Династат инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: parecoxib; N[[4-(5-метил-3-феніл-4-ізоксазоліл)феніл]-сульфоніл]пропанамід, натрієва сіль;

основні фізико-хімічні властивості: біла або майже біла тверда речовина;

склад: 1 флакон містить парекоксибу натрію в дозі, що відповідає 20 мг або 40 мг парекоксибу;

допоміжні речовини: натрію фосфат двохосновний, кислота фосфорна концентрована, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій; розчинник: розчин натрію хлориду 0,9%.

Форма випуску. Порошок ліофілізований для приготування розчину для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Нестероїдні протизапальні та протиревматичні засоби. Коксиби. Код AТС М01А Н04.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Династат (парекоксиб натрію) є проформою вальдекоксибу. Вальдекоксиб є нестероїдним протизапальним засобом, що справляє протизапальну, аналгезивну і антипіретичну дію в тваринних моделях. Вважають, що механізм дії вальдекоксибу полягає в пригніченні ЦОГ-2-опосередкованого синтезу простагландинів. У терапевтичній концентрації в плазмі людини вальдекоксиб не пригнічує циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1).

Після внутрішньом’язового або внутрішньовенного введення 40 мг парекоксибу натрію аналгезивний ефект відчувається вже з 7–13-ї хв., клінічно виражений знеболювальний ефект – через 23–39 хв., максимальний ефект досягається приблизно через 2 год. Аналгезивний ефект, що досягається після внутрішньом’язового або внутрішньовенного введення 40 мг парекоксибу натрію, подібний до знеболювального ефекту кеторолаку (60 мг при внутрішньом’язовому чи 30 мг при внутрішньовенному застосуванні). Після одноразового введення парекоксибу натрію тривалість аналгезії залежно від дози і вираженості болю триває від 6 і більше 12 год.

Парекоксиб натрію в рекомендованих дозах суттєво зменшує необхідність в опіоїдах і кількість побічних проявів їх дії (втомлюваність, сонливість, сплутаність свідомості, нездатність концентруватися, запаморочення, нудота, запор, утруднене сечовипускання, свербіж, блювання), що дозволяє ефективніше усувати біль, ніж при застосуванні самих лише опіоїдів.

Як одноразові, так і повторні введення парекоксибу по 20–40 мг двічі на день протягом тижня не впливали на агрегацію тромбоцитів або час кровотечі. Парекоксиб (40 мг двічі на день) не мав клінічно значущого впливу на пригнічення функції тромбоцитів ацетилсаліциловою кислотою і не змінював фармакодинамічні ефекти гепарину.

При короткочасному застосуванні парекоксибу (до 7 діб) кількість гастродуоденальних виразок або ерозій, діагностованих при ендоскопії, була більша в порівнянні з плацебо (на 5–12%), але значно менше (на 66–90%), ніж при застосуванні інших нестероїдних протизапальних засобів.

Фармакокінетика. При внутрішньом’язовому і внутрішньовенному введенні парекоксиб швидко метаболізується до вальдекоксибу – фармакологічно активного метаболіту – шляхом ферментативного гідролізу в печінці.

Концентрація вальдекоксибу після одноразової ін’єкції парекоксибу натрію, що визначена за параметрами площі під кривою співвідношення плазмова концентрація/час (AUC) та максимальної концентрації (Cmax), є приблизно лінійною в діапазоні терапевтичних доз. AUC і Cmax при введенні препарату до 50 мг внутрішньовенно та 20 мг внутрішньом’язово 2 рази на добу є лінійними. Рівноважні плазмові концентрації вальдекоксибу досягаються протягом 4 днів при введенні 2 рази на добу.

При одноразовому внутрішньом’язовому і внутрішньовенному введенні парекоксибу натрію в дозі 20 мг Cmax для вальдекоксибу досягаються приблизно через 30 хв. і 1 год. відповідно. Концентрації вальдекоксибу, визначені за AUC і Cmax, були тотожні при внутрішньом’язовому і внутрішньовенному введенні.

Об’єм розподілу вальдекоксибу після внутрішньовенного введення Династату становить 55 л. Зв’язування з білками плазми дорівнює 98% при діапазоні концентрацій, які досягаються при введенні максимальної рекомендованої дози – 80 мг на добу. Вальдекоксиб, але не парекоксиб, інтенсивно проникає в еритроцити.

