Ретровир раствор инструкция, аналоги и состав

Показания:	Застосування у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами для лікування ВІЛ-інфекції у дітей та дорослих.Профілактика трансплацентарного інфікування плода та первинна профілактика ВІЛ інфекції у новонароджених.
Форма випуска:	Розчин оральний, 10 мг/мл по 200 мл у флаконах № 1 разом із шприцем для дозування об'ємом 10 мл у коробці
Производитель, страна:	ГлаксоСмітКляйн Інк., Канада
Действующее вещества:	1 мл розчину містить 10 мг зидовудину
МНН:	Zidovudine - Зидовудин
Регистрация:	UA/0232/03/01з 09.04.2013 по 09.04.2018. Приказ 282 від 09.04.2013
Код АТХ:	J Противомикробные препараты для системного применения J05 Противовирусные препараты для системного применения J05A Противовирусные препараты прямого действия J05AF Нуклеозиды - ингибиторы обратной транскриптазы J05AF01 Zidovudine

Склад:

діюча речовина: 1 мл розчину містить 10 мг зидовудину;

допоміжні речовини: мальтит рідкий, гліцерин, кислота лимонна безводна, натрію бензоат (Е 211), сахарин натрію, ароматизатор полуничний, ароматизатор білий цукор, вода очищена.

Лікарська форма. Розчин оральний.

Фармакотерапевтична група. Противірусні препарати прямої дії. Нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТС J05A F01.

Клінічні характеристики.

Показання.

Застосування у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами для лікування ВІЛ-інфекції у дітей та дорослих.

Профілактика трансплацентарного інфікування плода та первинна профілактика ВІЛ інфекції у новонароджених.

Протипоказання.

Гіперчутливість до зидовудину або до інших компонентів препарату.

Зменшення кількості нейтрофілів у крові (менше 0,75 х 10⁹/л) або рівня гемоглобіну (менше 7,5 г/дл чи 4,65 ммоль/л) (див. розділ «Особливості застосування»).

Спосіб застосування та дози.

Терапію Ретровіром має починати лікар, який має досвід  лікування ВІЛ-інфекції.

Застосування дорослим і дітям, маса тіла яких становить не менше 30 кг: рекомендованою дозою Ретровіру у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами є 250 або 300 мг 2 рази на добу.

Діти

Діти, маса тіла яких становить від 9 кг до 30 кг: рекомендованою дозою Ретровіру є       9 мг/кг маси тіла 2 рази на добу у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Максимальна доза не має перевищувати 300 мг  2 рази на добу.

Діти, маса тіла яких становить від 4 кг до 9 кг: рекомендованою дозою Ретровіру є       12 мг/кг 2 рази на добу у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Діти, маса тіла яких менше 4 кг: наявні дані не дають можливості рекомендувати спеціальне дозування для цієї групи дітей.

Попередження  трансмісії від матері до плода

Було встановлено, що ефективними є такі режими дозування Ретровіру:

· Рекомендована доза препарату для вагітних жінок (вагітність понад 14 тижнів) –

500 мг на добу перорально (100 мг 5 разів на добу) до початку пологів. Під час пологів Ретровір призначати внутрішньовенно у дозі 2 мг/кг маси тіла протягом  1 години з наступною внутрішньовенною інфузією по 1 мг/кг/год до моменту перерізання пуповини.

Новонародженим Ретровір призначати у дозі 2 мг/кг маси тіла перорально, кожні   6 год, починаючи з перших 12 годин після народження і до досягнення віку 6 тижнів. З метою точного дозування препарату для лікування немовлят слід застосвувати відповідного розміру шприц. Немовлятам, яким неможливо давати препарат перорально, призначати Ретровір внутрішньовенно у дозі 1,5 мг/кг маси тіла протягом 30 хв кожні 6 годин.

