Аугментин^™ инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: амоксицилін, потенційований клавуланатом калію;

основні фізико-хімічні властивості: майже білий порошок;

склад: діюча речовина – амоксицилін (у вигляді амоксициліну тригідрату) 500 мг,1000 мг;

клавуланова кислота (у вигляді калію клавуланату) 100 мг, 200 мг.

 

Форма випуску. Порошок для приготування розчину для ін‘єкцій.

 

Фармакотерапевтична група. Антибіотики. Код АТС J01C R02.

 

Фармакологічні властивості. Амоксицилін - напівсинтетичний антибіотик з широким спектром антибактеріальної активності проти багатьох грампозитивних та грамнегативних мікроорганізмів. Амоксицилін чутливий до бета-лактамази та зазнає розпаду під її впливом, тому спектр активності амоксициліну не включає мікроорганізми, що синтезують цей фермент. Клавуланова кислота має бета-лактамну структуру, подібну до пеніцилінів, та має властивості інактивувати бета-лактамазні ферменти, властиві мікроорганізмам, резистентним до пеніцилінів та цефалоспоринів. Зокрема, клавуланова кислота активна щодо важливих, з клінічної точки зору, плазмідних бета-лактамаз, які часто відповідальні за виникнення перехресної резистентності до антибіотиків. Присутність клавуланової кислоти у складі Аугментину захищає амоксицилін від розпаду під дією ферментів бета-лактамаз та розширює спектр антибактеріальної дії амоксициліну, включаючи до нього багато мікроорганізмів, загалом резистентних до амоксициліну, та інших пеніцилінів та цефалоспоринів.

Таким чином, Аугментин проявляє властивості антибіотика широкого спектра дії і інгібітора бета-лактамаз. Аугментин має бактерицидну дію щодо широкого спектра мікроорганізмів, включаючи:

Грампозитивні аероби: Bacillus anthracis*, види Corynebacterium,  Enterococcus faecalis*, Enterococcus faecium*, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Staphylococcus aureus*, коагулазонегативні стафілококи (включаючи Staphylococcus epidermidis), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans;

Грампозитивні анаероби: види Clostridium , види Peptococcus,  види Peptostreptococcus;

Грамнегативні аероби: Bordetella pertussis, види Brucella, Escherichia coli*, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae*, Helicobacter pylori, види Klebsiella*, види Legionella, Moraxella catarrhalis* (Branhamella catarrhalis), Neisseria gonorrhoeae*, Neisseria meningitidis*, Pasteurella multocida, Proteus mirabilis*, Proteus vulgaris*, види Salmonella*, види Shidella*, Vibrio cholerae, Yersinia enterocolitica*;

Грамнегативні анаероби: види Bacteroides  (включаючи Bacteroides fragilis), види Fusobacterium;

Інші мікроорганізми: Borrelia burgdorferi, види Chlamydia, Leptospira icterohaemorrhagiae, Treponema pallidum.

Примітка *Деякі представники цих видів бактерій продукують бета-лактамазу, що робить їх нечутливими до монотерапії амоксициліном.

 

Фармакокінетичні властивості. Фармакокінетичні дослідження Аугментину для внутрішньовенного використання проводили із залученням групи здорових добровольців, яким призначали дози 500/100 (600) мг або 1000/200 мг (1,2 г)  у вену. Одержані дані наведені в таблицях .

Препарат		Усереднені фармакокінетичні параметри
Амоксицилін	Доза амоксициліну	Середня пікова концентрація в плазмі мкг/мл	Т ½ год.	AUC год. нг/л	Виведення з сечею 0-6 год.%
АУГМЕНТИН 500/100 мг	500 мг	32,2	1,07	25,5	66,5
АУГМЕНТИН 1000/200 мг	1 г	105,4	0,9	76,3	77,4

Препарат		Усереднені фармакокінетичні параметри
Клавуланова кислота	Доза клавуланової кислоти	Середня пікова концентрація в плазмі мкг/мл	Т ½ год.	AUC год. нг/л	Виведення з сечею 0-6 год.%
АУГМЕНТИН 500/100 мг	100 мг	10,5	1,12	9,2	46,0
АУГМЕНТИН 1000/200 мг	200 мг	28,5	0,9	27,9	63,8