Парекоксиб швидко і майже повністю метаболізується до вальдекоксибу і пропіонової кислоти in vivo з терміном напіврозпаду в плазмі приблизно 22 хв. Елімінація вальдекоксибу здійснюється шляхом інтенсивного метаболізму в печінці за участі різних обмінних процесів, зокрема ізоформ цитохрому Р₄₅₀ (CYP) 3А4 та 2С9, а також глюкуронізації сульфонаміду. Ідентифікований у плазмі людини гідроксильований метаболіт вальдекоксибу (через CYP-незалежний шлях) є активним ЦОГ-2-інгібітором. Він становить приблизно 10% від концентрації вальдекоксибу; зважаючи на його низьку концентрацію, цей метаболіт навряд чи може істотно впливати на клінічні ефекти при застосуванні терапевтичних доз парекоксибу натрію.

Вальдекоксиб виділяється з організму шляхом метаболізму в печінці, при цьому менше 5% цієї речовини виявляється в сечі в незмінному стані. Незмінений парекоксиб у сечі не виявляється, а у фекаліях визначаються лише слідові залишки. Приблизно 70% введеної дози виділяється із сечею у вигляді неактивних метаболітів. Плазмовий кліренс (CLp) вальдекоксибу становить приблизно 6 л/год. Після внутрішньом’язового або внутрішньовенного введення парекоксибу натрію період напіввиведення (T_1/2) вальдекоксибу становить приблизно 8 год.

Показання для застосування. Лікування та попередження гострого больового синдрому. Перед оперативним втручанням з метою попередження післяопераційного болю. Для зменшення потреб в опіатах при їх сумісному застосуванні.

Спосіб застосування та дози. Династат призначають для одноразового або тривалого застосування, для внутрішньовенного чи внутрішньом’язового введення. Після початку застосування доза препарату змінюється відповідно до клінічного ефекту. В клінічних дослідженнях вивчали застосування парекоксибу тривалістю до 7 діб. Династат застосовують лише для лікування хворих, які отримують парентеральну терапію, а також коли альтернативна пероральна терапія є недостатньо ефективною. Однак одразу, як це буде можливо, враховуючи клінічний ефект, пацієнтів слід перевести на альтернативну пероральну терапію.

З огляду на зростання ризику кардіоваскулярних побічних проявів, характерних для специфічних інгібіторів ЦОГ-2, разом із збільшенням дози і тривалості лікування рекомендується застосовувати препарат у мінімальних ефективних дозах і в якмога коротший період. Однак доцільність цих рекомендацій для короткочасного застосування препарату в післяопераційний період ще не досліджена.

Лікування гострого больового синдрому. Стандартною рекомендованою дозою є одноразове або стартове введення 40 мг Династату внутрішньовенно або внутрішньом’язово, за потреби в подальшому препарат застосовують кожні 6–12 год. по 20 або 40 мг, однак не більше 80 мг на добу. Внутрішньовенна болюсна ін’єкція повинна виконуватися швидко і безпосередньо у вену або в існуючий внутрішньовенний контур. Внутрішньом’язова ін’єкція повинна виконуватися повільно і глибоко в товщу м’яза.

Застосування перед оперативним втручанням з метою попередження післяопераційного болю. Стандартною рекомендованою внутрішньом’язовою або внутрішньовенною (переважно) дозою є 40 мг, вводиться за 30-45 хв. до операції. Післяопераційне повторне введення Династату виконується згідно з рекомендаціями щодо лікування гострого больового синдрому і може бути необхідним для подовження аналгетичного ефекту.

Зменшення потреби в опіатах. Опіоїдні аналгетики можуть застосовуватися разом з препаратом “Династат” при лікуванні гострого больового синдрому. При сумісному застосуванні добова потреба в опіатах істотно зменшується. Оптимальний ефект досягається при застосуванні препарату перед введенням опіатів.

Літні особи. Загалом будь-якої корекції дози не потрібно. Однак у літніх пацієнтів з вагою тіла менше 50 кг лікування слід починати з половинної стандартної рекомендованої дози Династату і зменшити їм максимальну добову дозу до 40 мг.

Порушення функції печінки. У пацієнтів з незначними порушеннями функції печінки (Чайлд-П’юдж клас А) будь-якої корекції дози непотрібно. У пацієнтів з помірними порушеннями функції печінки (Чайлд-П’юдж клас В) Династат слід застосовувати з обережністю, у половинній стандартній рекомендованій дозі і зі зменшенням максимальної добової дози до 40 мг. Відносно пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки (Чайлд-П’юдж клас С) клінічний досвід застосування препарату “Династат” відсутній, тому застосовувати препарат для лікування цих пацієнтів не рекомендовано.

