Эпрекс инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна назва: erythropoietin (епоетин-альфа);

основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин, практично вільний від сторонніх включень;

склад: 1 флакон містить епоетин-альфа 2000 ОД/мл (16,8 мкг/ мл), 4000 ОД/мл (33,6 мкг/ мл), 10000 ОД/ мл (84,0 мкг/ мл).

допоміжні речовини: полісорбат 80, гліцин, натрію хлорид, натрію гідрогенфосфат дигідрат, натрію дигідрогенфосфат дигідрат, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антианемічні препарати. Еритропоетин.

Код АТС В03Х А01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Епоетин-альфа є очищеним глікопротеїном, що стимулює еритропоез. Епоетин-альфа є продуктом, що виробляється клітинами ссавців, які мають вбудований ген, що забезпечує кодування еритропоетину людини.

За амінокислотним складом епоетин-альфа, який виробляється за генноінженерною технологією, ідентичний еритропоетину людини, що виділяється із сечі хворих на анемію. Білкова частина становить приблизно 58 % від молекулярної маси та містить 165 амінокислот. Чотири вуглеводні ланцюги приєднані до білка трьома N-глікозидними зв’язками та одним О-глікозидним зв’язком. Молекулярна маса епоетину альфа – приблизно 30 000 дальтонів.

Еритропоетин є глікопротеїном, котрий відіграє роль чинника, який стимулює мітоз, та гормону, що стимулює еритропоез. За біологічними властивостями епоетин-альфа не відрізняється від людського еритропоетину. Біологічна ефективність епоетину-альфа продемонстрована in vivo на різних моделях (здорові та анемічні щури, миші з поліцитемією). Після введення епоетину-альфа кількість еритроцитів, ретикулоцитів, рівень гемоглобіну та швидкість поглинання ⁵⁹Fe зростає. За допомогою культур клітин людського кісткового мозку було доведено, що епоетин-альфа вибірково стимулює еритропоез та не впливає на лейкопоез. Цитотоксична дія на клітини кісткового мозку не виявлена.

Фармакокінетика.

Внутрішньовенне введення.

Період напіввиведення при внутрішньовенному введенні доз від 50 до 100 ОД/кг становить приблизно 4 години у здорових пацієнтів та приблизно 5 годин у пацієнтів з нирковою недостатністю при введенні доз 50, 100 та 150 ОД/кг. Період напіввиведення у дітей становить біля 6 годин.

Підшкірне введення.

Концентрації у плазмі при підшкірному введенні значно нижчі, ніж при внутрішньовенному введенні. Рівень у плазмі підвищується повільно і сягає максимуму протягом 12–18 годин після підшкірного введення препарату. Максимальна концентрація у плазмі при підшкірному введенні нижча за таку при внутрішньовенному введенні (приблизно на 1/20 величини).

Дослідження вказують на відсутність ефекту кумуляції: концентрація препарату в плазмі залишається на однаковому рівні через 24 годин після першої ін’єкції так і через 24 годин після останньої. Графік залежності концентрація/час у фармакокінетиці еритропоетину у здорових пацієнтів протягом першого та четвертого тижнів терапії був ідентичним при застосуванні препарату в дозах 600 ОД/кг один раз на тиждень. Період напіввиведення при підшкірному введенні становить біля 24 годин.

Біодоступність препарату при підшкірному введенні значно нижча, ніж при внутрішньовенному, і становить приблизно 20 %.

Показання для застосування.

-	Лікування анемії, пов’язаної з хронічною нирковою недостатністю у дорослих та дітей, які перебувають на гемодіалізі або перитонеальному діалізі.
-	Лікування гострої анемії у дорослих пацієнтів із нирковою недостатністю, які ще не підлягають діалізу.
-	Лікування анемії та зниження об’єму необхідних гемотрансфузій у дорослих пацієнтів, з причини немієломних злоякісних пухлин із застосуванням або без застосування хіміотерапії.
-	Лікування анемії у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які застосовували терапію зидовудином та мають рівень ендогенного еритропоетину <= 500 ОД/мл.
-	У межах предепозитної програми перед значними хірургічними втручаннями у пацієнтів із помірними проявами анемії (рівень гематокриту 33–39 %, гемоглобіну 10–13 г/дЛ, (6,2 – 8,1 ммоль/л) відсутність залізодефіциту) для полегшення збирання аутологічної крові та зменшення ризику, пов’язаного з використанням алогенних гемотрансфузій, якщо очікувана потреба у крові для переливання перевищує кількість, яку можна одержати методом аутологічного збирання без застосування епоетину-альфа.
-	Дорослим пацієнтам із легким та середнім ступенем анемії (гемоглобін у межах 10–13 г/дЛ, при відсутності залізодефіциту) перед проведенням обширних ортопедичних операцій з очікуваним середнім ступенем втрати крові (900–1800 мл крові) для зменшення потреби в алогенних гемотрансфузіях та полегшення відновлення системи еритропоезу.