· Дослідження Таїландських центрів контролю захворюваності: рекомендованою дозою Ретровіру для вагітних жінок після 36 тижнів вагітності є 300 мг 2 рази на добу до початку пологів, потім 300 мг препарату кожні 3 годин від початку пологів до народження дитини.

Ниркова недостатність

Для хворих на тяжку ниркову недостатність (кліренс креатиніну < 10 мл/хв) відповідною дозою буде 300-400 мг на добу. Подальша корекція дози може бути необхідною на підставі гематологічних показників та клінічної відповіді (див. далі).

Гемодіаліз і перитонеальний діаліз не мають істотного впливу на виведення зидовудину, але збільшують виведення глюкуроніду зидовудину. Для хворих із термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі  або перитонеальному діалізі, рекомендованою дозою є 100 мг кожні 6 або 8 годин (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Печінкова недостатність

У хворих на цироз печінки спостерігається акумуляція зидовудину, оскільки знижується ступінь глюкуронізації. Може бути необхідною корекція дози, але з огляду на недостатність даних чітких рекомендацій зробити не можна. При відсутності контролю за рівнем зидовудину у плазмі крові слід фіксувати ознаки непереносимості і коригувати дозу або збільшувати інтервал між дозами.

Корекція дози для пацієнтів з гематологічними побічними реакціями

Для пацієнтів, рівень гемоглобіну яких зменшується у межах від 7,5 г/дл (4,65 ммоль/л) до 9 г/дл (5,59 ммоль/л) або кількість нейтрофілів – у межах від 0,75 х 10⁹/л до 1 х 10⁹/л може стати необхідним зменшення дози  або перерва  у лікуванні Ретровіром (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»).

Хворі літнього віку

Фармакокінетика зидовудину у хворих віком старше 65 років не вивчалась, тому спеціальних даних немає. Проте ця група пацієнтів потребує особливої уваги, оскільки з віком погіршується функція нирок і змінюються гематологічні показники. Рекомендується відповідний контроль перед і під час застосування Ретровіру.

Побічні реакції.

Характер побічної дії у дітей та дорослих подібний.

Частота виникнення побічних ефектів класифікується за такою схемою: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1 000, <1/100), рідко (>1/10000, <1/1000), дуже рідко (<1/10000).

З боку крові і лімфатичної системи

Часто: анемія (що може потребувати гемотрансфузій), нейтропенія та лейкопенія.

Частіше це виникає при застосуванні високих доз (1200-1500 мг на добу) та у пацієнтів з розвинутими стадіями ВІЛ (особливо при поганому резерві кісткового мозку до початку лікування), переважно у хворих з кількістю CD₄+ клітин менше 100/мм³. У зв’язку з цими побічними ефектами може бути необхідним зменшення дози або припинення терапії (див. розділ «Особливості застосування»). Частота нейтропенії зростає також у пацієнтів, у яких на початку лікування зидовудином була знижена кількість нейтрофілів, гемоглобіну та рівень вітаміну В₁₂ у сироватці крові.

Нечасто: тромбоцитопенія та панцитопенія з гіпоплазією кісткового мозку.

Рідко: істинна еритроцитарна анемія.

Дуже рідко: апластична анемія.

З боку метаболізму і розладів травленння

Часто: гіперлактатемія.

Рідко: лактоацидоз (див. розділ «Особливості застосування»), анорексія.

Перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі (див. розділ «Особливості застосування»). Частота виникнення цього залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну антиретровірусну комбінацію препаратів.

Психічні розлади

Рідко: неспокій, депресія.

З боку нервової  системи

Дуже часто: головний біль.

Часто: запаморочення.

Рідко: безсоння, парестезія, сонливість, зниження розумової активності, судоми.

З боку серцево-судинної системи

Рідко: кардіоміопатія.

З боку дихальної системи

Нечасто: задишка.

Рідко: кашель.

З боку травного тракту

Дуже часто: нудота.

Часто: блювання, біль у животі, діарея.

Нечасто: метеоризм.