Порушення функції нирок. Для лікування пацієнтів з тяжкими (кліренс креатиніну <30 мл/хв.) порушеннями функції нирок або осіб зі схильністю до затримки рідини Династат слід застосовувати в найменшій рекомендованій дозі і ретельно контролювати функцію нирок.

Приготування розчину. Парекоксиб натрію для ін’єкцій – вільний від консервантів ліофілізований порошок. Розчиняють Династат в 1 мл (флакони 20 мг) або 2 мл (флакони 40 мг) розчину натрію хлориду (0,9%) в асептичних умовах. Для розчинення можливо використання тільки таких нижчеперелічених інших розчинників:

5% глюкоза для внутрішньовенної інфузії;

0,45% натрію хлорид і 5% глюкоза для ін’єкцій.

Розчиняти Династат стерильною водою для ін’єкцій не рекомендується, оскільки отриманий розчин не є ізотонічним. Застосування розчинів лактату Рінгера або 5% глюкози в лактаті Рінгера для розчинення Династату може спричинити осадження препарату з розчину і тому не рекомендовано. Після розчинення препарат не можна заморожувати і зберігати в холодильнику.

Побічна дія. 

Часто (>1% і <10%).

Вегетативна нервова система – гіпотензія.

Організм загалом – біль у спині.

Центральна і периферична нервова система – запаморочення.

Травний тракт – альвеолярний остеїт (“суха альвеола”), запор, метеоризм.

Тромбоцити, кровотеча і згортання крові – екхімози.

Психічна – ажитація, інсомнія.

Шкіра і придатки – збільшена пітливість, свербіж.

Не часто (> 0,5% і <1%)

Місце введення – біль у місці введення.

Вегетативна нервова система – сухість у роті.

Організм загалом – астенія, периферичні набряки.

Органи слуху і рівноваги – отоалгія.

Частота і ритм серцевих скорочень – брадикардія.

Метаболізм – гіперглікемія.

Опорно-рухова система – артралгія.

Система дихання – фарингіт.

Шкіра і придатки – висипання, ускладнення загоєння операційної рани.

Сечовидільна система – олігурія.

Пацієнти, яким застосовують парекоксиб після аортокоронарного шунтування, мають вищий ризик таких побічних проявів, як серцево-судинні тромбоемболічні прояви (наприклад інфаркт міокарда та інсульт), хірургічні інфекції або ускладнення загоєння рани після стернотомії.

У післяреєстраційний період у зв’язку із застосуванням парекоксибу відзначався розвиток таких поодиноких серйозних побічних явищ, як нудота, блювання, мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, виникнення ниркової недостатності, гострої ниркової недостатності і реакцій гіперчутливості, у тому числі анафілактичних реакцій та ангіоневротичного набряку.

У післяреєстраційний період при застосуванні вальдекоксибу, окрім мультиформної еритеми і синдрому Стівенса-Джонсона спостерігався розвиток токсичного епідермального некролізу, що не можна виключити і при застосуванні парекоксибу.

Протипоказання. Підвищена чутливість до парекоксибу або будь-якого інгредієнта препарату. Пацієнти з наявністю алергічних реакцій на сульфонаміди. Пацієнти з наявністю в анамнезі астми, кропив’янки, алергічних реакцій після прийому ацетилсаліцилової кислоти чи нестероїдних протизапальних засобів, у тому числі інших специфічних інгібіторів циклооксигенази-2.

Династат протипоказано застосовувати для лікування больового синдрому в післяопераційний період після проведення аортокоронарного шунтування (АКШ).

Третій триместр вагітності та період годування груддю.

Будь-які дані щодо застосування Династату для лікування дітей віком до 18 років відсутні.

Передозування.

Клінічний досвід з передозувань обмежений. Одноразова внутрішньовенна доза 200 мг була введена здоровій людині без клінічно суттєвих побічних проявів. Доза парекоксибу 50 мг 2 рази на добу внутрішньовенно (100 мг на добу) протягом 7 днів не призводила до будь-яких проявів токсичності.

У разі передозування слід проводити симптоматичну та підтримуючу терапію. Гемодіаліз є малоефективним методом видалення препарату у зв’язку з високим ступенем зв’язування препарату з білками.

Особливості застосування.

Тривале застосування інгібіторів ЦОГ-2, в тому числі парекоксибу, супроводжується підвищенням ризику серцево-судинних і тромбоемболічних побічних проявів. Точна величина зростання ризику після застосування одноразової дози не встановлена, але встановлено, що подовження терапії супроводжується зростанням ризику.