Спосіб застосування та дози.

Епоетин-альфа може застосовуватись шляхом підшкірних та внутрішньовенних ін’єкцій.

Внутрішньовенне введення.

Епоетин-альфа застосовують шляхом ін’єкції тривалістю від 1 до 5 хвилин, залежно від дози препарату.

Повільне введення застосовується переважно для пацієнтів із проявами симптомів застуди.

Пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, болюсна ін’єкція може бути введена прямо під час процедури через придатний для цього венозний порт у лінії діалізу. Також препарат можна ввести по закінченню процедури гемодіалізу через фістулу катетера з наступним введенням 10 мл ізотонічного натрію хлориду для промивання системи та належного розподілу препарату у кровообігу.

Епоетин-альфа не можна застосовувати у вигляді внутрішньовенних інфузій або у суміші із іншими препаратами.

Підшкірне введення.

Максимальний об’єм підшкірного введення препарату на одній ділянці складає 1 мл. При необхідності застосування більших об’ємів підшкірне введення проводять у декількох ділянках. Підшкірно препарат слід вводити у кінцівки або у передню стінку живота.

Пацієнти з хронічною нирковою недостатністю.

У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю при можливості застосування внутрішньовенного шляху введення (пацієнти на гемодіалізі), даний шлях вважається за кращий. У випадку складностей із застосуванням препарату внутрішньовенним шляхом (пацієнти, яким гемодіаліз поки що не показаний або пацієнти на перитонеальному діалізі), епоетин-альфа може застосовуватись підшкірно.

Оптимальна концентрація гемоглобіну становить 10–12 г/дЛ у дорослих пацієнтів та 9,5–11 г/дЛ у дітей.

У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю та ішемічною хворобою серця або застійною серцевою недостатністю підтримуюча концентрація гемоглобіну не повинна перевищувати верхню межу оптимальної концентрації гемоглобіну.

Рівень феритину (або концентрацію сироваткового заліза) слід визначати у всіх пацієнтів до початку та протягом лікування Епрексом. При необхідності слід додатково застосовувати препарати заліза. Інші види анемії (такі як вітамін В¹²-дефіцитна або фолієво-дефіцитна) повинні бути виключені перед початком терапії Епрексом. Відсутність клінічної відповіді на лікування Епрексом вимагає пошуку чинних факторів. Ними можуть бути: залізо-, фолієво-, або вітамін В¹²-дефіцит, інтоксикація алюмінієм, інтеркурентні інфекції, запальні процеси або травматичні випадки, гемоліз, фіброз кісткового мозку будь-якої етіології.

При зміні шляху введення початкова доза повинна залишатися тією ж самою і лише потім змінюватися для досягнення необхідного рівня гемоглобіну.

На етапі коригування доза Епрексу повинна бути збільшена, якщо концентрація гемоглобіну не підвищується хоча б на 1 г/дЛ на місяць.

Клінічно значуще підвищення концентрації гемоглобіну, як правило, спостерігається не раніше ніж через 2 тижні лікування (у деяких пацієнтів через 6–10 тижнів). Після досягнення оптимальної концентрації гемоглобіну дозу слід зменшити на 25 ОД/кг для уникнення перевищення оптимальної концентрації. Зниження дози повинно бути розпочато коли концентрації гемоглобіну наблизиться до величини 12 г/дЛ.

Зниження дози можна забезпечити шляхом зменшення кількості введень препарату на тиждень або шляхом зменшення кожної разової дози, що вводиться.

Дорослі пацієнти, які перебувають на гемодіалізі.

У пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, препарат вводять внутрішньовенно.

Лікування розподіляється на два етапи.

Фаза корекції.

По 50 ОД/кг три рази на тиждень.

При необхідності збільшують дозу поетапно (не частіше одного разу протягом 4 тижнів) на 25 ОД/кг три рази на тиждень до досягнення оптимальної концентрації гемоглобіну 10 – 12 г/дЛ (6,2 – 7,5 ммоль/л).

Підтримуюча фаза.

Регулювання дози для підтримання бажаного рівня гемоглобіну (Hb) від 10 до

12 г/дЛ (6,2 – 7,5 ммоль/л).

Рекомендована загальнотижнева доза становить від 75 до 300 ОД/кг.