Рідко: пігментація слизової оболонки рота, зміна смакових відчуттів, диспепсія;  панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи

Часто: підвищення рівня печінкових ферментів і білірубіну.

Рідко:печінкові розлади, наприклад тяжка гепатомегалія із стеатозом.

З боку шкіри

Нечасто:висипання, свербіж.

Рідко: пігментація шкіри та нігтів, кропив’янка, пітливість.

З боку опорно-рухового апарату

Часто:міалгія.

Нечасто: міопатія.

З боку нирок та сечовидільної системи

Рідко: часте сечовиділення.

З боку репродуктивної системи

Рідко: гінекомастія.

Загальні розлади:

Часто: погане самопочуття.

Нечасто: пропасниця, генералізований біль, астенія.

Рідко: озноб, біль у грудях, грипоподібний синдром.

За даними клінічних досліджень, частота виникнення нудоти та інших частих побічних ефектів істотно зменшується після кількох тижнів терапії Ретровіром.

Побічні ефекти при запобіганні материнсько-ембріональній трансмісії

У плацебо-контрольованому дослідженні (ACTG 076) Ретровір у рекомендованих дозах добре переносився вагітними. Частота побічних ефектів була такою ж, як і в групі, що отримувала плацебо.

За даними цього ж дослідження, рівень гемоглобіну у немовлят, які лікувалися Ретровіром, був трохи нижчий, ніж у плацебо-групі, але гемотрансфузія не була потрібна.  Анемія зникала через 6 тижнів після завершення лікування Ретровіром. Інші побічні ефекти та зміни лабораторних даних були подібні у плацебо-групі і групі, що лікувалася Ретровіром. Віддалені результати впливу препарату на плід та немовля невідомі.

При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялося про випадки лактоацидозу, інколи летальних, асоційованих з тяжкою гепатомегалією та печінковим стеатозом (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінована антиретровірусна терапія асоційована з перерозподілом (ліподистрофія) жирових відкладень на тілі у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, включаючи зменшення периферичних та підшкірних жирових відкладень на обличчі, збільшення інтраабдомінальних та вісцеральних жирових відкладень, гіпертрофію молочних залоз та акумуляцію жиру у дорсоцервікальних ділянках (горб бізона). 

Комбінована антиретровірусна терапія асоційована з метаболічними порушеннями, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінрезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія (див. розділ «Особливості застосування»).

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії можуть виникати запальні реакції на безсимптомні та залишкові опортуністичні інфекції (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про випадки остеонекрозу головним чином у пацієнтів з підтвердженими ризик-факторами, запущеною ВІЛ-хворобою або довготривалою антиретровірусною терапією. Частота цього невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Передозування.

Специфічних симптомів або ознак гострого передозування зидовудину, окрім тих, що наведені у розділі «Побічні реакції»  (підвищена втомлюваність, головний біль, блювання, поодинокі випадки гематологічних змін), немає. За даними повідомлення, коли рівень зидовудину у крові пацієнта після прийому невизначеної кількості Ретровіру перевищував терапевтичний рівень більш ніж у 16 разів, короткострокових клінічних, біохімічних або гематологічних наслідків не було ідентифіковано.

У разі передозування необхідно ретельно обстежити пацієнта на виявлення ознак токсичності (див розділ «Побічні реакції») та призначити відповідну підтримуючу терапію.

Гемодіаліз і перитонеальний діаліз мають обмежений ефект на виведення зидовудину, але прискорюють виведення його глюкуронідного метаболіту.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Фертильність

Даних про вплив Ретровіру на жіночу фертильність немає. Встановлено, що Ретровір не впливає на кількість, морфологію та рухливість сперматозоїдів у чоловіків.

Вагітність

Було встановлено, що зидовудин проникає крізь плаценту у людини. Згідно з обмеженими даними щодо застосування Ретровіру у період вагітності, приймати препарат до 14 тижнів вагітності слід лише тоді, коли потенційна користь для матері буде вищою за можливий ризик для плода.

