Апо-Флутамид инструкция, аналоги и состав

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: flutamide; 2-метил-N-[4-нітро-3-(трифторметил)феніл]пропанамід;

основні фізико-хімічні властивості: світло-жовті, круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням “АРО” з одного боку і рискою для поділу і тисненням “FLUT", а під ним “250” з іншого боку;

склад: 1 таблетка містить 250 мг флутаміду;

допоміжні речовини: магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний, лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, кроскармелоза натрію, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, поліетиленгліколь, титану діоксид, барвник D&C жовтий № 10 алюмінієвий лак (14 – 18%), віск карнаубський.

Форма випуску. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антиандрогенні засоби. Код АТС L02B B01.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Флутамід є сильним нестероїдним антиандрогеном. Було продемонстровано, що він інгібує захоплення андрогенів, а також зв’язування андрогенів з ядерними рецепторами в клітинах тканин-мішеней. Відомо, що рак передміхурової залози є андроген чутливим. Прогресування захворювання уповільнюється при блокуванні дії андрогенів і/або видаленні джерела андрогенів (наприклад, шляхом кастрації).

Після прийому флутаміду відзначається підвищення рівнів тестостерону і естрадіолу в плазмі крові.

Фармакокінетика. Флутамід швидко і повністю абсорбується. Після одноразового перорального прийому 200 мг флутаміду, поміченого ізотопом тритію, більша частина радіоактивності була виведена із сечею і лише незначна кількість з фекаліями (4,2% за 72 години). Флутамід швидко й екстенсивно метаболізується. Ідентифіковані щонайменше 6 метаболітів флутаміду. Основним метаболітом у плазмі крові через 1 годину після прийому препарату є біологічно активна α-гідроксильована похідна (23%). Основним метаболітом у сечі є 2-аміно-5-нітро-4-(трифторметил)фенол.

Максимальні концентрації в плазмі біологічно активного α-гідроксильованого метаболіту досягалися приблизно за 2 години, що свідчить про його швидке утворення з флутаміду. Період напіввиведення зазначеного метаболіту з плазми крові становив близько 6 годин.

При багаторазовому пероральному прийомі доз по 250 мг 3 рази на добу рівноважні концентрації флутаміду і його активного метаболіту (виходячи з результатів фармакокінетичного моделювання) у плазмі крові здорових добровольців похилого віку досягалися після прийому четвертої дози. Період напіввиведення активного метаболіту в геріатричних добровольців становив 8 годин при одноразовому прийомі і 9,6 години в рівноважному стані.

При рівноважних концентраціях флутаміду в плазмі крові in vivo від 24 до 78 нг/мл його зв’язування з білками плазми крові становило 94 – 96%. При рівноважних концентраціях активного метаболіту флутаміду в плазмі крові in vivo від 1556 до 2284 нг/мл його зв’язування з білками плазми крові становило 92 – 94%.

Показання для застосування. У складі комплексної терапії з агоністами лютеїнізуючого гормону рілізінг - гормону (ЛГРГ) для лікування метастатичного раку передміхурової залози (стадії D₂); для ад’ювантної терапії після орхіектомії з метою досягнення максимальної андрогенної блокади.

У комплексі з агоністами лютеїнізуючого гормону рілізінг - гормону (ЛГРГ) до і під час зовнішньої променевої терапії пацієнтам з масивним місцевопоширеним раком передміхурової залози стадій B₂ і C.

Спосіб застосування та дози. Рекомендована доза Апо-Флутаміду в поєднанні з орхіектомією або агоністами ЛГРГ – 1 таблетка (250 мг флутаміду) 3 рази на добу з восьмигодинними інтервалами. У разі застосування в поєднанні з агоністами ЛГРГ терапію флутамідом можна починати або одночасно, або за 24 години до початку лікування агоністами ЛГРГ.

При лікуванні масивного місцево поширеного раку передміхурової залози стадій B₂ і C рекомендована доза – 1 таблетка (250 мг флутаміду) 3 рази на добу з восьмигодинними інтервалами. Терапію флутамідом необхідно починати або одночасно, або за 24 години до початку лікування агоністами ЛГРГ.

Прийом Апо-Флутаміду необхідно починати за вісім тижнів до початку зовнішньої променевої терапії і продовжувати протягом усього курсу променевої терапії.

