонавіру 200 мг кожні 8 годин та кларитроміцину 500 мг кожні 12 годин призвело до вираженого гальмування метаболізму кларитроміцину. Смакс кларитроміцину підвищилась на 31 %, Смін - на 182 % і AUC - на 77 % при спільному застосуванні разом із ритонавіром. Було помічене майже повне гальмування утворення 14-[R]-гідроксикларитроміцину. У зв’язку із широким терапевтичним вікном для кларитроміцину зменшення дози для пацієнтів із нормальною функцією нирок не було визнане необхідним. Однак при наявності ураження нирок слід провести такі зміни дози: для пацієнтів із кліренсом креатиніну від 30 до 60 мл/хв. дозу кларитроміцину треба знизити на 50 %. При кліренсі креатинину < 30 мл/хв. дозу слід знизити на 75 %. При спільному застосуванні разом із ритонавіром доза кларитроміцину не повинна перевищувати 1 г/день.

Дезипрамін. Фармакокінетичне дослідження показало, що спільне введення ритонавіру 500 мг кожні 12 годин та однієї дози дезипраміну 100 мг привело до підвищення AUC дезипраміну в середньому на 145 %. При такій комбінації слід подумати про зниження дози дезипраміну.

Диданозин. Фармакокінетичне дослідження показало, що спільне застосування ритонавіру

600 мг кожні 12 годин та диданозину (ddl ) 200 мг кожні 12 годин призвело до зменшення ddl Смакс при стаціонарному стані та AUC відповідно на 16 та 13 %. В той же час вплив на фармакокінетику ритонавіру був невеликий або взагалі відсутній. Зміна дози ddl під час супутньої терапії ритонавіром не є необхідною; однак дози цих препаратів треба вводити з інтервалом не менше 2,5 години, щоб запобігти несумісності препаратів.

Дисульфурам/метронідазол. Розчин та м’які желатинові капсули ритонавіру містять етанол (43% та 12% відповідно), тому спільне застосування ритонавіру та дисульфураму або препаратів із реакціями, подібними до реакції дисульфураму (наприклад, метронідазолу), слід уникати.

Фузидинова кислота. При спільному застосуванні інгібіторів протеаз, в тому числі ритонавіру із фузидиновою кислотою, можна очікувати підвищення концентрації в плазмі фузидинової кислоти, а також інгібітора протеази.

Звіробій (Hypericum perforatum). Пацієнти, що отримують ритонавір, не повинні вживати одночасно продукти, які містять звіробій, оскільки при цьому можна очікувати зниження концентрації ритонавіру в плазмі. Цей ефект може бути зумовлений індукцією CYP3A4 і може призвести до втрати терапевтичної дії та розвитку резистентності.

Індинавір. Ритонавір гальмує метаболізм індинавіру, опосередований CYP3A. У здорових осіб 300 - 400 мг ритонавіру двічі на день, введені спільно з 400 - 600 мг індинавіру, підвищували AUC індинавіру на 170 - 450 % у порівнянні із ізольованим застосуванням 400 - 600 мг індинавіру. При спільному застосуванні 400 мг ритонавіру та 400 мг індинавіру двічі на день разом із їжею спостерігались незмінна AUC індинавіру, підвищення Смін в 4 рази та зниження Смакс на 50 - 60 % у порівнянні із застосуванням 800 мг індинавіру тричі на день натщесерце.

Кетоконазол. При спільному застосуванні ритонавіру (500 мг кожні 12 годин) та кетоконазолу (200 мг щодня) спостерігалося підвищення середньої AUC24 кетоконазолу та Смакс на 244 та

55 % відповідно. Середнє зменшення наполовину концентрації кетоконазолу зростало з 2,7 до 13,2 г. Середні AUC24 та Смакс ритонавіру - на 18 та 10 % відповідно. Зміна дози ритонавіру не є необхідною; однак дозами кетоконазолу 200 мг/день і вище слід користуватися при комбінації з ритонавіром із обережністю, і можна розглянути питання про зниження дози кетоконазолу.

Метадон. Можна очікувати, що спільне застосування ритонавіру та метадону знизить концентрації метадону. Можна розглянути питання про збільшення дози метадону.

Пероральні контрацептиви. Дослідження фармакодинаміки показали, що спільне застосування ритонавіру 500 мг кожні 12 годин та певної комбінації пероральних контрацептивів призвели до зниження середніх Смакс та AUC етинілестрадіолу на 32 та 40 % відповідно. Можна розглянути питання про підвищення доз пероральних контрацептивів, що містять етинілестрадіол, або про інші засоби контрацепції.