Існують повідомлення про помірне транзиторне підвищення рівня сироваткового лактату, що може бути наслідком мітохондріальної дисфункції у новонароджених і немовлят, на яких мали вплив інгібітори зворотної транскриптази нуклеозидів під час знаходження у череві матері або під час пологів. Клінічне значення цього невідоме. Існують також поодинокі повідомлення про затримку розвитку, напади та інші неврологічні захворювання. Однак причинний взаємозв’язок між цими випадками та впливом  інгібіторів зворотної транскриптази нуклеозидів під час знаходження в череві матері або під час пологів не встановлений. Ці дані не впливають на існуючі рекомендації щодо застосування антиретровірусних препаратів  вагітним з метою запобігання вертикальній трансмісії ВІЛ.

Материнсько-ембріональна трансмісія

За даними клінічного дослідження ACTG 076 було показано, що  застосування Ретровіру жінками після 14 тижнів вагітності із супутнім лікуванням їхніх новонароджених немовлят значно зменшувало рівень материнсько-ембріональної трансмісії ВІЛ (23 % передачі інфекції у групі плацебо порівняно з 8 % у групі, що лікувалась Ретровіром). Лікування пероральним Ретровіром починалося між 14 та 34 тижнями вагітності та тривало до початку пологів. Під час пологів Ретровір застосовували внутрішньовенно. Новонароджене немовля отримувало Ретровір перорально до  віку у 6 тижнів. Дитину, яка не могла приймати перорально Ретровір, лікували препаратом внутрішньовенно.

За даними іншого клінічного дослідження застосування лише перорального Ретровіру з  36-го тижня до пологів суттєво зменшувало рівень материнсько-ембріональної трансмісії ВІЛ (19 % передачі інфекції у групі плацебо порівняно з 9 % у групі, що лікувалась Ретровіром). Жодна з матерів у цьому дослідженні не годувала груддю свою дитину.

Віддалених даних про вплив Ретровіру на плід та немовля немає. Базуючись на даних досліджень канцерогенності та мутагенності на тваринах, ризик канцерогенезу в людини не може бути виключений. Важливість цих даних  відносно інфікованих і неінфікованих немовлят, які лікуються Ретровіром, невідома. Однак вагітним, які вирішують лікуватися Ретровіром, необхідно знати про це.

Годування груддю

Матерям, інфікованим ВІЛ, не рекомендується годувати груддю з метою уникнення передачі ВІЛ-інфекції дитині. Враховуючи, що зидовудин і вірус проникають у грудне молоко, жінкам, які приймають Ретровір, не рекомендується годувати дітей груддю.

Діти.

Застосовувати з народження для запобігання материнсько-ембріональної трансмісії.

Особливості застосування.

Хворих необхідно застерігати щодо одночасного самостійного застосування інших препаратів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії»).

Хворим необхідно повідомити, що лікування не здатне попередити трансмісію ВІЛ іншим особам при статевому контакті або контакті з зараженою кров’ю. Тому потрібно застосовувати відповідні заходи безпеки.

Ретровір не виліковує ВІЛ-інфекцію, і у пацієнта залишається ризик розвитку хвороб, пов’язаних з пригніченням імунітету, включаючи опортуністичні інфекції та новоутворення. Хоча встановлено, що ризик розвитку опортуністичних інфекцій зменшується, даних про розвиток пухлин, включаючи лімфоми, недостатньо. За даними лікування пацієнтів з розвинутою стадією ВІЛ-хвороби, ризик розвитку лімфоми в них такий же, як і у пацієнтів, які не лікувалися Ретровіром. У пацієнтів з початковою стадією ВІЛ-хвороби на тлі тривалого лікування Ретровіром  ризик розвитку лімфоми невідомий.

Вагітним, які вирішують питання про лікування Ретровіром з метою запобігання ВІЛ-трансмісії до дитини, необхідно знати, що у деяких випадках, незважаючи на лікування, ВІЛ-трансмісія може відбутися.