Два окремих дослідження у пацієнтів, яким виконували аортокоронарне шунтування, показали, що у хворих, які приймали парекоксиб щонайменше 3 дні з подальшим прийомом вальдекоксибу (активного метаболіту парекоксибу) перорально протягом 7–14 днів, спостерігалося збільшення частоти серцево-судинних/тромбоемболічних побічних проявів (наприклад інфаркту міокарда і інсульту) в порівнянні з плацебо. Тому парекоксиб протипоказаний для лікування болю в післяопераційний період після виконання аортокоронарного шунтування.

У пацієнтів, які приймають парекоксиб, можуть виникати перфорації, виразки або кровотечі у верхніх відділах травного тракту. Вищий ризик таких ускладнень при прийомі нестероїдних протизапальних засобів спостерігається у літніх, хворих на серцево-судинні захворювання, при одночасному прийомі ацетилсаліцилової кислоти, за наявності в анамнезі чи активних виразок, кровотеч або запальних процесів верхнього відділу травного тракту.

Парекоксиб містить сульфонамідну групу, у пацієнтів із встановленою алергією на сульфаніламіди в анамнезі може бути підвищений ризик розвитку шкірно-алергічних реакцій. У пацієнтів, які не мають алергії на сульфаніламіди в анамнезі, також може бути підвищений ризик розвитку серйозних шкірно-алергічних реакцій.

У пацієнтів, які приймали парекоксиб, інколи виникали серйозні шкірно-алергічні реакції, у тому числі мультиформна еритема і синдром Стівенса-Джонсона. У пацієнтів, які приймали вальдекоксиб, окрім того іноді розвивався токсичний епідермальний некроліз. Оскільки внаслідок розвитку синдрому Стівенса–Джонсона і токсичного епідермального некролізу після застосування вальдекоксибу пацієнти помирали, слід пам’ятати про можливість розвитку таких ускладнень і при прийомі парекоксибу.

Ймовірно, що найвищий ризик розвитку цих побічних явищ спостерігається на початку курсу лікування, при цьому більшість випадків побічного прояву відзначали протягом перших двох тижнів проведення терапії. У разі появи шкірних висипань, вогнищ ураження слизової оболонки або будь-яких інших ознак підвищеної чутливості слід припинити застосування парекоксибу. У декількох випадках виникали серйозні побічні прояви при застосуванні інших інгібіторів ЦОГ-2. Ймовірно, що частота зареєстрованих випадків розвитку таких побічних явищ для вальдекоксибу вища, ніж для інших інгібіторів ЦОГ-2.

В окремих випадках при застосуванні вальдекоксибу і парекоксибу були повідомлення про розвиток реакцій гіперчутливості у вигляді анафілактичних реакцій та ангіоневротичного набряку. Ці реакції відзначалися в пацієнтів незалежно від наявності в анамнезі реакцій алергічного типу на сульфаніламіди.

У деяких пацієнтів, які приймали інгібітори синтезу простагландинів, у тому числі парекоксиб, розвивалася затримка рідини і набряки. Тому парекоксиб слід застосовувати з обережністю у хворих, які схильні до затримки рідини або стан яких може погіршитися внаслідок такого ефекту. Особливо ретельно слід контролювати стан хворих на артеріальну гіпертензію чи з явищами застійної серцевої недостатності.

Необхідно здійснювати ретельний моніторинг функції нирок у пацієнтів з прогресуючим розвитком захворювання нирок, яким вводять парекоксиб, оскільки існує ризик розвитку гострої ниркової недостатності.

Починаючи застосування препарату для лікування хворих з явищами дегідратації, слід бути обережними. Рекомендується спочатку провести регідратацію, а потім розпочати застосування парекоксибу.

Якщо у хворих є симптоми порушення функції печінки або ці ознаки виникли під час застосування парекосибу, слід ретельно контролювати функцію печінки, щоб запобігти її погіршанню на фоні прийому препарату.

Парекоксиб зменшує вираженість процесу запалення і таким чином може маскувати деякі симптоми (наприклад гарячку) запальних захворювань.

Вагітність і лактація. Будь-які дані стосовно застосування препарату “Династат” вагітними відсутні. Династат може застосовуватися в період вагітності лише за умов, коли можлива користь для матері значно переважає ризик для плода.

Застосування інгібіторів простагландинсинтетази, в тому числі парекоксибу, слід уникати в третьому триместрі вагітності, оскільки це може призводити до передчасного закриття артеріальної протоки або зниження активності скорочень матки.

Парекоксиб та його активні метаболіти виділяються з грудним молоком у самиць щурів. Невідомо, чи виділяються ці речовини з грудним молоком у людини. Враховуючи, що багато препаратів здатні виділятися з грудним молоком людини, що існує ризик розвитку побічних проявів парекоксибу у дітей, яких годують груддю, слід припинити годування груддю або застосування препарату в цей період, беручи до уваги важливість прийому препарату для матері.

Вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з технікою

Вплив Династату на керування автомобілем та роботу з механізмами не досліджувався.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Дослідження медикаментозної взаємодії проводили і для парекоксибу, і для його основного активного метаболіту – вальдекоксибу.

Виявлено, що у людини метаболізм вальдекоксибу здійснюється переважно за участі ізоформ цитохрому Р₄₅₀ (CYP) 3А4 та 2С9. Подальшим шляхом Р₄₅₀-незалежного метаболізму є глюкуронізація. Сумісне застосування парекоксибу з інгібіторами CYP 3А4 та 2С9 може спричинити збільшення AUC парекоксибу.

Одночасне застосування парекоксибу з варфарином супроводжується незначним збільшенням AUC варфарину і протромбінового часу (визначеного за методом міжнародного нормалізаційного співвідношення, МНС). Хоча середні значення МНС при одночасному застосуванні парекоксибу збільшуються несуттєво, щоденна мінливість індивідуальних показників МНС може зростати. Слід проводити контроль антикоагулянтної терапії варфарином або подібними засобами, особливо в перші дні лікування Династатом, оскільки у таких пацієнтів зростає ризик ускладнень у вигляді кровотечі. При сумісному застосуванні з флуконазолом, інгібітором CYP2С9, або кетоконазолом, інгібітором CYP3А4, показники AUC у плазмі для вальдекоксибу збільшуються (відповідно на 62% і 38%). У разі сумісного застосування з флуконазолом парекоксиб слід призначати в найменших рекомендованих дозах. У разі сумісного застосування з кетоконазолом немає потреби змінювати дозу парекоксибу.

Інгібітори простагландинів можуть зменшувати антигіпертензивний ефект інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ). Це слід мати на увазі, призначаючи парекоксиб одночасно з інгібіторами АПФ.

Клінічні дослідження показали, що нестероїдні протизапальні засоби у деяких випадках можуть зменшувати натрійуретичний ефект фуросеміду і тіазиду внаслідок пригнічення синтезу простагландинів у нирках.

Вальдекоксиб значно зменшує плазмовий (на 25%) та нирковий (на 30%) кліренс літію, при цьому плазмові концентрації літію зростають на 34% порівняно з такими, що спостерігаються при прийомі самого літію. У пацієнтів, які отримують терапію літієм, слід уважно контролювати його плазмові концентрації на початку лікування парекоксибом натрію або при зміні його дози.

При проведені дослідження медикаментозної взаємодії парекоксибу з мідазоламом (при його внутрішньовенному і пероральному застосуванні), гепарином, пропофолом, фентанілом і альфентанілом, а також вальдекоксибу і глібенкламіду (глібуриду), метотрексату, пероральних контрацептивів (етинілестрадіол/норетиндрон), фенітоїну, омепраксолу і діазепаму не було виявлено клінічно значущих ознак взаємодії.

У клінічних дослідженнях ознак медикаментозної взаємодії між парекоксибом та інгаляційними анестетиками не спостерігалося.

Парекоксиб не впливає на антитромбоцитний ефект низьких доз аспірину. Враховуючи відсутність впливу на тромбоцити, Династат не може заміняти аспірин у профілактичному лікуванні серцево-судинних захворювань.

Після розведення у відповідному розчиннику Династат може бути введений у систему для внутрішньовенної інфузії з 0,9% розчином натрію хлориду для ін’єкцій, 5% розчином декстрози для ін’єкцій, розчином лактату Рінгера або 5% розчином декстрози і 0,45% розчином натрію хлориду для ін’єкцій. Введення розчиненого препарату в систему з 5% розчином декстрози в розчині лактату Рінгера або з іншими внутрішньовенними розчинами, не зазначеними у цьому переліку, не рекомендовано, оскільки воно може спричинити преципітацію з розчину.

Династат не слід змішувати для ін’єкції з іншими лікарськими препаратами.

Династат не слід вводити в систему для внутрішньовенного введення, призначену для введення яких-небудь інших лікарських засобів. Перед і після ін’єкції Династату систему для внутрішньовенного введення слід ретельно промити розчином, сумісним з препаратом.

Умови та термін зберігання. Зберігати в сухому, захищеному від світла, недоступному для дітей місці при температурі 15 – 25 °С.

Тільки для разового застосування. Після розчинення препарат повинен бути застосований негайно.

Термін придатності – 3 роки.