Розподіл. Після введення терапевтичні концентрації амоксициліну та клавуланової кислоти спостерігаються в тканинах та інтерстиціальній рідині. Терапевтичні концентрації обох речовин знайдені в жовчному міхурі, тканинах черевної порожнини, шкірі, жировій та м’язовій тканинах; а також в синовіальній та перитонеальній рідинах, жовчі та гною. Амоксицилін та клавуланова кислота слабо зв’язуються  з білками; дослідженнями встановлено, що показники зв’язування з білками становлять 25% для клавуланової кислоти та 18% для амоксициліну від загальних концентрацій їх у плазмі. При дослідженнях на тваринах не встановлено кумуляції жодного з цих компонентів в будь-якому органі.

Амоксицилін, як і інші пеніциліни, може виявлятися в грудному молоці. Слідова кількість клавуланової кислоти також може бути виявлена в грудному молоці. Дослідження репродуктивної функції на тваринах показали, що  амоксицилін і клавуланова кислота можуть проникати через плацентарний бар’єр. Проте не виявлено будь-яких даних щодо порушення фертильної функції або шкідливого впливу на плід.

Виведення. Як і для інших пеніцилінів, основним шляхом виведення амоксициліну є ниркова екскреція, в той час як для клавуланату виведення здійснюється і через нирки, і шляхом позаниркових механізмів. Приблизно 60-70% амоксициліну і 40-65% клавуланової кислоти виділяється із сечею у незмінному стані протягом перших 6-ти годин. Амоксицилін також частково виводиться із сечею у вигляді неактивної пеніцилової кислоти в кількостях, еквівалентних 10-25% прийнятої дози. Клавуланова кислота значною мірою метаболізується в організмі людини  до 2,5-дигідро-4-(2-гідроксіетил)-5-оксо-1Н-пірол-3-карбоксилової кислоти та 1-аміно-4-гідрокси-бутан-2-она і виділяється із сечею та фекаліями, а також у вигляді діоксиду вуглецю з повітрям, що видихається.

Показання для застосування.

Аугментин призначений для короткострокового лікування бактеріальних інфекцій наступної локалізації, що викликаються чутливими до Аугментину мікроорганізмами:

Інфекції верхніх дихальних шляхів (включаючи вухо, горло, ніс), в т.ч. рецидивуючі тонзиліти, синусити, середні отити, збудниками яких є, як правило, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae*, Moraxella catarrhalis* та Streptococcus pyogenes.

Інфекції нижніх дихальних шляхів, в т.ч. загострення хронічного бронхіту, лобарна та бронхопневмонії, збудниками яких є, як правило, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae* та Moraxella catarrhalis*.

Інфекції сечовивідної системи, в т.ч. цистити, уретрити, пієлонефрити, інфекції жіночих статевих органів, збудниками яких є, як правило, Enterobacteriaceae* (в основному Escherichia coli*) Staphylococcus saprophyticus та гонорея, що викликається Neisseria gonorrhoeae*.

Інфекції шкіри та м’яких тканин, збудниками яких є, як правило, Staphylococcus aureus*, Streptococcus pyogenes та Bacteroides species*.

Кістково-суглобові інфекції, в т.ч. остеомієліти, збудниками яких є, як правило, Staphylococcus aureus*, коли виникає необхідність у більш тривалій терапії.

Інші інфекції, в т.ч. септичний аборт, післяпологовий сепсис, інтраабдомінальний сепсис, септицемія, перитоніт, післяопераційні інфекційні ускладнення.

Аугментин 1000/200 мг показаний для профілактики інфекційних ускладнень при хірургічних втручаннях, у більшості видів оперативних втручань на шлунково-кишковому тракті, тазових органах, голові та шиї, серці, нирках, трансплантації органів та хірургії жовчних протоків.

Примітка *Деякі представники цього виду бактерій продукують бета-лактамазу, що робить їх нечутливими до монотерапії амоксициліном.