Гематологічні побічні реакції. У хворих із розвинутою стадією ВІЛ-хвороби на тлі лікування Ретровіром можна очікувати виникнення анемії (зазвичай не раніше 6 тижнів від початку лікування, але зрідка виникає раніше), нейтропенії (зазвичай не раніше 4 тижнів від початку лікування, але іноді раніше) та лейкопенії (що є вторинною щодо нейтропенії). Це трапляється частіше при застосуванні високих доз (1200-1500 мг/добу) та у пацієнтів з низьким резервом кісткового мозку перед лікуванням, особливо при розвинутих стадіях ВІЛ-хвороби.

Слід ретельно контролювати гематологічні параметри. При розвинутій стадії ВІЛ-хвороби рекомендується аналіз крові робити не менше 1 разу на 2 тижні протягом перших              3 місяців лікування і не менше 1 разу на місяць у подальшому. У пацієнтів з ранніми стадіями ВІЛ-хвороби (коли резерв кісткового мозку ще задовільний) гематологічні побічні ефекти виникають нечасто. Залежно від клінічного стану пацієнта аналіз крові проводиться рідше, наприклад кожні 1-3 місяці.

При зниженні рівня гемоглобіну у межах від 7,5 г/дл (4,65 ммоль/л ) до 9 г/дл               (5,59 ммоль/л) або кількості нейтрофілів у межах від 0,75 х 10⁹/л до 1 х 10⁹/л може бути необхідним зменшення дози до появи ознак відновлення кісткового мозку; інший спосіб прискорити одужання – коротка (2-4 тижні) перерва у лікуванні Ретровіром. Відновлення кісткового мозку відбувається зазвичай протягом 2 тижнів, після чого можна знову розпочати терапію Ретровіром у зменшених дозах.  У разі значної анемії зменшення дози Ретровіру не виключає необхідності гемотрансфузій (див розділ «Протипоказання»).

Лактоацидоз. При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялось про випадки лактоацидозу, звичайно асоційованих з гепатомегалією та печінковим стеатозом. До ранніх симптомів (симптоматична гіперлактатемія) належать доброякісні гастроентерологічні симптоми (нудота, блювання та абдомінальний біль), неспецифічне нездужання, втрата апетиту, втрата маси тіла, респіраторні симптоми (швидке та/або глибоке дихання) або неврологічні симптоми (включаючи рухову слабість).

Лактоацидоз має високу смертність та може асоціюватись з панкреатитом, печінковою або нирковою недостатністю.

Лактоацидоз виникає звичайно після кількох або більше місяців лікування.

У разі появи симптоматичної гіперлактатемії та метаболічного/лактоацидоза, прогресуючої гепатомегалії або швидкого підвищення рівня амінотрансфераз  лікування нуклеозидними аналогами слід припинити.

З обережністю слід призначати аналоги нуклеозидів для лікування будь-яких пацієнтів (особливо жінок з ожирінням) з гепатомегалією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику захворювань печінки та печінкового стеатозу (включаючи деякі медичні препарати та алкоголь). Особливий ризик становлять пацієнти, ко-інфіковані гепатитом С та які лікуються альфа інтерфероном та рибавірином.

За пацієнтами, які становлять підвищений ризик, необхідне подальше спостереження.