Наявні дані вказують на те, що пацієнти, у яких початковий рівень гемоглобіну досить низький (< 6 г/дЛ або < 3,75 ммоль/л) можуть потребувати більших доз для підтримання концентрації, аніж пацієнти з менш обтяжливою анемією (гемоглобін > 8 г/дЛ або > 5 ммоль/л).

Діти, які перебувають на гемодіалізі.

Лікування розподіляється на два етапи.

Фаза корекції.

По 50 ОД/кг три рази на тиждень, внутрішньовенно.

При необхідності збільшення дози можна здійснити поетапне збільшення (не частіше одного разу протягом 4 тижнів) на 25 ОД/кг три рази на тиждень до досягнення оптимальної концентрації гемоглобіну 9,5 – 11 г/дЛ (5,9 – 6,8 ммоль/л).

Підтримуюча фаза.

Регулювання дози для підтримання бажаного рівня гемоглобіну (Hb) від 9,5 – 11 г/дЛ (5,9 – 6,8 ммоль/л).

В основному дітям із масою тіла до 30 кг необхідна більша підтримуюча доза, ніж дорослим та дітям із масою тіла понад 30 кг. Під час клінічних досліджень після

6-місячного лікування були встановлені такі підтримуючі дози епоетину-альфа:

	Доза (ОД/кг протягом 3-х тижнів)
Маса (кг)	Середня доза	Звичайна підтримуюча доза
< 10	100	75–150
10–30	75	60–150
> 30	33	30–100

Наявні дані вказують на те, що пацієнти, у яких початковий рівень гемоглобіну дуже низький (< 6,8 г/дЛ або < 4,2 ммоль/л) можуть потребувати більших доз для підтримання концентрації, порівняно з пацієнтами з менш обтяжливою анемією (гемоглобін > 6,8 г/дЛ або > 4,2 ммоль/л).

Дорослі пацієнти, які перебувають на перитонеальному діалізі.

У пацієнтів, які знаходяться на перитонеальному діалізі, за відсутності доступу до внутрішньовенного шляху введення, препарат може бути застосований підшкірно.

Лікування розподіляється на два етапи.

Фаза корекції.

По 50 ОД/кг два рази на тиждень.

За необхідності корекції дозу можна збільшувати на 25 ОД/кг два рази на тиждень, з інтервалом між нарощуваннями не менше 4 тижнів, до досягнення рівня гемоглобіну в межах 10 – 12 г/дЛ (6,2 – 7,5 ммоль/л).

Підтримуюча фаза.

Як правило, доза для підтримання бажаного рівня гемоглобіну: Hb від 10 до

12 г/дЛ (6.2 – 7.5 ммоль/л) складає від 25 до 50 ОД/кг двічі на тиждень шляхом введення двох рівнозначних ін’єкцій.

Діти, які перебувають на перитонеальному діалізі.

Лікування розподіляється на два етапи.

Фаза корекції.

По 50 ОД/кг три рази на тиждень, внутрішньовенно або підшкірно.

При необхідності можна здійснити поетапне збільшення дози (не частіше одного разу протягом 4 тижнів) на 25 ОД/кг три рази на тиждень до досягнення оптимальної концентрації гемоглобіну 9,5 – 11 г/дЛ, (5,90 – 6,83 ммоль/л).

Підтримуюча фаза.

Як правило, діти з масою тіла менше 30 кг, потребують вищу підтримуючу дозу, ніж діти з масою тіла вище 30 кг та дорослі.

Нижче наведені зазначені підтримуючі дози, що застосовувались при дослідженнях протягом 6 місяців лікування.

	Доза (ОД/кг протягом 3-х тижнів)
Маса (кг)	Середня доза	Звичайна підтримуюча доза
< 10	100	75–150
10–30	75	60–150
> 30	33	30–100

Наявні дані вказують на те, що пацієнти, у яких початковий рівень гемоглобіну досить низький (< 6,8 г/дЛ або < 4,2 ммоль/л) можуть потребувати більших доз для підтримання концентрації, порівняно з пацієнтами з менш обтяжливою анемією (гемоглобін > 6,8 г/дЛ або > 4,2 ммоль/л).

Дорослі пацієнти із нирковою недостатністю у додіалізному періоді.

У пацієнтів із нирковою недостатністю, які знаходяться у додіалізному періоді, за відсутності доступу до внутрішньовенного шляху введення, препарат може бути застосований підшкірно.

Лікування розподіляється на два етапи.

Фаза корекції.

По 50 МО/ кг три рази на тиждень.

За необхідності корекція дози може проводитись з приростом по 25 ОД/кг три рази на тиждень, з інтервалом між нарощуваннями не менше 4 тижнів, до досягнення рівня гемоглобіну в межах 10 – 12 г/дЛ (6,2 – 7,5 ммоль/л).