Інфекції, що викликаються амоксицилін-чутливими мікроорганізмами, ефективно лікуються Аугментином, зважаючи на вміст у ньому амоксициліну. Змішані інфекції, що викликаються амоксицилін-чутливими мікроорганізмами в поєднанні з Аугментин-чутливими мікроорганізмами – продуцентами бета-лактамази, можуть, таким чином, лікуватися Аугментином.

Спосіб застосування та дози. Залежить від віку, ваги та функції нирок у пацієнтів, а також від ступеня важкості інфекції. Дози усюди зазначені в одиницях амоксицилін/клавуланат. Аугментин вводиться  внутрішньовенно (струйно, повільне введення протягом 3-4 хвилин), або крапельно (період інфузії – 30-40 хвилин). Ця форма Аугментину не застосовується для внутрішньом’язових ін’єкцій. Лікування не може продовжуватись більше 14 днів без оцінки результатів та консультації  лікаря.

Дозування для дорослих.

Стандартна доза: 1000/200 мг кожні 8 годин.

Важкі інфекції: 1000/200 мг кожні 4-6 годин.

Профілактика ускладнень при хірургічних втручаннях.

Тривалість операції < 1 год.: одна доза 1000/200 мг препарату вводиться до анестезії. Тривалість операції > 1 год.: як вказано вище , та до 4 доз 1000/200 мг препарату  вводяться згідно з  інструкцією протягом 24 годин.

Метою застосування Аугментину при хірургічних втручаннях є захист пацієнта на період ризику післяопераційного інфекційного ускладнення.

На випадок виникнення клінічних ознак інфекції під час операції необхідно провести повний курс внутрішньовенного або перорального прийому Аугментину після операції.

Порушення функції нирок. Корективи дозування базуються на максимальних рекомендованих дозах амоксициліну.

Кліренс креатиніну >30 мл/хв.: корективи дозування не потрібні.

Кліренс креатиніну 10 – 30 мл/хв.: 1000/200 мг , потім 500/100 мг  2 рази на день.

Кліренс креатиніну <10 мл/хв.: 1000/200 мг, потім 500/100 мг  кожні 24 години.

Гемодіаліз. Корективи дозування базуються на максимальних рекомендованих дозах амоксициліну. Перша доза 1000/200 мг, потім 500/100 мг  кожні 24 години. Зважаючи на необхідність підтримання ефективної концентрації, ще одну дозу  слід ввести після закінчення гемодіалізу.

Порушення функції печінки. Обережність при дозуванні; постійний моніторинг функції печінки з регулярними інтервалами. Наявних даних недостатньо для формулювання рекомендацій щодо дозування.

Пацієнти похилого віку. Корекція не потрібна. Дози для дорослих, при необхідності - коригування  залежно від функції нирок.

Дозування для дітей. Дозування для дітей до 40 кг  залежить від ваги;  мінімальний інтервал дозування 4 години.

До 3 місяців:

Вага дитини менше 4 кг: 25/5 мг/кг  кожні 12 годин.

Вага дитини більше 4 кг:  до 25/5 мг/кг  кожні 8 годин,  залежно від перебігу інфекції.

Діти віком від 3 місяців до 12 років:

25/5 мг/кг  кожні 6- 8 годин,  залежно від перебігу інфекції.

Порушення функції нирок. Корективи дозування базуються на максимальних рекомендованих дозах амоксициліну.

Кліренс креатиніну >30 мл/хв.: корективи дозування не потрібні.

Кліренс креатиніну 10 – 30 мл/хв.: 25/5 мг/кг 2 рази на день.

Кліренс креатиніну <10 мл/хв.:  25/5 мг/кг 1 раз на день.

Гемодіаліз. Корективи дозування базуються на максимальних рекомендованих дозах амоксициліну. 25/5 мг/кг 1 раз на день. Зважаючи на необхідність відновлення ефективної системи концентрації, ще одну дозу  слід ввести після закінчення гемодіалізу (25/5 мг/кг/день).

Порушення функції печінки. Обережність при дозуванні; постійний моніторинг функції печінки з регулярними інтервалами. Наявних даних недостатньо для рекомендацій щодо дозування.