Мітохондріальні дисфункції. Було продемонстровано, шо нуклеотидні та нуклеозидні аналоги invitro таinvivo спричиняють мітохондріальні порушення різного ступеня. Були повідомлення про мітохондріальні дисфункції у ВІЛ-негативних немовлят, які підпали під вплив нуклеозидних аналогів внутрішньоутробно або у постнатальному періоді. Серед побічних дій головним чином повідомлялося про гематологічні порушення (анемія, нейтропенія), метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпідемія). Ці явища часто носили транзиторний характер. Часто повідомлялося про пізні неврологічні порушення (гіпертонія, конвульсії, аномальна поведінка). Чи є неврологічні порушення транзиторними або постійними, наразі невідомо. Будь-яка дитина, навіть з ВІЛ-негативним статусом,  яка підпала під вплив нуклеозидних або нуклеотидних аналогів внутрішньоутробно, має знаходитись під клінічним та лабораторним наглядом та повністю досліджена на можливість виникнення мітохондріальних дисфункцій у разі появи відповідних ознак та симптомів. Ці дані не впливають на існуючі рекомендації щодо застосування антриретровірусної терапії вагітним жінками для запобігання вертикальної трансмісії ВІЛ.

Перерозподіл жирових відкладень. Перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, збільшення жирових відкладень у дорсоцервікальних ділянках та їх зменшення на кінцівках та обличчі, збільшення молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці крові та рівень глюкози крові спостерігаються як у вигляді окремих симптомів, так і разом у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію (див. розділ «Побічні реакції»).

Водночас, як і при застосуванні всіх препаратів класу інгібіторів протеаз та інгібіторів зворотної транскриптази нуклеозидів, можливе виникнення одного або більше специфічних побічних симптомів, які загалом можуть належати до явищ ліподистрофії. Існують дані, що ризик їх виникнення при застосуванні різних препаратів цієї групи різний.

Крім того, ліподистрофічний синдром має поліетіологічний характер, де має значення, наприклад, стан ВІЛ-хвороби, вік пацієнта, тривалість антиретровірусної терапії, що відіграють важливу роль і можуть мати синергічний ефект.

Довготривалі наслідки вищезазначених побічних дій допоки невідомі.

При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень, визначати рівень ліпідів сироватки та глюкози крові. Лікування порушення у розподілі ліпідів слід проводити у клініці.

Хвороби печінки. Кліренс зидовудину у пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності без цирозу (шкала Чайльд-П’ю 5-6) є подібним до такого, що спостерігається у здорових добровольців, тому змінювати дозу зидовудину не треба. Для пацієнтів з печінковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня (шкала Чайльд-П’ю 7-15) специфічних дозових рекомендацій зробити не можна через широку різноманітність експозиції зидовудину, що спостерігається, тому застосовувати зидовудин цій групі хворих не рекомендується.

Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які лікуються комбінованою антиретровірусною терапією, мають підвищений ризик розвитку тяжких та потенційно летальних побічних ефектів з боку печінки. У разі сумісного застосування з іншими антивірусними препаратами для лікування гепатиту В і С, слід звернутися до відповідної Інструкції з медичного застосування цих препаратів.

Хворі з уже існуючим порушенням функції печінки, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищений ризик порушення функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії та мають знаходитися під медичним наглядом. У разі появи ознак погіршення хвороби печінки у таких пацієнтів слід зважити можливість перерви або припинення лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)

Синдром імунного відновлення. У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запалення у відповідь на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію та спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають під час перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріями або Pneumocystisjiroveci (P. Carinii) pneumonia. Будь-які запальні явища необхідно без затримки дослідити та при необхідності розпочати їх лікування. У становленні імунного відновлення також повідомлялося про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса, поліоміозит та синдром Гійєна-Барре), хоча їх початок є більш варіабельним та може виникати через багато місяців після  початку лікування та інколи мати нетипову картину.

Остеонекроз. Хоча етіологія остенекрозу вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, зловживання алкоголем, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), випадки остеонекрозу повідомлялися головним чином у пацієнтів із запущеною хворобою та/або при довготривалому застосуванні комбінованої антиретровірусної терапії. Пацієнтів слід попередити про необхідність звертатися за медичною допомогою у разі появи болю, ригідності у суставах або рухових порушень.