Підтримуюча фаза.

Як правило, доза для підтримання бажаного рівня гемоглобіну: (Нb) від 10

до 12г/дЛ (6,2 – 7,5 ммоль/л) становить від 17 до 33 ОД/кг тричі на тиждень.

Максимальна доза не повинна перевищувати 200 ОД/кг три рази на тиждень.

Дорослі пацієнти з онкологічними захворюваннями.

Використовується підшкірний шлях введення.

Епрекс може призначатися хворим з симптоматичною анемією (Нb≤10,5 г/дЛ).

Оптимальна концентрація гемоглобіну має становити приблизно 12 г/ дЛ.

Терапія епоетином-альфа повинна продовжуватися один місяць після припинення хіміотерапії. Однак необхідність у продовженні терапії повинна періодично піддаватись повторному розгляду.

Початкова доза при лікуванні анемії у даної групи пацієнтів складає 150 ОД/кг три рази на тиждень.

Епоетин-альфа, як альтернатива, може призначатися у початковій дозі 40 000 ОД один раз на тиждень.

Якщо після 4 тижнів лікування початковою дозою рівень гемоглобіну збільшився як мінімум на 1 г/дЛ (0,6 ммоль/л) (або рівень ретикулоцитів збільшився до ≥ 40 000 клітин/мл), доза повинна залишатися сталою.

Якщо після 4 тижнів лікування початковою дозою рівень гемоглобіну не збільшився на 1 г/дЛ (0,6 ммоль/л) або рівень ретикулоцитів не збільшився до ≥ 40 000 клітин/мл, при відсутності трансфузій червоних кров’яних тілець, доза повинна бути збільшена до 300 МО/кг три рази на тиждень, або 60 000 МО один раз на тиждень.

Якщо після 4 тижнів лікування додатковою дозою 300 ОД/кг три рази на тиждень, або 60 000 ОД один раз на тиждень, рівень гемоглобіну збільшився ≥ 1 г/дЛ (≥ 0,6 ммоль/л) або рівень ретикулоцитів збільшився до ≥ 40 000 клітин/мл, доза повинна залишатися сталою.

Якщо після 4 тижнів лікування додатковою дозою 300 ОД/кг три рази на тиждень, або 60 000 ОД один раз на тиждень, рівень гемоглобіну збільшився < 1 г/дЛ (≥ 0,6 ммоль/л) або рівень ретикулоцитів збільшився < 40 000 клітин/мл, клінічна відповідь вважається негативною та лікування має бути припинено.

Слід запобігати темпам зростання рівню гемоглобіну більше 1 г/дЛ (0,6 ммоль/л) за два тижні або 2 г/дЛ (1,25 ммоль/л) за місяць та загального рівня гемоглобіну > 13 г/дЛ (> 8,1 ммоль/л). Якщо темп зростання рівня гемоглобіну складає більше 1 г/дЛ (0,6 ммоль/л) два тижні або 2 г/дЛ (1,25 ммоль/л) за місяць та загальний рівень гемоглобіну наближається до 12 г/дЛ (7,4 ммоль/л), слід зменшити дозу Епрексу на 25–50 % залежно від темпу зростання рівня гемоглобіну. Якщо рівень гемоглобіну перевищить 13 г/дЛ (8,1 ммоль/л), терапію слід тимчасово припинити до зниження рівня до 12 г/дЛ (7,4 ммоль/л) та відновити терапію дозою на 25 % нижчою за попередню.

Діти з онкологічними захворюваннями.

Існують літературні данні використання препаратів еритропоетину-альфа у пацієнтів даної групи віком від 6 місяців до 18 років у дозах від 25 до 300 ОД/кг підшкірно або внутрішньовенно, що вводились від 3 до 7 разів на тиждень, що призвело до підвищення рівня гемоглобіну та зменшення потреби у трансфузіях.

ВІЛ-інфіковані пацієнти, які лікуються зидовудином.

Перед початком терапії епоетином-альфа рекомендується визначити рівень ендогенного сироваткового еритропоетину. Результати досліджень свідчать, що при рівні ендогенного сироваткового еритропоетину більше 500 ОД/мл позитивна клінічна відповідь на терапію Епрексом малоймовірна.

Лікування розподіляється на два етапи.

Фаза корекції.

По 100 ОД/кг три рази на тиждень підшкірно або внутрішньовенно протягом 8 тижнів.

Якщо після 8 тижнів терапії клінічна відповідь на лікування незадовільна (наприклад, не вдалося знизити потребу в гемотрансфузіях або досягти підвищення рівня гемоглобіну), доза Епрексу може бути збільшена на 50–100 ОД/кг 3 рази на тиждень протягом не менше 4 тижнів. Якщо при призначенні препарату в дозі по 300 ОД/кг результат лікування не задовільний, то позитивна клінічна відповідь на подальшу терапію вищими дозами малоймовірна.