 

Побічна дія.

За даними великих клінічних іспитів побічні ефекти були класифіковані по частоті їх виникнення - від дуже частих до дуже рідких. Частота інших побічних ефектів (наприклад, з частотою <1 на 10 000) наведена, головним чином, за маркетинговими даними і відображує більше частоту надходження даних про побічну дію більше, ніж частоту їх виникнення.

Застосовується така класифікація частоти виникнення побічних ефектів:

Дуже часто ³ 1/10

Часто ³ 1/100 та < 1/10

Нечасто ³ 1/1000 та < 1/100

Рідко ³ 1/10 000 та < 1/1000

Дуже рідко < 1/10

Інфекції та інвазії

Часто - кандидоз шкіри та слизових оболонок.

Кровоносна та лімфатична системи

Рідко – обернена лейкопенія (включаючи нейтропенію) та тромбоцитопенія.

Дуже рідко – обернений агранулоцитоз та гемолітична анемія. Збільшення часу кровотечі та протромбінового індексу.

Імунна система

Дуже рідко – ангіоневротичний набряк, анафілаксія, сироватко-подібний синдром, алергічний васкуліт.

Нервова система

Не часто- запаморочення, головний біль.

Дуже рідко-конвульсії. Конвульсії можуть виникати у пацієнтів з порушеною функцією нирок або у тих, які отримують високі дози препарату.

Судинні порушення

Рідко-тромбофлебіт у місці введення препарату.

Шлунково-кишкові реакції

Часто- діарея.

Не часто-нудота, блювання, порушення травлення.

Дуже рідко - антибіотико-асоційований коліт (включаючи псевдомембранозний коліт та геморагічний коліт). Ймовірність виникнення значно нижче при парентеральному введенні препарату.

Гепатобіліарні  реакції

Не часто – помірне підвищення рівня АСТ та/або АЛТ відмічається у хворих, які лікуються  антибіотиками з групи бета-лактамів.

Дуже рідко- гепатити та холестатична жовтяниця. Ці явищі виникають при застосуванні інших пеніцилінів ті цефалоспоринів.

Гепатити виникають головним чином у чоловіків та хворих похилого віку і їх виникнення може бути пов´язане із тривалим лікуванням препаратом. Ознаки та симптоми захворювання виникають під час або одразу після лікування, але в деяких випадках можуть з´явитись через декілька тижнів після закінчення лікування. Ці явища звичайно мають обернений характер. У надзвичайно рідких випадках можуть мати місце летальні випадки, які завжди виникають у пацієнів з важким основним захворюванням або у пацієнтів, які одночасно лікуються препаратами, що мають негативний вплив на печінку.

Шкіра та підшкірні тканини

Не часто – шкірний висип, свербіж, кропив´янка.

Рідко – поліморфна еритема.

Дуже рідко – синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некороліз, пухирчастий ексфоліативний дерматит, гострий генералізований екзантематозний пустульоз.

У раз появи будь-якого алергічного дерматиту лікування слід припинити.

Нирки та сечо-видільна система

Дуже рідко – інтерстиціальний нефрит, кристалурія.

 

Протипоказання. Підвищена чутливість до бета-лактамів, в тому числі до пеніцилінів та цефалоспоринів. Наявність  в анамнезі жовтяниці/дисфункції печінки, пов’язаних із застосуванням Аугментину.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. У деяких хворих, які отримували Аугментин, спостерігалось подовження часу кровотечі та протромбінового часу. Аугментин слід призначати із застереженням хворим, які отримують антикоагуляційну терапію. Так як і у випадку з іншими антибіотиками широкого спектра дії.

Аугментин може зменшувати ефективність пероральних контрацептивів, тому слід про це попереджати пацієнтів належним чином.

Одночасно застосовувати пробенецид не рекомендується. Пробенецид зменшує ниркову канальцеву секрецію амоксициліну. Одночасне застосування Аугментину може призводити до підвищених рівнів в крові амоксициліну, які триватимуть довше, але не клавуланової кислоти.