Пацієнти, ко-інфіковані вірусом гепатиту С. Загострення анемії, пов‘язане із застосуванням рибавірину, спостерігалось у хворих, які приймали зидовудин у складі комплексного режиму лікування ВІЛ, хоча точний механізм цього залишається нез‘ясованим. Тому не рекомендується поєднувати рибавірин та зидовудин. Лікар повинен замінити іншим відповідником зидовудин у складі комбінованої антиретровірусної терапії, якщо така вже призначена. Це особливо важливо для пацієнтів з відомою зидовудиніндукованою анемією в анамнезі.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження з вивчення впливу Ретровіру на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводилось. Фармакологія зидовудину не дає підстав очікувати будь-який негативний вплив.  Але, незважаючи на це, слід завжди мати на увазі загальний стан пацієнта та профіль побічних ефектів препарату при вирішенні питання про можливість виконання цих видів діяльності.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Зидовудин елімінується головним чином шляхом кон’югації у печінці до  неактивного глюкуронідного метаболіту. Активні речовини, що також елімінуються шляхом печінкового метаболізму, особливо через глюкуронізацію, потенційно можуть затримувати метаболізм зидовудину. Взаємодії, описані нижче, не є вичерпними, але представляють класи медичних препаратів, при призначенні яких слід бути обережними.

Атоваквон: інформації про вплив зидовудину на фармакокінетику атоваквану немає. Однак відповідно до фармакокінетичних даних атовакван зменшує рівень метаболізму зидовидину до його глюкуронідного метаболіту (AUC зидовидину збільшується на 33 % і пік концентрації глюкуроніду у плазмі крові зменшується на 19 %). При дозуванні  500 або  600 мг/добу протягом 3 тижнів лікування атоваквоном гострої пневмонії, спричиненої Pneumocystiscarinii, у вкрай поодиноких випадках може зрости частота побічних ефектів, пов‘язаних із вищим рівнем зидовудину у плазмі крові. При тривалому лікуванні атоваквоном слід дуже ретельно спостерігати за пацієнтом.

Кларитроміцин: таблетки кларитроміцину зменшують абсорбцію зидовудину, тому варто дотримуватись двогодинного інтервалу між застосуванням цих засобів.

Ламівудин: помірне збільшення С_max (28 %) зидовудину спостерігається при одночасному застосуванні з ламівудином, однак загальна концентрація (AUC) істотно не змінюється. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину.

Фенітоїн: повідомлялося про низький рівень фенітоїну у крові деяких хворих, які отримували Ретровір, хоча в одного хворого був виявлений високий рівень. Ці дані свідчать, що при одночасному застосуванні обох препаратів слід ретельно контролювати рівень фенітоїну.

Вальпроєва кислота, флюконазол або метадон: було показано, що при сумісному застосуванні зі зидовудином збільшується його AUC з відповідним зниженням кліренсу зидовудину. Оскільки дані обмежені, клінічна значущість йього невідома. Пацієнт повинен знаходитись під пильним спостереженням для виявлення ознак токсичності зидовудину. 

Пробеніцид: за обмеженими даними, пробеніцид збільшує середній період напіввиведення та площу під кривою «концентрація/час» для зидовудину шляхом зменшення глюкуронізації. Ниркова екскреція глюкуроніду (можливо, і самого зидовудину) зменшується при наявності пробеніциду.

Рибавірин: загострення анемії, пов‘язане із застосуванням рибавірину, спостерігалось у хворих, які приймали зидовудин у складі комплексного режиму лікування ВІЛ, хоча точний механізм цього залишається нез‘ясованим. Тому не рекомендується поєднувати рибавірин та зидовудин. Лікар має замінити іншим відповідником зидовудин у складі комбінованої антиретровірусної терапії, якщо така вже призначена. Це особливо важливо для пацієнтів з відомою зидовудиніндукованою анемією в анамнезі.

Рифампіцин: за обмеженими даними, поєднане застосування зидовудину та рифампіцину зменшує AUC зидовудину на 48 % ± 34 %, проте клінічне значення цього явища невідоме.