Підтримуюча фаза.

Після досягнення задовільного ефекту в фазі корекції підтримуюча доза повинна забезпечити рівень гематокриту в межах 30–35 % залежно від таких чинників, як зміна дози зидовудину, наявність супутніх інфекційних захворювань або запальних процесів. Якщо рівень гематокриту перевищує 40 %, слід припинити введення препарату до зниження рівня гематокриту до 36 %. При поновленні терапії доза препарату повинна бути зменшена на 25 % з подальшою корекцією для підтримання оптимального рівня гематокриту.

ВІЛ-інфіковані діти, які лікуються зидовудином.

Існують літературні данні використання препаратів еритропоетину-альфа у ВІЛ-інфікованих дітей, віком від 8 місяців до 17 років, які лікувалися зидовудином, в дозах від 50 до 400 ОД/кг підшкірно або внутрішньовенно, що вводились від 2-х до 3-х разів на тиждень, унаслідок чого зросли рівень гемоглобіну і кількість ретикулоцитів, а також зменшилась або зникла потреба у трансфузіях.

Рівень феритину (або концентрацію сироваткового заліза) слід визначати в усіх пацієнтів до початку та протягом лікування Епрексом. При необхідності слід додатково застосовувати препарати заліза.

Дорослі пацієнти, які беруть участь у програмі збирання аутологічної крові, перед хірургічними операціями.

Слід застосовувати внутрішньовенний спосіб введення. Епоетин-альфа призначається після закінчення кожної процедури відбору крові.

Рівень концентрації сироваткового заліза слід визначати у всіх пацієнтів до початку лікування. При виявленні дефіциту заліза слід вжити заходів щодо відновлення його рівня до початку програми збирання аутологічної крові. За наявності анемії її причина повинна бути встановлена до початку лікування Епрексом.

Усі пацієнти, які лікуються епоетином-альфа повинні отримувати адекватне забезпечення залізом (200 мг на добу перорально) протягом усього курсу терапії. Для забезпечення достатнього рівня заліза в організмі, призначення препаратів заліза слід розпочинати як умога раніше, навіть за декілька тижнів до початку програми збирання аутологічної крові.

Перед призначенням Епрексу слід врахувати всі протипоказання щодо збирання аутологічної крові. Перед хірургічною операцією Епрекс слід призначати двічі на тиждень протягом трьох тижнів.

Пацієнтам із середнім ступенем анемії (рівень гематокриту 33–39 % та/або рівнем гемоглобіну 10–13 г/дЛ (6,2 – 8,1 ммоль/л), які потребують ≥ 4 одиниць крові, необхідно проводити лікування епоетином-альфа у дозі 600 ОД/кг 2 рази на тиждень протягом 3 тижнів до хірургічного втручання.

Пацієнтам, яким необхідний менший рівень стимуляції еритропоезу, слід призначати дозовий режим у межах 150 – 300 ОД/кг 2 рази на тиждень, що достатньо для проведення програми збирання аутологічної крові та запобігання небажаного зниження рівня гематокриту.

Дорослі пацієнти, які підлягають елективній ортопедичній хірургії.

Слід застосовувати підшкірний спосіб введення.

Усі пацієнти повинні отримувати адекватне забезпечення залізом. Препарати заліза (як мінімум 200 мг на добу перорально) повинні застосовуватися з самого початку терапії епоетином-альфа, а також протягом усього курсу терапії.

Рекомендований режим дозування препарату становить 600 ОД/кг на тиждень протягом трьох тижнів, які передують операції (21-й, 14-й та 7-й день перед операцією) та в день операції. У випадках, коли за медичними показаннями необхідно скоротити передопераційний період менше ніж до 3-х тижнів, Епрекс слід призначати щоденно в дозі 300 ОД/кг протягом 10 послідовних днів до операції, в день операції та протягом 4 днів після операції. Призначення препарату в дозі 300 ОД/кг є рекомендованим для підтримання рівня гемоглобіну ≤ 13 г/дЛ (8,1 ммоль/л). Якщо при проведенні гематологічних аналізів передопераційного періоду рівень гемоглобіну сягає 15 г/дЛ чи вище, застосування епоетину-альфа необхідно повністю припинити.

Побічна дія.

Загальні дані.

Переважно на початку лікування можуть виникати симптоми застуди, такі як запаморочення, сонливість, пропасниця, головний біль, суглобний та м’язові болі, млявість.

В окремих випадках спостерігалось явище тромбоцитозу.