Побічна дія. Найбільш частими небажаними побічними реакціями при монотерапії флутамідом є гінекомастія і/або болісність грудних залоз, іноді у поєднанні з галактореєю. Ці явища зникають при припиненні лікування або зниженні дози. Частота випадків гінекомастії значно знижується при супутньому застосуванні агоністів ЛГРГ.

При терапії флутамідом у поєднанні з агоністами ЛГРГ найчастіше відзначаються такі побічні ефекти, як припливи жару (61%), втрата лібідо (36%) й імпотенція (33%). Відомо, що вони асоціюються з низькими рівнями андрогенів у сироватці крові і відзначаються при монотерапії агоністами ЛГРГ.

Нижче зазначені різні небажані побічні ефекти, які відзначалися при комбінованій терапії флутамідом і агоністами ЛГРГ. Їх причинний зв’язок з терапією флутамідом не встановлений, деякі з перелічених ефектів часто відзначаються у літніх пацієнтів.

Побічні ефекти з боку серцево-судинної системи

Гіпертензія спостерігалася в 1% пацієнтів. Відзначалися окремі випадки тромбофлебіту, легеневої емболії й інфаркту міокарда.

Побічні ефекти з боку центральної нервової системи

Побічні ефекти з боку ЦНС (сонливість, сплутаність свідомості, депресія, тривога, нервозність) спостерігалися в 1% пацієнтів. У поодиноких випадках відмічалися безсоння, утома, головний біль, запаморочення, слабкість, нездужання, неясність зору і зниження лібідо.

Побічні ефекти з боку ендокринної системи

Гінекомастія розвивалася в 9% пацієнтів. У поодиноких випадках відзначалися болісність грудних залоз, іноді у поєднанні з галактореєю.

Побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту

Нудота/блювання відзначалися у 11% пацієнтів, діарея – у 12%, анорексія – у 4%, інші шлунково-кишкові розлади – у 6% пацієнтів. Також були повідомлення щодо підвищення апетиту, диспепсії і запорів.

Побічні ефекти з боку системи кровотворення

Анемія відзначалася у 6% пацієнтів, лейкопенія – у 3%, тромбоцитопенія – у 1% пацієнтів.

Побічні ефекти з боку печінки і жовчної системи

Клінічно виражений гепатит і жовтяниця відзначалися менш ніж у 1% пацієнтів.

Дерматологічні реакції

Подразнення в місцях ін’єкцій і висипання на шкірі спостерігалися у 3% пацієнтів. Відзначалися реакції фоточутливості.

Інші побічні ефекти

При тривалій терапії флутамідом іноді виникали свербіж, екхімоз, оперізуючий лишай, спрага, лімфедема, люпоїдний синдром, гематурія, зниження кількості сперматозоїдів. Набряки розвивалися у 4% пацієнтів. Нейром’язові симптоми і симптоми з боку сечостатевої системи спостерігалися у 2% пацієнтів. Побічні ефекти з боку дихальної системи відзначалися менш ніж у 1% пацієнтів.

Додаткова інформація про побічні ефекти

Надходили пост-маркетингові повідомлення про такі небажані побічні ефекти, як гемолітична анемія, макроцитарна анемія, метгемоглобінемія, сульфгемоглобінемія, реакції фоточутливості (еритема, виразки на шкірі, бульозні висипання, епідермальний некроліз), зміни кольору сечі на бурштиновий або світло-зелений, що може бути спричинене дією флутаміду і/або його метаболітів. Також відзначалися холестатична жовтяниця, печінкова енцефалопатія і некроз печінки. Ураження печінки звичайно були оборотні після припинення терапії, але були і летальні випадки унаслідок тяжкого ураження печінки, асоційованого з лікуванням флутамідом.

Лабораторні показники

При терапії флутамідом відзначалося підвищення рівнів АСТ, АЛТ, азоту сечовини крові і білірубіну. Рідше виникало підвищення рівнів креатиніну і гамма-глутамілтрансферази в сироватці крові.

Протипоказання. Апо-Флутамід (флутамід) протипоказаний пацієнтам з гіперчутливістю до діючої речовини або інших компонентів препарату, а також пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю.

Передозування. Симптоми передозування, які б загрожували життю людини, невідомі.