Одночасне приймання алопуринолу під час лікування амоксициліном може підвищувати вірогідність алергічних реакцій з боку шкіри. Даних про одночасне застосовування Аугментину та алопуринолу немає.

Аугментин не слід змішувати з продуктами крові, іншими рідинами, що містять білок, зокрема гідролізатами білків, та з емульсіями жирів для внутрішньовенного використання.

Якщо Аугментин прописаний одночасно з аміноглікозидом, антибіотики не слід змішувати в одному шприці, ємності для внутрішньовенного розчину або інших ємностях, тому що активність аміноглікозиду втрачається.

 

Особливості застосування. Перед початком терапії Аугментином необхідно ретельно визначити наявність в анамнезі реакції гіперчутливості до пеніцилінів, цефалоспоринів або інших алергенів. Серйозні, а часом навіть фатальні випадки гіперчутливості (анафілактичні реакції) відомі у пацієнтів під час терапії пеніциліном. Ці реакції найбільш вірогідні в осіб з аналогічними реакціями на пеніцилін у минулому. У разі виникнення алергічних реакцій, слід припинити терапію Аугментином і розпочати відповідну альтернативну терапію. Серйозні анафілактичні реакції потребують негайного лікування із застосуванням адреналіну. Також можливе при необхідності застосування оксигенотерапії, внутрішньовенного введення стероїдів та керованого дихання, включаючи інтубацію. Аугментин необхідно відмінити при підозрі на інфекційний мононуклеоз, оскільки виникнення при цьому захворюванні кореподібних висипів може бути пов’язане із прийомом амоксициліну. Довготривалий прийом препарату також іноді може викликати активізацію нечутливої до Аугментину мікрофлори. Загалом Аугментин добре переноситься і має низькі показники токсичності серед антибіотиків пеніцилінового ряду. При довготривалому прийомі слід контролювати функції органів і систем, включаючи функції нирок, печінки та гемопоез. Зрідка у пацієнтів, що приймають Аугментин, може спостерігатися подовження протромбінового часу. При супутньому прийомі антикоагулянтів необхідний відповідний моніторинг. Аугментин слід застосовувати з обережністю  пацієнтам з дисфункцією печінки. Пацієнтам з порушеннями функції нирок необхідні корективи дозування відповідно до ступеня цих порушень. У разі необхідності парентерального введення високих доз препарату, слід звертати увагу на вміст натрію у розчинах при лікуванні пацієнтів, які знаходяться на натрій-контрольованій дієті.

У хворих із зменшенням кількості виділеної сечі дуже рідко може виникнути кристалурія, головним чином при парентеральному введенні препарату. Тому при застосуванні високих доз амоксициліну рекомендується адекватний прийом рідини та контроль за відповідним виділенням сечі з метою зменшення можливості виникнення кристалурії амоксициліну.

 

Застосування під час вагітності та в період лактації. Репродуктивні дослідження на тваринах (мишах та щурах) пероральних та парентеральних форм Аугментину  не виявили ніякої тератогенної дії. В одному дослідженні вагітної жінки з передчасними пологами (передчасний розрив ембріональної оболонки) було повідомлення , що профілактичне лікування Аугментином може збільшувати ризик розвитку некротичного ентероколіту у новонардженого. Як і у випадку з іншими лікарськими засобами, слід уникати застосування Аугментину при вагітності за виключенням ситуацій, коли лікарь вважає це необхідним.

Аугментин може застосовуватись в період лактації. Виключаючи ризик розвитку гіперчутливості, пов’язаний  із виділенням слідових кількостей з грудним молоком, будь-яких шкідливих ефектів щодо дитини, яка на грудному вигодовуванні, немає.

 

Передозування. Передозування може супроводжуватись симптомами з боку шлунково-кишкового тракту та розладами водного та електролітного балансів. Вказані симптоми лікують симптоматично з особливою увагою до корекції водно-електролітного балансу.

Може спостерігатись кристалурія амоксициліну. При наявності високих концентрацій амоксициліну у сечі при кімнатній температурі можливо випадання його в осад у сечовому катеторі.

Аугментин може бути видалений з кровотоку методом гемодіалізу.