Рифабутин. Дослідження фармакодинаміки показали, що спільне застосування ритона віру

 500 мг кожні 12 годин та рифабутину призвело до підвищення AUC рифабутину та його активного метаболіту 25-О-деацетилрифабутину приблизно у 4 та 35 разів. Вірогідність цієї взаємодії було підтверджено в клінічних випробуваннях.

Рекомендується зниження дози рифабутину як мінімум на три чверті звичайної дози 300 мг/день (наприклад, до 150 мг через день або тричі на тиждень). Можлива необхідність в подальшому зменшенні дози.

Саквінавір. Дослідження фармакодинаміки показали, що ритонавір сильно гальмує метаболізм саквінавіру, що призводить до значного підвищення концентрації саквінавіру в плазмі. Приблизно через чотири тижні спільного застосування саквінавіру в твердих желатинових капсулах (400 або 600 мг двічі на день) та ритонавіру (400 або 600 мг двічі на день) пацієнтам з ВІЛ-інфекцією значення AUC саквінавіру були приблизно в 17 разів більшими, ніж попередні значення AUC у пацієнтів, які одержували 600 мг саквінавіру тричі на день без ритонавіру. Застосування для спільної терапії до 24 тижнів дози понад 400 мг двічі на день ритонавіру або саквінавіру супроводжувалось зростанням негативних ефектів. Картини плазми, досягнуті з інвіразою (саквінавіру месилат в твердих желатинових капсулах, 400 мг двічі на день та ритонавіром 400мг двічі на день), аналогічні таким при застосуванні ФортовазуТМ (саквінавір в м’яких желатинових капсулах, 400 мг двічі на день та ритонавіру 400 мг двічі на день).

Силденафіл. З особливою обережністю слід призначати силденафіл пацієнтам, які отримують ритонавір. Можна очікувати, що спільне введення ритонавіру із сильденафілом суттєво збільшить концентрації сильденафілу (збільшення AUC в 11 разів) і може призвести до збільшення пов’язаних із сильденафілом негативних ефектів, в тому числі гіпотензія, синкопе, змін зору та тривалої ерекції.

Сульфаметазол/триметоприм. Дослідження фармакодинаміки показали, що спільне застосування ритонавіру 500 мг кожні 12 годин та сульфаметазол/триметоприму призвело до 20 % зниження AUC сульфаметоксазолу та 20 % підвищення AUC триметоприму. Зміна дози сульфаметазол/ триметоприму при спільній терапії з ритонавіром не є необхідною.

Теофілін. Дослідження фармакодинаміки показали, що спільне застосування ритонавіру 500 мг кожні 12 годин та теофіліну призвело до 43 % зниження AUC теофіліну. Може бути потрібним збільшення дози теофіліну.

Варфарин. Може бути викликаний метаболізм антикоагулянтів, наслідком чого стане зменшення концентрацій варфарину.

Зидовудин. Дослідження фармакодинаміки показали, що спільне застосування ритонавіру

300 мг кожні 6 годин та зидовудину (АЗТ) 200 мг кожні 8 годин призвело до зниження Смакс і AUC зидовудину відповідно на 27 та 25 %. В той же час вплив на фармакокінетику ритонавіру був незначним або відсутнім. Зміна дози АЗТ під час спільної терапії з ритонавіром не є потрібною.

Інформація для пацієнтів

Ритонавір не лікує ВІЛ-інфекцію, і пацієнти можуть, як і раніше, хворіти на захворювання, пов’язані із ВІЛ-інфекцією, в тому числі резистентні. Тому пацієнтам слід рекомендувати звертатися по медичну допомогу при появі будь-яких суттєвих змін в стані здоров’я. Пацієнтам слід повідомити, що терапія ритонавіром не знижує ризику передачі ВІЛ-інфекції іншим при сексуальному контакті або при забрудненні крові.

Пацієнтів слід поінформувати, що вони мають приймати ритонавір кожного дня відповідно до призначення; вони не повинні змінювати дозу або переривати прийом ритонавіру, не порадившись із лікарем. Якщо доза пропущена, пацієнти повинні прийняти наступну дозу якнайскоріше. Однак при пропущенні дози пацієнт не повинен подвоювати наступну дозу.

Оскільки ритонавір взаємодіє з деякими препаратами при спільному застосуванні, пацієнтам слід повідомити, щоб вони доповідали своєму лікарю при застосування будь-яких інших медикаментів, в тому числі призначених та непризначених ліків.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Ритонавір – це пептидоміметичний інгібітор ВІЛ-1 та ВІЛ-2 аспартил протеаз для перорального застосування. Гальмування ВІЛ-протеази робить цей фермент нездатним до обробки попередника gag pol поліпротеїну, що призводить до утворення морфологічно незрілих ВІЛ-часток, нездатних до ініціювання нових циклів інфекції. Ритонавір має селективну спорідненість з ВІЛ-протеазою і низьку інгібіторну активність проти людських аспартил-протеаз.