При передозуванні флутаміду діаліз неефективний унаслідок високого ступеня зв’язування флутаміду з білками плазми крові. У разі передозування будь-яких лікарських засобів необхідно враховувати, що пацієнт міг прийняти декілька препаратів. За відсутності спонтанного блювання його слід викликати, якщо пацієнт притомний. Лікування повинно бути симптоматичним і підтримуючим. Пацієнт має бути під ретельним наглядом з частим контролем головних життєво важливих показників.

Особливості застосування. Лікарі повинні бути добре ознайомлені з правилами застосування агоністів ЛГРГ при призначенні їх у поєднанні з флутамідом.

У пацієнтів, які тривалий час лікуються флутамідом, необхідно періодично визначати кількість сперматозоїдів.

Оскільки при лікуванні флутамідом підвищуються рівні тестостерону й естрадіолу в плазмі крові, можлива затримка рідини в організмі. Тому флутамід слід з обережністю призначити пацієнтам із серцевими захворюваннями.

Синдром відміни антиандрогенів

У деяких пацієнтів з метастатичним раком передміхурової залози антиандрогени (стероїдні або нестероїдні) можуть сприяти росту раку передміхурової залози, а не інгібувати його. Після припинення прийому антиандрогенів у таких хворих спостерігається зниження рівня простатспецифічного антигену (ПСА) і/або клінічне поліпшення. Рекомендується негайно припиняти терапію антиандрогенами у разі підвищення рівня ПСА, а потім протягом 6 – 8 тижнів відслідковувати реакцію на скасування, перш ніж переходити до інших видів лікування раку передміхурової залози.

Ураження печінки

Надходили постмаркетингові повідомлення про госпіталізацію і поодинокі летальні випадки унаслідок печінкової недостатності при лікуванні флутамідом. При ураженні печінки спостерігалося підвищення рівнів трансаміназ сироватки, жовтяниця, некроз печінки, печінкова енцефалопатія і гостра печінкова недостатність, у деяких випадках з летальним кінцем. Приблизно в половині випадків ураження печінки розвинулися в перші 3 місяці лікування флутамідом. Ураження печінки звичайно оборотні після припинення терапії, а в деяких пацієнтів навіть після зниження дози.

Рівні трансаміназ у сироватці крові необхідно визначати до початку терапії флутамідом, щомісяця протягом перших чотирьох місяців терапії і періодично надалі. Не слід призначати флутамід пацієнтам, у яких рівні трансаміназ у сироватці крові у два або більше разів перевищують верхню межу норми. Функціональні печінкові тести також необхідно проводити при появі перших ознак і симптомів, які можуть свідчити про порушення функції печінки (таких, як нудота, блювання, біль у животі, свербіж, сеча темного забарвлення, утома, анорексія, незрозумілі грипоподібні симптоми, гіпербілірубінурія, жовтяниця, біль у правому верхньому квадранті живота). При появі жовтяниці або підвищенні активності АЛТ до рівня у 2 рази вище норми (за відсутності метастазів у печінці, підтверджених біопсією), прийом флутаміду необхідно негайно припинити і ретельно контролювати функцію печінки до з’ясування ситуації.

Про що слід інформувати пацієнтів

До початку лікування пацієнтів необхідно інформувати про те, що флутамід може спричиняти порушення функції печінки, тому при появі відповідних симптомів (таких, як свербіж, сеча темного забарвлення (сеча бурштинового або жовто-зеленого кольору не повинна викликати тривогу), нудота, блювання, тривала втрата апетиту, жовте забарвлення білків очей або шкіри, болючість у правому верхньому квадранті живота, грипоподібні симптоми) слід негайно звернутися до лікаря.

Апо-Флутамід (флутамід) призначений для лікування винятково чоловіків.

Пацієнти повинні бути поінформовані про те, що Апо-Флутамід і лікарські засоби, призначені для медичної кастрації, необхідно застосовувати у поєднанні і не можна припиняти їхній прийом або змінювати дози без попередньої консультації з лікарем.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Лікарська взаємодія між флутамідом і лейпролідом відсутня. У пацієнтів, які тривалий час одержують варфарин, після початку монотерапії флутамідом спостерігається збільшення протромбінового часу. Тому при сумісному застосуванні Апо-Флутаміду і варфарину необхідний ретельний контроль протромбінового часу і, можливо, корекція доз антикоагулянту.

Умови та термін зберігання. Зберігати у сухому, захищеному від світла, недоступному для дітей місці при температурі 15 – 25°C.

Термін придатності – 4 роки.