У деяких пацієнтів, які застосовували препарати еритропоетину, мали місце тромботичні судинні ускладнення, такі як ішемія міокарда, інфаркт міокарда, цереброваскулярні ускладнення (церебральні крововиливи, інсульт тощо), транзиторні ішемічні напади, глибокий венозний тромбоз, артеріальний тромбоз, емболії легеневих артерій, аневризми, тромбози сітківки, а також оклюзія діалізної системи.

Описані також реакції з боку шкіри в місцях введення препарату, які частіше виникали при підшкірному введенні, ніж при внутрішньовенному.

Пацієнти скаржилися на почервоніння шкіри, слабкий або помірний біль навколо місця ін’єкції.

Розвиток імунних реакцій при застосуванні препарату Епрекс реєструвався рідко. Існує інформація про реєстрацію випадків гіперчутливості та алергічних реакцій, та окремих випадків ангіоневротичного набряку та анафілактоїдних реакцій.

Існують поодинокі повідомлення про розвиток істинної еритроцитарної аплазії (еритробластопенії) після багатомісячного або багаторічного періоду підшкірного застосування еритропоетину-альфа (див. Особливості застосування).

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Найчастішим побічним ефектом, що зустрічається при лікуванні епоетином альфа є дозозалежне підвищення артеріального тиску або погіршення перебігу вже існуючої гіпертензії. Найчастіше цей ефект спостерігається у пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю. В окремих пацієнтів спостерігалися гіпертонічні кризи, енцефалопатичні симптоми (головний біль, сплутаність свідомості тощо) та генералізовані тоніко-клонічні судоми. Особлива увага має бути приділена появі раптових нападів головного болю або мігрені, як можливим попереджуючим сигналам. Моніторинг артеріального тиску рекомендується проводити з самого початку терапії препаратом.

У деяких хворих, які перебували на гемодіалізі, особливо у пацієнтів зі схильністю до гіпотензії або за наявності ускладнень з боку артеріовенозної фістули (стенози, аневризми тощо), описані випадки тромбозу шунта.

Пацієнти з онкологічними захворюваннями.

У зв’язку із можливістю розвитку гіпертензії під час терапії епоетином-альфа слід проводити ретельний моніторинг концентрації гемоглобіну та рівня артеріального тиску.

Розвиток тромботичних ускладнень, спостерігався у пацієнтів, які застосовували терапію препаратами еритропоетину, включно із епоетином-альфа (див. Особливості застосування).

У дослідженнях, проведених у жінок із метастатичним раком грудей, направлених на визначення ефективності загальної терапії поза корекцією анемічних станів, загальний рівень смертності, рівень смертності, пов’язаний із прогресуванням захворювання, та випадки смертельної тромбоемболії під час терапії епоетином-альфа перевищували такі показники у порівнянні з плацебо.

Дорослі хірургічні пацієнти, які беруть участь у програмі відбору аутологічної крові.

Незалежно від призначеної терапії епоетином-альфа, тромботичні та судинні ускладнення можуть виникати у хірургічних пацієнтів на фоні супутніх серцево-судинних захворювань та багаторазових флеботомій. Усі спеціальні попередження та заходи перестороги, пов’язані з програмою збирання аутологічної крові, в тому числі процедура компенсації об’єму циркулюючої крові, повинні поширюватися на пацієнтів, котрі застосовують епоетин-альфа.

Дорослі хірургічні пацієнти, поза програмою відбору аутологічної крові.

Пацієнти, зі сталим рівнем гемоглобіну > 13 г/дЛ (8,1 ммоль/л), які підлягають елективній ортопедичній хірургії мають значно більший ризик розвитку тромботичних або судинних ускладнень, асоційованих із терапією епоетином-альфа. Таким чином, застосування препарату у хірургічних пацієнтів зі сталим рівнем гемоглобіну > 13 г/дЛ (8,1 ммоль/л)– не рекомендується.

Протипоказання.

Пацієнтам, у яких розвивається істинна еритроцитарна аплазія (PRCA) внаслідок лікування еритропоетином, протипоказаний препарат Епрекс або будь-який інший еритропоетин (див. Особливості застосування).

Неконтрольована гіпертензія.

Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату.

Необхідно брати до уваги всі протипоказання, пов’язані з програмою відбору аутологічної крові серед пацієнтів, які лікуються епоетином-альфа.

Пацієнтам, які підлягають елективній ортопедичній хірургії, але не брали участь у програмі відбору аутологічної крові, застосування епоетину-альфа протипоказано при тяжких коронарних, периферійно-артеріальних, каротидних або церебрально-судинних захворюваннях, а також при нещодавно перенесених інфаркті міокарда або інсульті.