Ставудин: зидовудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання ставудину при одночасному призначенні обох медичних препаратів, тому ставудин не рекомендується поєднувати із зидовудином.

Інші взаємодії: інші активні речовини, серед яких – аспірин, кодеїн, морфін, метадон, індометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофібрат, дапсон та ізопринозин (перелік не обмежується лише цими препаратами), можуть впливати на метаболізм зидовудину шляхом конкурентного пригнічення глюкуронізації або прямого пригнічення печінкового мікросомального метаболізму. Тому потрібно мати на увазі можливість взаємодії при призначенні цих медичних препаратів, особливо для хронічного лікування, у комбінації з Ретровіром.

Спільне застосування, здебільшого у гострих випадках, з потенційно нефротоксичними або мієлосупресивними препаратами (наприклад із системним пентамідином, дапсоном, піриметаміном, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловіром, інтерфероном, вінкристином, вінбластином і доксорубіцином) також може збільшувати ризик побічної дії Ретровіру. Коли спільне застосування цих медичних препаратів є необхідним, слід ретельно контролювати функцію нирок і гематологічні параметри, у разі необхідності зменшувати дозу одного або кількох препаратів.

Для деяких хворих з опортуністичними інфекціями, які отримують Ретровір, стає  доцільним профілактичне призначення їм антимікробних препаратів. Така профілактика може включати ко-тримоксазол, пентамідин у вигляді аерозолю, піриметамін та ацикловір. Обмежені дані клінічних досліджень свідчать, що при одночасному застосуванні цих препаратів не спостерігається збільшення частоти розвитку побічних реакцій на Ретровір.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Зидовудин є противірусним препаратом, активним відносно ретровірусів, включаючи вірус імунодефіциту людини (ВІЛ).

Потрапляючи у клітину, препарат зазнає ряд послідовних перетворень, які каталізуються ферментами клітини. На останньому етапі утворюється зидовудин-трифосфат, який блокує синтез вірусної ДНК внаслідок конкурентної взаємодії зі зворотною транскриптазою ВІЛ.

Дослідження invitro показують, що потрійна комбінація аналогів нуклеозидів або подвійна комбінація аналогів нуклеозидів з інгібітором протеаз ефективніша для пригнічення ВІЛ-індукованих цитопатичних ефектів, ніж один препарат або поєднання           двох препаратів.

Фармакокінетика.

Зидовудин добре абсорбується зі шлунково-кишкового тракту, його біодоступність становить 60-70 %. Максимальна концентрація у плазмі крові при пероральному застосуванні Ретровіру у дозі 5 мг/кг кожні 4 годин становить 7,1 мікроМ (1,9 мкг/мл). При пероральному введенні середній період напіввиведення – 1 година. Метаболізується у печінці шляхом кон’югації до неактивного метаболіту – 5’-глюкуронід зидовудину. Кліренс зидовудину значно перевищує кліренс креатиніну, і це є свідченням того, що істотним механізмом виведення є тубулярна секреція. Зидовудин проникає крізь плаценту, виявляється в амніотичній рідині та крові плода. Зв‘язування з білками плазми крові відносно низьке (34-38 %).

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-зімічні властивості: прозорий блідо-жовтого кольору розчин з характерним полуничним запахом.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці,

Упаковка.

По 200 мл розчину у флаконі зі скла з пластиковою кришкою та поліетиленовим тампоном, упаковані у картонну коробку. Упаковка містить також шприц ємкістю 10 мл для перорального дозування, який слід приєднати до флакона перед застосуванням.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ГлаксоСмітКляйн Інк. (Канада)/GlaxoSmithKline Inc., (Canada).

Місцезнаходження.

ГлаксоСмітКляйн Інк. 7333 Miccicсога Роад, Міссіссога, Онтаріо, L5N 6L4, Канада/GlaxoSmithKline Inc., 7333 Missisauga  Road,  Missisauga, Ontario, L5N 6L4, Canada.