Противірусна активність in vitro. Дані в штучних умовах показують, що ритонавір має активність проти всіх штамів ВІЛ, випробуваних в різних трансформованих та первинних клітинних лініях людини. Концентрація препарату, яка гальмує in vitro 50 % і 90 % реплікації вірусу, становить приблизно 0,02 мкмоль та 0,11 мкмоль відповідно. Аналогічну дію було виявлено як із AЗT-(азидотимідин) чутливими, так і з АЗТ-резистентними штамами ВІЛ. Дослідження, в яких вимірювалась пряма клітинна токсичність ритонавіру в різних клітинних лініях, не виявили прямої клітинної токсичності при концентраціях до 25 мкмоль, з підсумковим терапевтичним індексом в умовах in vitro не менше 1000.

Резистентність.

Ритонавір-резистентні ізоляти ВІЛ-1 були обрані in vitro. Резистентні ізоляти мали знижену чутливість до ритонавіру, а аналіз генотипу показав, що ця резистентність обумовлена, в основному, специфічними амінокислотними замісниками у ВІЛ-1 протеазі в кодонах 84 (lle до Val), 82 (Val до Phe), 71 (Ala до Val) та 46 (Met до lle). За змінами фенотипу та генотипу в ізолятах ВІЛ від обраних пацієнтів, яких лікували ритонавіром, проводилося спостереження в фазах І/ІІ випробувань.

Серійні аналізи фенотипу та генотипу показали, що чутливість до ритонавіру зменшувалась визначено та поступово. Початкові мутації відбувались в позиції 82 (Vаl до Ala/Phe), 54 (lle до Val), 71 (Ala до Val/Thr) та 36 (lle до Leu) з наступними

комбінаціями мутацій в додаткових п’яти специфічних позиціях амінокислот. Ізольовані in vitro штами вірусу без змін в кодоні 82 не мали зниженої чутливості до ритонавіру. Мутація 82, певно, була необхідною, але недостатньою для надання фенотипічної резистентності. Фенотипічна резистентність була визначена як зниження чутливості вірусу in vitro в 5 і більше разів в порівнянні із базовою лінією. Клінічну значимість фенотипічних та генотипічних змін, пов’язаних із терапією ритонавіром, не було оцінено.

Перехресна резистентність.

Можливість перехресної ВІЛ-резистентності серед інгібіторів протеаз не була повністю досліджена. Тому невідомо, який вплив матиме терапія ритонавіром на активність інгібіторів протеаз, введених одночасно або пізніше. Серійні ізоляти ВІЛ, отримані від шести пацієнтів під час терапії ритонавіром, показали зниження чутливості до ритонавіру in vitro, але не продемонстрували одночасного зниження чутливості до саквінавіру in vitro в порівнянні з відповідними вихідними ізолятами. Однак ізоляти від двох цих пацієнтів показали знижену чутливість до ритонавіру in vitro (в 8 разів). Ізоляти від 5 пацієнтів також були випробувані на перехресну чутливість до ампенавіру та нелфінавіру; ізоляти від двох пацієнтів мали зниження чутливості до нелфінавіру (в 12-14 разів), але не до ампренавіру.

Перехресна чутливість між ритонавіром та інгібіторами зворотної транскриптази є маловірогідною, оскільки ці ферменти мають різне призначення. Один ЗДВ-резистентний ВІЛ-ізолят, випробуваний in vitro, зберігав повну чутливість до ритонавіру.

Фармакокінетика.

При фармакокінетичному дослідженні з разовою дозою у ВІЛ-позитивних чоловіків натщесерце були досягнуті високі концентрації препарату, які підтримувались кілька годин після перорального введення 100 мг, 200 мг, 400 мг, 600 мг, 800 мг або 1000 мг ритонавіру. Площі під кривими концентрація-час (AUC) становили від 3,92 до 123 мг/год/мл відповідно, а максимальна концентрація (Смакс) – від 0,416 до 12.7 мкг/мл. Фармакокінетика ритонавіру була дозозалежною; повідомляють при надпропорційне підвищення AUC та Смакс при збільшенні дози. Час до створення максимальної концентрації (Тмакс) залишався постійним при збільшенні дози - приблизно три години. Середній нирковий кліренс становив менше 0,1 л/год. і був відносно постійним в даному діапазоні доз. Парентеральної форми ритонавіру не існує, тому абсолютна біодоступність не була визначена.