Хірургічним пацієнтам, у яких із будь-яких причин неможливо застосовувати адекватну антитромботичну профілактику.

Передозування.

Препарат має значну терапевтичну широту. При передозуванні епоетину-альфа виникають ефекти, що відображають найвищий ступінь прояву фармакологічної дії гормону. При виключно високих рівнях гемоглобіну можливе застосовування флеботомії. За необхідності застосовується симптоматична терапія.

Особливості застосування.

Як і при застосуванні будь-яких парентеральних лікарських засобів, препарат епоетин-альфа перед застосуванням перевіряють на відсутність видимих сторонніх часточок та зміни кольору розчину. Забороняється струшувати флакон з препаратом; це може викликати денатурацію глікопротеїну та втрату його активності.

Епоетин-альфа в одноразових флаконах не містить консервантів, тому забороняється повторне застосування невикористаної частини препарату. Залишок препарату має бути утилізований.

Артеріальний тиск слід постійно контролювати до початку та під час лікування Епрексом. Препарат повинен з обережністю застосовуватись у пацієнтів з нелікованою, погано лікованою або важко контрольованою гіпертензією. Особливу увагу слід звертати на розвиток незвичайного головного болю або збільшення частоти виникнення головних болів, що може бути тривожним сигналом.

При лікуванні може виникнути необхідність розпочати або посилити антигіпертензивну терапію. Якщо тиск не вдається контролювати, застосування слід припинити.

Епрекс слід з обережністю застосовувати у пацієнтів, які мали судомні напади в анамнезі.

Епоетин-альфа слід з обережністю застосовують за наявності епілепсії та хронічної печінкової недостатності.

Особливо ретельно слід спостерігати за пацієнтами, у яких можливий розвиток тромбозу або інших судинних ускладнень.

Безпека застосування препарату у пацієнтів з наявними гематологічними ускладненнями, такими як: гемолітична анемія, серповидна анемія, таласемія, порфірія та інші - не встановлена.

Також немає досліджень із безпеки застосування епоетину-альфа у пацієнтів з дисфункцією печінки. Внаслідок уповільнення метаболізму препарату у таких пацієнтів може спостерігатися посилення еритропоезу.

При лікуванні може спостерігатися помірне дозозалежне збільшення кількості тромбоцитів у нормальних межах. Цей показник зменшується протягом подальшого курсу лікування. Тромбоцитоз розвивається у поодиноких випадках. Кількість тромбоцитів слід регулярно контролювати протягом перших 8 тижнів лікування.

Істинна еритроцитарна аплазія (PRCA).

Існують поодинокі повідомлення про розвиток істинної еритроцитарної аплазії (PRCA) після багатомісячного або багаторічного періоду підшкірного застосування епоетину-альфа.

Пацієнти, у яких проявляється раптова втрата ефективності терапії, виражена у зниженні рівня гемоглобіну (1 – 2 г/дЛ на місяць) зі збільшенням необхідності у трансфузіях, повинні бути направлені на дослідження кількості ретикулоцитів крові та виявлення типових причин зниження клінічної відповіді (недостатність заліза, фолієвої кислоти або вітаміну В₁₂, отруєння алюмінієм, супутні інфекції, процеси запалення та травми, приховані кровотечі, гемоліз). Якщо кількість ретикулоцитів із поправкою на анемію низька (<20 000/мм³ або < 20 000/uL або < 0,5 %), кількість тромбоцитів та лейкоцитів у нормі, і якщо не виявлено будь-яких інших причин втрати ефективності терапії, слід провести визначення наявності антитіл до еритропоетину, а також дослідження кісткового мозку, для постановки діагнозу істинної еритроцитарної аплазії (PRCA).

Якщо встановлено діагноз PRCA, необхідно негайно припинити терапію Епрексом. Пацієнтам не призначають інші препарати еритропоетину, оскільки існує можливість перехресної реакції. За показанням таким пацієнтам може бути призначена інша підходяща терапія (переливання крові).

Пацієнти з хронічною нирковою недостатністю.

У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю темп збільшення рівня гемоглобіну повинен складати біля 1 г/дЛ (0,62 ммоль/л) на місяць та не повинен перевищувати 2 г/дЛ (1,2 ммоль/л) на місяць для мінімізації ризику розвитку гіпертензії. Доза препарату повинна бути знижена, коли рівень гемоглобіну наблизиться до значення 12 г/дЛ.

У всіх пацієнтів, які застосовують Епрекс, необхідно перевіряти рівень гемоглобіну через однакові проміжки часу до досягнення стабільного рівня і надалі періодично контролювати цей рівень.