 

Фармацевтичні особливості. Підготовка розчину та особливості введення. Аугментин  вводять шляхом внутрішньовенних ін’єкцій (струминно) або шляхом періодичних інфузій (крапельно). Аугментин не можна вводити внутрішньом’язово.

Флакон 600 мг: розчинити вміст у 10 мл води для ін’єкцій  (кінцевий об’єм 10,5 мл).

Флакон 1,2 г: розчинити вміст у 20 мл води для ін’єкцій  (кінцевий об’єм 20,9 мл).

Під час розчинення може з’явитись тимчасове рожеве забарвлення, що зникає. Як правило,  розчини Аугментину мають блідо-солом’яний колір.

Внутрішньовенна ін’єкція. Стабільність розчину Аугментину має концентраційну залежність, тому розчин Аугментину слід застосовувати негайно після розчинення і вводити повільно протягом 3-4 хвилин. Аугментин можна вводити безпосередньо у вену або через катетер крапельно.

Внутрішньовенна інфузія. Аугментин можна вводити внутрішньовенно у вигляді інфузії у воді для ін’єкцій або в розчині хлористого натрію для ін’єкцій (0,9% вага/об’єм розчин). Додати розчин 600 мг до 50 мл інфузійної рідини або 1,2 г розчин до 100 мл інфузійної рідини (краще застосовувати міні-контейнер чи бюретку). Проводити інфузію протягом 30-40 хвилин та з наступним 4-годинним періодом відновлення. Розчини повинні бути доведені до повного об’єму, що вливається, безпосередньо після розчинення порошку. Розчини антибіотика, що залишились, застосовувати не можна.

Стабільність приготованого розчину. Внутрішньовенні інфузії Аугментину можуть бути зроблені за допомогою різних внутрішньовенних розчинів. Задовільна концентрація антибіотика зберігається при 5ºС і при кімнатній температурі (25ºС) у рекомендованих об’ємах зазначених нижче інфузійних розчинів. При розчиненні препарату та його знаходженні при кімнатній температурі інфузії повинні бути зроблені протягом зазначеного часу

	Період стабільності при 25°С (години)
Внутрішньовенний розчин	5:1 розчинення	10:1 розчинення
Вода для ін’єкцій (БФ)	4 год.	1 год.
Натрію хлорид (в/в інфуз.) БФ. (0,9% вага/об’єм)	4 год.	1 год.
Натрію лактат (в/в інфуз.)БФ. (М/6)	4 год.	1 год.
Комбінована рідина NaCl (в/в інфуз.) БФ. Кодекс 1959 (Ringer’s)	3 год.	1 год.
Комбінована рідина для в/в інфуз. (натрію лактат) БФ. (Hartmann’s)	3 год.	1 год.
Калію хлорид і натрію хлорид (в/в інфуз.) БФ.	3 год.	–

Стабільність розчинів Аугментину залежить від концентрації. Якщо розчин готується  більшої концентрації, період стабільності розчину пропорційно збільшується.

При зберіганні в умовах 5°С розчини 1000/200 мг та 500/100 мг можуть бути додані до попередньо охолодженого розчину для інфузій (в пластиковому стерильному контейнері) і отриманий препарат може зберігатися при вказаній температурі до 8 годин.

	Період стабільності при 5°С
Розчин для в/в інфузій	5:1 розчинення
Вода для ін’єкцій БФ.	8 год.
Натрію хлорид (в/в інфуз. розчин) БФ. (0,9 % вага/об’єм)	8 год.

При нагріванні до кімнатної температури розчин слід використати негайно.

АУГМЕНТИН менш стабільний у розчинах глюкози, декстрану та бікарбонату.

Розчини на вказаній основі необхідно використати протягом 3-4 хвилин після розчинення.

Будь-який не використатаний розчин слід знищити.

АУГМЕНТИН не розрахований на мультидозовий режим застосування.

 

Умови та термін зберігання. 2 роки в сухому недоступному для дітей місці при температурі нище 25ºС. Аугментин для внутрішньовенного введення слід вводити негайно після розчинення.