Після разової дози 600 мг без голодування 100 мг (n=57) в м’якій желатиновій капсулі та перорального розчину (n=18) мали місце середні значення AUC 121,7 +/- 53,8 мкг/год/мл та 129,0 +/- 39,3 мкг/год/мл, відповідно. У порівнянні із умовами при голодуванні ступінь всмоктування ритонавіру з м'яких желатинових капсул був на 12 % вищий, ніж при застосуванні із їжею. При застосуванні рідкого препарату в умовах голодування пікові концентрації ритонавіру підвищувались на 28 % в порівнянні з умовами без голодування.

Фармакокінетика ритонавіру при режимах кількаразових доз була досліджена у ВІЛ-позитивних дорослих добровольців без голодування. Після кількаразових доз накопичення ритонавіру відбувається дещо менше, ніж прогнозувалось на базі разової дози, завдяки часу та дозозалежному збільшенню уявного кліренсу (Cl/F). Спостерігалось, що сумарні концентрації ритонавіру з часом знижувались, можливо, внаслідок індукції ферментів, однак, певно, стабілізувалися на кінець двох тижнів. При стаціонарному стані й дозі 600 мг/д спостерігались значення Смакс та Сзаг 11,2 і 3,7 мкг/мл відповідно. Період напіврозпаду ритонавіру становив приблизно від трьох до п’яти годин. Уявний кліренс при стаціонарному стані пацієнтів, які одержували 600 мг/д, становив в середньому 8,8 +/-3,2 л/год. Клінічно важливі розходження між AUC та Смакс у чоловіків та жінок не спостерігались. Фармакодинамічні параметри ритонавіру не були статистично вірогідно пов’язані з масою тіла або знежиреною масою тіла. Уявний об’єм розподілу (VB/F) ритонавіру становить приблизно 0,41+/-0,25 л/кг після однієї дози 600 мг. Було відзначено, що зв’язування ритонавіру з білками плазми людини становить приблизно 98-99%. Ритонавір зв’язується як із людським альфа1-кислим протеїном (AAG), так і з людським сироватковим альбуміном (HSA) із порівнюваною активністю. Загальне зв’язування з білками плазми є постійним в ділянці концентрацій від 1 до 100 мкг/мл.

Дослідження розподілу в тканинах з 14С ритонавіром у щурів показали, що печінка, надниркові залози, підшлункова залоза, нирки та щитоподібна залоза містять найвищу концентрацію ритонавіру. Співвідношення тканини/плазма, яке становило в лімфатичних вузлах щурів приблизно одиницю, наводить на думку, що ритонавір розподіляється в лімфатичні тканини. Проникнення ритонавіру в головний мозок є мінімальним.

Було відзначено, що ритонавір широко метаболізується системою печінкового цитохрому Р450, переважно ізоферментом CYP3A і в меншому ступені – CYP2D6. Досліди на тваринах, а також in vitro з мікросомами печінки людини показали, що метаболізм ритонавіру є переважно оксидативний. В людини були ідентифіковані 5 метаболітів ритонавіру. Головним метаболітом є оксидативний метаболіт ізопропілтіазол (М-2), антивірусна активність якого подібна до активності вихідної лікарської речовини. Однак AUC метаболіту М-2 становила приблизно 3 % від AUC вихідної лікарської речовини.

Дослідження в людини з радіоактивно позначеним ритонавіром показали, що елімінація ритонавіру відбувається переважно через гепатобіліарну систему; приблизно 86 % радіаційної мітки були знайдені в калі. В цих дослідженнях було встановлено, що елімінація нирками не є основним шляхом виведення ритонавіру.

Фармакокінетичного профілю ритонавіру у дітей до двох років не було встановлено. Оцінка фармакокінетики при стаціонарному стані проводилась у 37 ВІЛ-інфікованих пацієнтів віком від 2 до 14 років, які отримували дози від 250 мг/м2 двічі на день до 400 мг/м2 двічі на день. Незалежно від дози, уявний пероральний кліренс ритонавіру при стаціонарному стані відбувався у дітей приблизно в 1,5 разу швидше, ніж у дорослих. Концентрації ритонавіру, отримані у дітей при дозах від 350 до 400 мг/м2 двічі на день, були подібними до концентрацій, які утворювались у дорослих при дозі 600 мг (приблизно 330 мг/м2) двічі на день.

Фармацевтичні характеристики:

основні фізико-хімічні властивості: білі капсули.

Термін придатності. 2 роки. Препарат не можна застосовувати після