Для оптимізації ефективності терапії епоетином-альфа необхідно забезпечити належне надходження до організму заліза, та впевнитися у відсутності фолієво-, та вітамін-В₁₂-дефіциту. Для пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю при рівнях феритину крові < 100 нг/мл, рекомендована доза препаратів заліза складає 200 – 300 мг/добу або 100 – 200 мг/добу для педіатричних пацієнтів.

У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю та клінічними проявами ішемічної хвороби або застійної серцевої недостатності досягнутий рівень гемоглобіну не повинен перевищувати верхньої межі бажаної концентрації гемоглобіну крові (див. “Спосіб застосування та дози”).

Існують окремі повідомлення про випадки розвитку гіперкаліемії. У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю корекція анемії може спричинити підвищення апетиту та збільшення всмоктування калію та білків. Може знадобитись періодичне регулювання параметрів діалізу для підтримання рівня сечовини, креатину та калію в нормальних межах. У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю необхідно контролювати рівень електролітів у сироватці крові. У випадку реєстрації збільшення рівня калію крові слід розглянути можливість тимчасової відміни препарату до повної корекції стану гіперкаліемії.

На базі одержаної на сьогодні інформації можна зробити висновок, що застосування ЕПРЕКСУ у переддіалізних пацієнтів не прискорює ступінь прогресування ниркової недостатності.

Внаслідок підвищення рівня гематокриту пацієнти, які перебувають на гемодіалізі та одержують ЕПРЕКС, часто потребують збільшення дози препаратів гепарину під час діалізу. У випадку неоптимальної гепаринізації можливий розвиток оклюзії діалізної системи.

У деяких пацієнток із хронічною нирковою недостатністю на фоні лікування Епрексом спостерігалось відновлення менструацій. Можливість вагітності та необхідність контрацептивних засобів повинні бути обговорені з пацієнтками до початку лікування.

Існують відомості про поодинокі випадки загострення порфірії при лікуванні Епрексом пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю. Пацієнтам, у яких діагностують порфірію, Епрекс слід призначати з обережністю.

Онкологічні пацієнти.

Рівень гемоглобіну крові в онкологічних пацієнтів слід ретельно контролювати через однакові проміжки часу до досягнення стабільного рівня, а також надалі.

Темп збільшення рівня гемоглобіну у даної групи пацієнтів повинен складати 1 г/дЛ (0,62 ммоль/л) на два тижні або 2 г/дЛ (1,2 ммоль/л) на місяць. Якщо концентрація гемоглобіну наближається до 12 г/дЛ або перевищує 13 г/дЛ слід провести корекцію дози, як описано у розділі “Показання для застосування”, для мінімізації ризику розвитку тромботичних ускладнень.

У зв’язку з можливістю розвитку тромботичних ускладнень, що інколи мають місце при застосуванні препаратів еритропоетину у онкологічних пацієнтів, особливо обтяжених такими факторами ризику, як надмірна вага, тромбози в анамнезі (глибокі венозні тромбози та емболія легень) ( див. “Побічна дія”), рішення про початок терапії повинно прийматися з урахуванням очікуваних позитивних ефектів і на противагу потенційному ризику.

Для оптимізації ефективності терапії епоетином-альфа необхідно забезпечити належне надходження до організму заліза та впевнитися у відсутності фолієво-, та вітамін-В₁₂-дефіциту. Для пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю при рівнях феритину крові < 100 нг/мл рекомендована доза препаратів заліза складає 200 – 300 мг/добу або 100 – 200 мг/добу для педіатричних пацієнтів.

Епоетин-альфа є чинником росту, який, у першу чергу, стимулює продукцію червоних кров’яних клітин. Рецептори, чутливі до еритропоетину були знайдені також і на поверхні деяких пухлинних клітин. Не відомо, чи є дані рецептори функціонуючими. Але при цьому не можна виключати можливість того, що епоетин-альфа може діяти як чинник росту і на деякі типи пухлин, особливо на злоякісні новоутворення кісткового мозку. До отримання достовірних даних рекомендована концентрація гемоглобіну при терапії ЕПРЕКСОМ повинна складати не більше 12 г/дЛ як у жінок, так і у чоловіків.

В онкологічних пацієнтів, які отримують хіміотерапію, як правило, проявляється

2 –3 тижнева затримка ефекту між призначенням еритропоетину та появою еритропоетин-індукованих кров’яних тілець. Дана особливість повинна враховуватись при оцінці відповідності терапії (особливо щодо пацієнтів із необхідністю у трансфузіях).

ВІЛ-інфіковані пацієнти.

При відсутності клінічної відповіді або збереження ефекту під час терапії епоетином-альфа, слід уважно розглянути та оцінити усі можливі етіологічні фактори, включно